В последние годы становится очевидным, что традиционные факторы риска (ФР) сердечно-сосудистой патологии, такие как артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет, курение и заболевания сердца не обуславливают полностью риск инсульта. В ряде случаев пациенты с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК), в особенности молодые люди, не имеют в анамнезе ни одного из этих факторов. Известен факт, что заболеваемость инсультами географически гетерогенна и зависит от времени года, принимая максимальные значения в зимние месяцы. В связи с этим встает вопрос о независимом участии иных факторов, в частности воспалительных процессов и нарушений иммунного статуса, в повышении степени риска инсульта. Это предположение, зародившееся еще в XIX в., в последнее десятилетие подвергается все более активной проверке, сопровождающейся накоплением большого количества новых данных.

Инсульт представляет собой этиологически гетерогенное заболевание, однако известно, что атеросклероз является важным ФР в большинстве случаев инсульта, способствуя напрямую (путем формирования атеросклеротических бляшек в крупных мозговых артериях) или опосредованно (например, кардиоэмболия как результат сердечных аритмий, обусловленных ишемической болезнью сердца, или эмболия сосудов мозга после инфаркта миокарда) развитию инфаркта мозга (ИМ). В свою очередь атеросклероз рассматривается как хроническая воспалительная патология сосудов [47, 55], в раз­витии и прогрессировании которой может играть роль внутрисосудистое воспаление, вызванное различными факторами, в том числе и хроническими системными инфекциями [45, 52].

Воспаление является одним из ключевых патофизиологических моментов церебральной ишемии, лежащей в основе развития ИМ, а также ишемии мозга, сопровождающей геморрагический инсульт, черепно-мозговую травму и другие виды церебральной патологии [30]. Возрастает количество данных о том, что вялотекущий воспалительный процесс, идентифицируемый, в частности, по повышению уровня С-реактивного белка (СРБ) и фибриногена, является дополнительным ФР развития инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА). Воспалительные механизмы играют важную роль в патогенезе инсульта даже в отсутствие атеросклеротической патологии, например, в педиатрической практике.

В последние годы в мировой медицинской науке непрерывно возрастает интерес к исследованию роли факторов воспаления в патогенезе инсульта, а также прогнозированию риска первичных и вторичных цереброваскулярных катастроф по уровню воспалительных маркеров в различных популяциях. В связи с этим важной задачей представляется изучение роли воспалительных реакций, оцениваемых по уровню СРБ и фибриногена, а также некоторых распространенных системных инфекций в поражении сосудистой стенки больных в остром периоде инсульта. На основе полученных знаний большой практический интерес представляет также разработка новых немедикаментозных методов лечения инсульта, базирующихся на противовоспалительном и иммуномодулирующем действии.

 

Эпидемиологические аспекты инсульта

Инсульт представляет собой этиологически и клинически гетерогенный синдром очагового повреждения головного мозга, вызванного ОНМК, и может являться осложнением целого ряда патологических процессов, из которых первые места по значимости занимают атеросклероз и АГ [12, 21]. Определение инсульта включает в себя такие виды ОНМК, как ИМ, внутримозговое и субарахноидальное кровоизлияние, определяемые в совокупности как геморрагический инсульт [7]. Под это определение не подпадают ТИА, субдуральные или экстрадуральные кровоизлияния, а также вторичные мозговые кровоизлияния, осложнившие развитие злокачественного новообразования либо менингоэнцефалита.

В последние десятилетия проблема профилактики и лечения инсульта становится все более актуальной, а непрерывно растущая заболеваемость этой патологией, составляющая около 30 миллионов случаев в год [13], вызывает все больше опасений. По уровню смертности, достигающей 11–12% в европейских странах и США, инсульт уступает лишь заболеваниям сердца и злокачественным новообразованиям [58]. Инсульт также занимает первое место в структуре причин инвалидности [23].

По данным, полученным в рамках крупных международных исследований, в структуре сердечно-сосудистой патологии инсульты стали преобладать по частоте над инфарктами миокарда примерно на 30% (явление, часто называемое «инсультным парадоксом») [4]. При этом динамика заболеваемости острой сердечно-сосудистой патологией и инсультом как в России, так и в других странах проявляет устойчивую тенденцию к росту, величина которого составляет примерно 0,5–1% в год [11]. В России еще в 1975 г. заболеваемость ОНМК не превышала 2,0 на 1000 населения, а к концу 1990-х годов этот показатель возрос до 2,5–3,0 случаев на 1000 населения в год [7]. По данным В.И. Скворцовой и соавт. (2005), в 2001–2003 гг.заболеваемость инсультом в России среди лиц старше 25 лет составила уже примерно 3,48 человек на 1000 населения в год. При этом было выявлено преобладание заболеваемости ишемическими инсультами (2,18 на 1000 населения в год) над геморрагическими (0,57 на 1000 населения в год) в соотношении 4:1 [17–19].

Одной из причин, объясняющих повышение заболеваемости инсультами, наблюдаемое в течение последних десятилетий, является увеличение средней продолжительности жизни. Хорошо известно, что с возрастом риск инсульта увеличивается. Так, в воз­рас­тной группе 45–54 года ежегодный риск составляет 0,1%, 65–74 года – 1%, старше 80 лет – 5% [22].

Таким образом, если в среднем возрасте инсульт поражает одного человека из 1000, то после 80 лет почти каждый четвертый становится жертвой этой патологии. По некоторым данным, риск смерти от данного заболевания увеличивается в среднем на 11% в год, начиная с возраста 69 лет, далее величина риска удваивается каждые 6,6 лет [37]. Становится понятно, что с увеличением средней продолжительности жизни и доли населения преклонного возраста неизбежно должна возрастать и заболеваемость инсультом [22]. В то же время обозначилась отчетливая тенденция падения смертности от ОНМК в развитых странах в последние десятилетия XX в. Еще полвека назад сердечно-сосудистая патология становилась причиной смерти в 2 раза чаще, чем в последние годы. Снижение смертности от инсультов признано одним из наиболее значительных дос­тижений медицины XX в. [25]. Однако пока нет оснований говорить о скором решении проблемы инсульта. Очевидно, что с увеличением заболеваемости, в конце концов, начнет повышаться и смертность. Так, по прогнозам US Census Bureau (США), количество людей, умерших от инсульта, в 2050 г. увеличится в 3 раза по сравнению с 2000 г.

Все приведенные выше факты свидетельствуют о необходимости проведения эффективной первичной и вторичной профилактики инсультов. Для этого прежде всего необходимо иметь четкое представление о ФР данной патологии, по которым, во-первых, можно было бы прогнозировать риск развития инсульта либо его неблагоприятного исхода, во-вторых, влияние которых можно было бы модифицировать для того, чтобы этот риск снизить [5–9, 16].

В результате многочисленных исследований выявлено большое количество ФР инсульта, которые могут быть разделены на 4 основные группы: 1) немодифицируемые (врожденные или биологические) факторы – возраст, пол, этническая принадлежность, семейный анамнез, 2) наличие патологии, ассоциированной с риском инсульта, – АГ, атеросклероза и гиперхолестеринемии, фибрилляции предсердий, гиперфибриногенемии, гомоцистинемии, ожирения и др., 3) поведенческие факторы – курение, чрезмерное употребление алкоголя, особенности диеты (например, с низким содержание витамина С и калия), малоподвижный образ жизни, применение оральных контрацептивов, 4) социальные характеристики, включая низкий социальный статус [15, 20].

В особую группу можно выделить факторы, связанные с наличием какой-либо патологии, но не поддающиеся модификации: перенесенный инсульт или ТИА, ишемическая болезнь сердца, каротидный стеноз, мигрень [32, 34, 35].

С накоплением новых знаний возрастает интерес к изучению иммунологических аспектов патогенеза инсульта. В частности, все большее внимание исследователей привлекает роль маркеров воспаления при инсульте, таких как СРБ, фибриноген, различные провоспалительные цитокины, молекулы адгезии и т.д., а также маркеры инфекций, ассоциированных с повышенным риском инсульта.

 

Роль иммунных и воспалительных факторов в патогенезе инсульта

К настоящему времени общепризнано, что воспаление играет весьма важную роль в патогенезе инсульта. Оно активно вовлечено в процесс развития атеросклероза сосудов, лежащего в основе патогенеза подавляющего большинства случаев ишемического инсульта; воспаление и иммунные механизмы опосредуют вызванное инфекционными агентами повреждение сосудистой стенки. Кроме того, активизация воспалительных процессов во время острой гипоксии мозговой ткани способствует расширению площади некроза [10, 14, 26, 53].

Как отмечал еще Рудольф Вирхов, иммуноопосредованный воспалительный ответ имеет самое прямое отношение к развитию и созреванию атеросклеротической бляшки [27, 49]. В ходе формирования последней происходит миграция мононуклеарных лейкоцитов, тучных клеток и лимфоцитов в стенку сосуда – как мозгового, так и любого другого [39, 44]. В частности, стало известно, что формированию ранних атеросклеротических изменений в основных мозговых артериях (например, в области бифуркации сонной артерии), а также в мозговых артериях меньшего калибра, предшествует накопление макрофагов и Т-лимфоцитов в субэндотелиальном слое сосудистой стенки, сопровождающееся отложением модифицированных липидов [24].

Когда липопротеины низкой плотности (ЛПНП) накапливаются в стенке артерии, они окисляются и фагоцитируются макрофагами, в результате чего образуются так называемые пенистые клетки [36]. Окисленные ЛПНП способны оказывать провоспалительные эффекты. Они проявляют хемотаксический эффект, а также стимулируют экспрессию макрофагального колониестимулирующего фактора и МСР-1, синтезируемых эндотелиоцитами [59]. Также окисленные ЛПНП повышают синтез молекул адгезии на эндотелии, что способствует трансмиграции моноцитов в атероматозные участки сосудистой стенки [50].

Вопрос о том, какие именно механизмы запускают процесс лейкоцитарно-эндотелиальной адгезии и диапедеза воспалительных клеток в изначально интактную невоспаленную сосудистую стенку, остается до конца не раскрытым Вероятно, определенную роль в этом процессе может играть эндотелиальная дисфункция [2, 33, 51].

Роль взаимодействия эндотелиоцитов и воспалительных клеток в патогенезе инсульта была подтверждена в экспериментах на трансгенных гипертензивных предрасположенных к инсульту крысах. Повторные интраназальные введения таким животным Е-селектина – фактора, экспрессируемого активированным эндотелием, индуцировало толерантность Т-лимфоцитов к этому фактору и ингибировало развитие ранних воспалительных изменений в периваскулярном пространстве, результатом чего явилось достоверное снижение частоты инсультов, причем как ишемических, так и геморрагических [62]. Факторы хемотаксиса, такие как MCP-1 (моноцитарный хемотаксический белок-1) и MIP-1α (макрофагальный воспалительный белок-1α), экспрессируются не только на эндотелиальной, но и на паренхиматозной поверхности мозговых микрососудов.

Эти факторы могут высвобождаться резидентными глиальными клетками и транспортироваться к рецепторам на сосудистом эндотелии. Хемотаксические факторы и молекулы, опосредующие лейкоцитарную адгезию, осуществляют хемотаксис и трансмиграцию клеток через гематоэнцефалический барьер в субэндотелиальное/периваскулярное пространство [10]. Попав в околососудистое пространство ткани мозга, воспалительные клетки оказывают значительное влияние на функционирование эндотелиальных и гладкомышечных сосудистых клеток, высвобождая различные факторы роста и протеолитические субстанции в ответ на различные системные воздействия [57].

Клетки моноцитарно-макрофагального ряда, а также Т-лимфоциты индуцируют развитие локального воспалительного статуса сосудистого сегмента, продуцируя медиаторы воспаления и ростовые факторы, такие как интерлейкины, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерфероны, трансформирующий ростовой фактор-β (ТРФ-β) [10, 41]. Некоторые из этих медиаторов способствуют дальнейшему развитию воспалительного процесса и прокоагулянтного статуса, повышая экспрессию эндотелиальных молекул адгезии (Е-селектина и др.) и прокоагулянтов (например, тканевого фактора и ингибитора активатора плазминогена-1) и снижая при этом экспрессию тромбомодулина и активатора тканевого плазминогена [61]. Все вышеописанные ранние воспалительные изменения в наибольшей степени характерны для сосудов мелкого и среднего калибра. Помимо этого имеются сообщения о повышении в плазме уровней растворимых молекул адгезии (sICAM-1, sE-селектина) как при атеросклерозе крупных интракраниальных сосудов, так и при патологии сосудов мелкого калибра (сосудистой подкорковой энцефалопатии) [31].

Как свидетельствовал анализ 5393 ангиограмм области бифуркации сонной артерии от 3007 пациентов, некоторые больные с выраженным атеросклеротическим поражением сонной артерии имеют независимую от традиционных ФР предрасположенность к нестабильности и разрыву атеросклеротических бляшек [2]. Рассмотрение механизмов, связанных с воспалением, может помочь объяснить этот факт. Продолжающаяся в присутствии макрофагов и Т-клеток дисфункция эндотелия приводит к компенсаторным изменениям сосудистой стенки, пролиферации гладкомышечных клеток и вовлечению новых макрофагов и лимфоцитов в очаг атероматозного повреждения. В свою очередь эти процессы усиливают воспалительные изменения в эндотелии.

По мере созревания липидная сердцевина атеросклеротической бляшки покрывается фиброзной капсулой. Предполагается, что от толщины и плотности последней может зависеть стабильность бляшки и риск ее разрыва с последующим тромбозом [35]. Имеются данные, позволяющие предполагать участие тучных клеток и макрофагов в разрыве фиброзной капсулы и дестабилизации бляшки. Более того, в составе атеросклеротических бляшек были найдены плазматические клетки, секретирующие большое количество иммуноглобулинов.

Как уже было сказано выше, воспаление не только предрасполагает к развитию инсульта, но и влияет на степень повреждения мозга в том случае, когда инсульт уже произошел [6, 60]. Это верно как в отношении ишемических инсультов, так и геморрагических. Острая гипоксия мозговой ткани сопровождается миграцией лейкоцитов в зону повреждения и активацией клеток микроглии [64]. Результаты, полученные в экспериментах на животных, а также в клинических исследованиях, демонстрируют, что воспалительные и иммунные взаимодействия на внутренней поверхности капилляров мозга играют огромную роль в патогенезе ишемического повреждения мозговой ткани [3].

После артериальной окклюзии возрастает продукция макрофагами воспалительных цитокинов интерлейкина-1 (ИЛ-1) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), «заставляющих» эндотелиальные клетки усиленно экспрессировать молекулы адгезии, включая молекулу межклеточной адгезии 1-го типа, Р-селектин и Е-селектин, и способствующих прилипанию лейкоцитов к стенке сосуда и миграции их в ишемизированную ткань мозга [38]. Картину воспалительного ответа в остром периоде инсульта дополняет повышение в плазме крови концентрации ФНО-α – цитокина с ярко выраженными провоспалительными свойствами [59]. СРБ, концентрация которого возрастает в крови больных уже в первые часы после острой церебральной ишемии, запускает активацию системы комплемента по классическому пути, что также способствует развитию воспаления в ишемизированной зоне и увеличению размера ИМ [1, 54].

При ИМ реперфузия ишемизированной ткани мозга (вследствие установления коллатерального кровообращения или реканализации) приводит к усиленному образованию активных форм кислорода (АФК) клетками мозга и иммунными клетками. АФК стимулируют секрецию провоспалительных цитокинов и хемокинов, в результате чего повышается приток воспалительных клеток в зону повреждения [29]. Последние также начинают высвобождать АФК, матриксные металлопротеиназы, оксид азота и другие соединения, опосредующие повреждение клеток, гематоэнцефалического барьера и внеклеточного матрикса [48].

Все эти процессы лежат в основе вторичного ишемического повреждения мозга, проявляющегося отеком мозга, постишемическим микрососудистым стазом и вазомоторным/гемодинамическим дефицитом [63].

Ряд исследований описывают воспалительные изменения при субарахноидальных кровоизлияниях, в частности, периваскулярную лейкоцитарную инфильтрацию в субарахноидальном пространстве, происходящую в ответ на развитие вторичного церебрального вазоспазма [46]. В спинномозговой жидкости таких больных было показано повышение концентрации провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α [10, 31]. По данным K. Fassbender et al. (2001), высвобождение вышеупомянутых воспалительных цитокинов в субарахноидальное пространство у больных в остром периоде геморрагического инсульта ассоциировано с нарушением кровотока в основных церебральных артериях (происходящего вследствие вторичного вазоспазма) и ухудшением прогноза [31].

Следовательно, при ОНМК имеет место взаимосвязь воспалительных и иммунных реакций с традиционными ФР инсульта.

Воспалительные клетки периваскулярной локализации могут реагировать на традиционные ФР инсульта – АГ, гиперлипидемию, ожирение, сахарный диабет и курение. В плазме крови при этом повышаются концентрации маркеров воспалительных изменений эндотелия (например, sICAM-1). Подобные явления могут наблюдаться у лиц как с инсультом в анамнезе, так и без такового [40]. Известно, что многие из общепринятых ФР сердечно-сосудистой патологии способствуют повышению уровня ФНО-α в системной циркуляции [42], последний же, как показано в экспериментах invitro, значительно усиливает трансэндотелиальную миграцию лимфоцитов в человеческом церебральном эндотелии [63]. Циркулирующие моноциты регулируют уровень ФНО-α в крови и могут вызвать аналогичный ответ со стороны Т-клеток invivo.

Холестерин является одним из факторов, активирующих моноциты (при атеросклерозе холестерин накапливается в моноцитах в процессе их превращения в тканевые макрофаги и затем в пенистые клетки); в ряде исследований была показана ассоциация гиперхолестеринемии с активацией воспалительных клеток и эндотелия сосудов [43].

АГ является одним из наиболее значимых ФР инсульта, в то время как антигипертензивные препараты наиболее эффективны в его профилактике. Ассоциация повышенного артериального давления с маркерами воспаления в настоящее время практически не подвергается сомнению. В литературе сообщается о повышении уровней sICAM-1, растворимой формы молекул сосудистой клеточной адгезии 1 типа (sVCAM-1) и sЕ-селектина у пациентов с эссенциальной артериальной АГ. У пациентов с острой гипертензией показано повышение концентрации в плазме sICAM-1, sVCAM-1 и sЕ-селектина, хотя экспрессия молекул адгезии на циркулирующих моноцитах и лимфоцитах при этом не меняется. Хроническая гипертензия также ассоциирована с активацией моноцитов. Следует отметить, что у больных АГ моноциты находятся в своеобразном предактивированном состоянии по сравнению с нормотензивными пациентами: моноциты, взятые из периферической крови таких больных и стимулированные липополисахаридом, высвобождают ФНО-α в достоверно большем количестве [28].

Известно, что курение также может провоцировать развитие воспалительных изменений в сосудах. В одном из исследований было обнаружено увеличение экспрессии тканевого фактора моноцитами у курящих женщин, причем данный эффект был в наибольшей степени выражен у курильщиц, принимающих оральные контрацептивы [32]. Показано, что курение приводит к повышению sICAM-1 в плазме крови и снижает число активированных циркулирующих моноцитов, что может свидетельствовать об усилении адгезии моноцитов к эндотелию. У пациентов с уже имеющейся ишемической цереброваскулярной патологией уровни sICAM-1 и Е-селектина достоверно более высокие у курящих по сравнению с некурящими. По данным ряда срезовых исследований, существует взаимосвязь между некоторыми распространенными ФР сосудистых заболеваний (такими как сахарный диабет, курение, гиперлипидемия) и показателями воспаления – количеством лейкоцитов, концентрацией СРБ, уровнем фибриногена в крови [46].

Все приведенные выше сведения свидетельствуют о наличии взаимосвязи между традиционными факторами риска, воспалительными механизмами, тромбозом и инсультом. Можно предположить, что традиционные факторы риска оказывают влияние на взаимодействие воспалительных клеток с резидентными цереброваскулярными клетками, повышая чувствительность последних к воспалительной стимуляции, что способствует формированию атероматозных бляшек в крупных мозговых артериях и утолщению интимы с локальными тромбозами в артериолах.

Таким образом, мы приходим к пониманию того, что механизм патогенного действия традиционных ФР инсульта в определенной степени связан с индукцией воспалительных и протромботических процессов в артериальном сосудистом русле, особенно у пациентов с атеросклерозом.

 

Л И Т Е Р А Т У Р А 

1. Айвазян В.А., Бояджян А.С., Манукян Л.А. и др. // Инсульт: Приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2005. – № 1. – С. 57–60.

2. Анацкая Л.Н. // Медицинская панорама. – 2006. – № 11. – С. 28–31.

3. Аракелян А. А., Бояджян А. С., Петрек М. и др. // Клиническая медицина. – 2005. – Т. 83, № 10. – С. 22–24.

4. АРГУС. Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп. Монография. – М.: Медицинское информационное агентство, 2002. – 448 с.

5. Ардаматский Н.А., Абакумова Ю.В., Корсунова Е.Н. // Международный медицинский журнал. – 2000. – № 2. – С. 105–112.

6. Борисов А.В., Семак А.Е., Мотузова Я.М. и др. // Медицинский журнал. – 2006. – № 2. – С. 25–27.

7. Верещагин Н.В. // Инсульт: Приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2003. – № 9. – С. 8–9.

8. Гусев Е.И., Гехт А.Б. // Инсульт: Приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2002. – № 5. – С. 43–49.

9. Гусев Е.И. // Инсульт: Приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2003. – № 9. – С. 3–5.

10. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. // Цитокины и воспаление. – 2006. – Т. 5, № 1. – С. 27–30.

11. Кадырмаева Д.Р. Клиническое значение комплекса факторов среды обитания населения промышленного города в распространении острых нарушений мозгового кровообращения: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2004. – 25 с.

12. Ковальчук В.В., Скоромец А.А. // Неврол. журн. – 2006. – Т. 11, № 6. – С. 46–50.

13. Медик В.А. Заболеваемость населения: история, современное состояние и методология изучения. – М.: Медицина, 2003. – 512 с.

14. Николаева Т.Я. Ишемический инсульт в Восточно-Сибирском регионе: эпидемиология, факторы риска, клинико-генетические и нейроиммунные механизмы: дис. …д-ра мед. наук. – М., 2006. – 231 с.

15. Разводовский Ю.Е. // Здравоохранение. – 2007. – № 3. – С. 20–21.

16. Симоненко В.Б., Широков Е.А., Виленский Б.С. // Неврологический журнал. – 2006. – Т. 11, № 2. – С. 39–44.

17. Cкворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. – М.: ПАГРИ, 2002. – 120 с.

18. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Айриян Н.Ю. // Consilium Medicum. – 2005. – Т. 7, № 1. – С. 10–12.

19. Скопина Е.И. // Клинич. медицина. – 2001. – Т. 79, № 6. – C. 14–19.

20. Федин А.И., Ефимов В.С., Кашежева А.З. и др. // Инсульт: Приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2002. – № 6. – С. 24–28.

21. Холландер М., Хэк А.Е., Коудстаал П.Дж. и др. // Stroke. – 2005. – № 6. – С. 24–33.

22. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А. // Вторичная профилактика инсульта у больных с артериальной гипертензией. Результаты MOSES. – 2005.

23. Яхно Н.Н., Виленский Б.С. // Русский медицинский журнал. – 2005. – Т. 13, № 12. – С. 807–815.

24. Aukrust P., Otterdal K., Yndestad A. et al. // Curr. Atheroscler. Rep. – 2008. – Vol. 10, № 3. – P. 236–243.

25. Centers for Disease Control. Achievements in public health, 1900–1999:decline in deaths from heart disease and stroke – United States, 1900–1999 // Morbid. Mortal. Weekly Rep. – 1999. – Vol. 48. – P. 649–656.

26. Coles K. A., Plant A. J., Riley T. V.et al. // Am. J. Cardiol. – 1999. – Vol. 84. – P. 825–828.

27. Debing E., Peeters E., Demanet C. et al. // Vasc. Endovascular Surg. – 2008. – Vol. 42, № 2. – P. 122–127.

28. Dorffel Y., Latsch C., Stuhlmьller B. et al. // Hypertension. – 1999. – Vol. 34. – P. 113–117.

29. Doyle K.P., Simon R.P., Stenzel-Poore M.P. // Neuropharmacology. – 2008. – Jan 25. [Epub ahead of print].

30. Elkind M.S., Cole J.W. // Semin. Neurol. – 2006. – Vol. 26, № 1. – P. 88–99.

31. Fassbender K., Bertsch T., Mielke O. et al. // Stroke. – 1999. – Vol. 30. – P. 1647–1650.

32. Gбllego J., Martнnez Vila E., Muсoz R. // Cerebrovasc. Dis. – 2007. – Vol. 24, Suppl. 1. – P. 49–63.

33. Giannotti G., Landmesser U. // Herz. – 2007. – Vol. 32, № 7. – P. 568–572.

34. Goldstein L.B., Adams R., Becker K. et al. // Stroke. – 2001. – Vol. 32. – P. 280–299.

35. Golledge J., Siew D.A. // Eur. J.Vasc. Endovasc. Surg.– 2008.– Vol.35, №1.– P.2–8.

36. Guldiken B., Guldiken S., Turgut B. et al. // Angiology.– 2008.– Vol.59, №2.– P.224–229.

37. Howard G., Howard V.J. // The Parthenon PublishinGroup.– 2002.– Vol.1.– P.1–10.

38. Huang W., Chen Q. W., Lei H. et al. // Zhonghua. Xin. XuGuan. Bing. Za. Zhi.– 2006.– Vol.34, №8.– P.718–721.

39. Johnson J. L., Jackson C. L., Angelini G. D. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.– 1998.– Vol.18.– P.707–715.

40. Kawamura T., Umemura T., Kanai A. et al. // Diabetologia.– 1998.– Vol.41.– P.911–917.

41. Kleemann R., Zadelaar S., Kooistra T. // Cardiovasc. Res.– 2008.– May 16. [Epub ahead of print].

42. Lechleitner M., Koch T., Herold M. et al. // J. Intern. Med.– 2000.– Vol.248.– P.67–76.

43. Lefer D.J., Granger D.N. Monocyte rolling in early atherogenesis: vital role in lesion development // Circ. Res.– 1999.– Vol.84.– P.1353–1355.

44. Lehtonen-Smeds E.M.P., Lindsberg P.J., Soinne L. et al. // Stroke.– 2002.– Vol.33.– P.376.

45. Mallika V., Goswami B., Rajappa M. // Angiology.– 2007.– Vol.58, №5.– P.513–522.

46. Mendall M.A., Patel P., Ballam L. et al. // BMJ.– 1996.– Vol.312.– P.1061–1065.

47. Meng C.Q. // Curr. Top. Med. Chem.– 2006.– Vol.6, №2.– P.93–102.

48. Murphy S., Gibson C.L. // Biochem. Soc. Trans.– 2007.– Vol.35, Pt5.– P.1133–1137.

49. Nakase T., Yamazaki T., Ogura N. et al. // J. Neurol. Sci.– 2008.– May 12. [Epub ahead of print].

50. Navab M., Imes S.S., Hama S.Y. et al. // J. Clin. Invest.– 1991.– Vol.88.– P.2039–2046.

51. Patti G., Melfi R., Di Sciascio G. // Recenti Prog. Med.– 2005.– Vol.96, №10.– P.499–507.

52. Reiss A.B., Glass A.D. // J. Investig. Med.– 2006.– Vol.54, №3.– P.123–131.

53. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E. et al. // Ann. Intern. Med.– 1999.– Vol.131.– P.573–577.

54. Rodrнguez-Yбсez M., Castillo J. // Curr. Opin. Neurol.– 2008.– Vol.21, №3.– P.353–357.

55. Ross R. // N. Engl. J. Med.– 1999.– Vol.340.– P.115–126.

56. Rothwell P. M., Villagra R., Gibson R. et al. // Lancet.– 2000.– Vol.355.– P.19–24.

57. Rudijanto A. // Acta. Med. Indones.– 2007.– Vol.39, №2.– P.86–93.

58. Sarti C., Rastenyte D., Cepaitis Z. et al. // Stroke.– 2000.– Vol.31.– P.1588–1601.

59. Schroecksnadel K., Frick B., Winkler C. et al. // Curr. Vasc. Pharmacol.– 2006.– Vol.4, №3.– P.205–213.

60. Shenhar-Tsarfaty S., Assayag E. B., Bova I. et al. // Thromb. Res.– 2007.– Nov. 27. [Epub. ahead of print].

61. Stern D.M., Kaiser E., Nawroth P.P. // Haemostasis.– 1988.– Vol.18.– P.202–214.

62. Takeda H., Spatz M., Ruetzler C. et al. // Stroke.– 2002.– Vol.33.– P.2156–2164.

63. Wong C.H., Crack P.J. // Curr. Med. Chem.– 2008.– Vol.15, №1.– P.1–14.

64. Zheng Z., Yenari M.A. // Neurol. Res.– 2004.– Vol.26.– P.884–892.

 

Медицинские новости. – 2010. – №1. – С. 3-7. 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.