Общепринятым является определение эндометриоза как процесса, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию.
Согласно данным последних лет, генитальный эндометриоз относится к числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста и занимает третье место в структуре гинекологической заболеваемости после воспалительных процессов и миомы матки. Вместе с тем эндометриоз нередко не диагностируется или, наоборот, служит поводом для ошибочных диагнозов. Генитальный эндометриоз сопровождается тяжелыми поражениями различных органов и систем, среди которых превалируют функциональные нарушения гепатобилиарной системы, мочевыводящих путей, дисгормональные поражения молочных и щитовидной желез. Эндометриоз чаще всего встречается у женщин репродуктивного возраста (25–40 лет). Средний возраст больных эндометриоидными кистами – около 30 лет, а внутренним эндометриозом – 40 лет. Аденомиоз возникает более чем у 60% женщин в возрасте 40–50 лет и выявляется у 30% подвергшихся тотальной гистерэктомии. За последнее десятилетие отмечено возрастание частоты заболевания эндометриозом с 12 до 27% оперированных гинекологических больных. Среди женщин, страдающих бесплодием и перенесших лапароскопию и лапаротомию, эндометриоз встречался в 20–25% случаев, у подвергшихся операции стерилизации этот показатель составил 2–5%. Эндометриоз нередко сочетается с миомой матки, гиперпластическими процессами эндометрия, обструктивными пороками развития гениталий. Имеются данные о возросшей частоте заболевания среди родственников больных по сравнению с общей популяцией.
Предположения о наследственной предрасположенности к развитию эндометриоза в основном основываются на ретроспективном анализе случаев заболевания. Частота встречаемости эндометриоза у родственников первой линии женщины, страдающей эндометриозом, составляет 6,9%, в то время как среди родственниц женского пола по линии мужа частота эндометриоза составляет 1%. Таким образом, в развитии эндометриоза наиболее вероятна роль материнского типа наследования. Также отмечено, что эндометриоз протекает в более тяжелых формах у пациенток, чьи родственники первой линии страдают эндометриозом.
Больные эндометриозом имеют неблагоприятный преморбидный фон, каждая вторая женщина страдает нейропсихическими и вегетососудистыми нарушениями, имеет низкий порог болевой чувствительности.
В мире имеется только 100 работ, посвященных раку и эндометриозу. Суммарное воздействие факторов, регулирующих пролиферацию, апоптоз и ангиогенез на тканевом уровне при пролиферативных формах заболеваний репродуктивной системы, приводит к увеличению роста сосудов за счет нарушений ауто-, интра- и паракринной регуляции. Изменение соотношения ингибиторов и активаторов является весьма существенным фактором в дисбалансе контроля над ростом клеток и, в частности, сосудов.
Исходя из данных литературы, терапевтический и хирургический способы лечения эндометриоза можно рассматривать как активную профилактику неопластических образований [2].
Сравнительные исследования различных вариантов менструальных циклов и их влияния на риск развития эндометриоза показали, что у женщин с коротким менструальным циклом и длительным периодом менструальных кровотечений риск развития эндометриоза вдвое выше по сравнению с женщинами, имеющими длинный цикл и короткие менструации. Также повышенный риск развития эндометриоза наблюдается при раннем менархе и позднем рождении первого ребенка. Эти факты основаны на известной корреляции между количеством перенесенных менструальных циклов и риском развития эндометриоза. Наличие врожденных пороков развития половых органов, нарушающих отток менструальной крови, также ассоциировано с частым развитием эндометриоза.
Предполагается, что нарушения врожденного и приобретенного иммунитета могут лежать в основе развития эндометриоза. Помимо того, ряд авторов рассматривают эндометриоз как аутоиммунное заболевание. Согласно данным теориям, нарушения иммунологической защиты приводят к невозможности элиминировать содержимое ретроградной менструации из перитонеальной полости.
Таким образом, хотя существует множество теорий патогенеза эндометриоза, ни одна из них не имеет полноценных научных доказательств. Наличие у всех женщин ретроградной менструации и способность брюшины поддерживать рост трансплантированной ткани эндометрия предполагают возможность развития эндометриоза у каждой женщины. Иммунологические факторы могут изменять восприимчивость женщины к имплантации эндометриальных клеток
Перитонеальная жидкость при эндометриозе имеет свои особенности и обладает повышенной ангиогенной и митогенной активностью, которая может быть обусловлена изменением концентрации некоторых факторов роста. Основные клеточные элементы перитонеальной жидкости и источники факторов роста – макрофаги – при эндометриозе чаще существуют в активированной форме, в результате повышается их фагоцитарная и секреторная активность и перитонеальная жидкость приобретает способность поддерживать и стимулировать рост очагов эндометриоза и спаечный процесс. Изменение активности факторов роста может приводить к нарушению созревания фолликула и оплодотворения и, следовательно, быть причиной бесплодия. Некоторые из клеточных белков могут оказывать прямое токсическое действие на сперматозоиды и эмбрион.
Современные взгляды на происхождение эндометриоза
Эндометриоз всегда сопровождается местной воспалительной реакцией, и в последние годы большое значение в развитии его придается нарушениям местной регуляции метаболизма и функции клеток в перитонеальном окружении.
В медицинской литературе первые описания эндометриоза с применением терминов «эндометриоз» и «аденомиоз» принадлежат Karl von Rokitansky (1860), Blaire Bell (1892), Thomas Stephen Cullen (1896). На сегодняшний день ведется поиск доказательств следующих основных теорий возникновения эндометриоза:
1. Метапластическая теория – мезотелий брюшины и плевры, эндотелий лимфатических сосудов, эпителий канальцев почек и ряд других тканей может превращаться в эндометриоподобную ткань. Эта теория была подтверждена экспериментально.
2. Дизонтогенетическая теория – нарушение эмбриогенеза с аномальными остатками Мюллерова протока (в брюшине и других тканях). Эта теория была разработана еще в конце XIX в., однако продолжает признаваться современными авторами, считающими, что эндометриоидная ткань может развиться из аномально расположенных эмбриональных зачатков. Эндометриоидное поражение часто сочетается с врожденными аномалиями полового аппарата (двурогая матка, добавочный рог матки и др.), мочевыделительной системы, желудочно-кишечного тракта.
3. Транслокационная (имплантационная) теория – перенос эндометрия из полости матки через фаллопиевы трубы на брюшину. В 1921 г. J.А. Sampson установил, что во время менструации жизнеспособные клетки эндометрия могут перемещаться по фаллопиевым трубам в брюшную полость («ретроградная менструация»), и именно имплантаты этого слущившегося эндометрия представляют собой эндометриоидные очаги.
Возможна также транслокация эндометрия при хирургических вмешательствах на матке с последующей имплантацией и развитием эндометриоза, а также диссеминация эндометриальных клеток гематогенным или лимфогенным путем. Доказано, что именно гематогенный путь «метастазирования» приводит к развитию широко известных вариантов эндометриоза с поражением таких богато снабжаемых кровью органов, как легкие, кожа, мышцы.
К сожалению, ни одна из приведенных концепций развития эндометриоза не в состоянии объяснить ключевой момент развития эндометриоза – имплантацию и превращение эндометриальной клетки в эндометриоидную гетеротопию. По-видимому, этот процесс невозможен без ряда условий, комбинация которых может бесконечно варьироваться: гормональный дисбаланс (гиперэстрогения), нарушения общего и местного иммунитета, генетическая предрасположенность, влияние неблагоприятной экологии, нарушения в системах протеолиза, ангиогенеза и метаболизма железа, воспаление, апоптоз, механическая травма.
Впервые полученные Л.В. Адамян и соавт. (2003) прижизненные фазово-интерференционные изображения клеток перитонеальной жидкости и периферической крови больных глубоким инфильтративным эндометриозом убедительно свидетельствуют об активном участии иммунной системы в патогенезе этого заболевания. По мнению некоторых исследователей, эндометриоидные клетки обладают настолько мощным агрессивным потенциалом, что вызывают повреждения иммунной системы, и наблюдаемые изменения общего и локального иммунитета носят вторичный характер, являясь следствием этой агрессии.
Развитие эндометриоза как генетически обусловленной патологии – одна из ведущих концепций. Поиск специфических генетических маркеров в перспективе обещает возможность выявления генетической предрасположенности и диагностики заболевания на ранних стадиях, что позволит проводить профилактику эндометриоза.
Обнаружено, что отсутствие овуляции, обусловленное беременностью, кормлением грудью и приемом оральных контрацептивов, предохраняет женщин от развития рака яичников. Эти данные согласуются с гипотезой, предполагающей, что индуцированная овуляцией пролиферация может быть причиной генетических повреждений, которые приводят к развитию рака. Есть сведения о том, что медикаменты, вызывающие суперовуляцию, способны увеличивать риск возникновения рака яичников.
Не исключается, что опухолевый рост может быть связан с дисбалансом между пролиферацией клеток и их запрограммированной гибелью. Апоптоз – это физиологический процесс гибели клеток, направленный на поддержание клеточного гомеостаза в различных тканях. Резистентность клеток к гибели путем апоптоза играет фундаментальную роль при раковом их перерождении и может проявляться еще на предраковых стадиях заболевания. В связи с этим необходим поиск маркеров, позволяющих отличить нормальный рост клеток, контролируемый процессом апоптоза, от пролиферации клеток трансформированных.
Нашими исследованиями [3] установлено замедление процессов апоптоза при изучении эритроцитарных мембран больных аденомиозом в эксперименте. Ввиду того, что гибель клеток путем апоптоза – судьба многочисленного большинства ооцитов и фолликулов в яичниках человека и апоптоз может быть вовлечен в регрессию желтого тела, углубленное исследование механизмов регуляции этого физиологического процесса способствует пониманию патологических состояний репродуктивной системы. Это позволит разработатьпринципиально новые биотехнологические подходы к лечению различных заболеваний, связанных с нарушением программированной клеточной гибели и стать мощной терапевтической основой будущего в плане возможности влиять на процессы физиологического старения яичников.
Развитие гиперплазии эндометрия возможно не только в результате повышенной пролиферации клеток, но и вследствие нарушения механизмов их запрограммированной гибели. В последние годы все чаще проводятся параллели между глубинными механизмами развития эндометриоза и миомы матки.
Следует обратить внимание, что в последнее время выдвигаются предположения о влиянии неблагоприятной экологической обстановки, в том числе загрязнения окружающей среды вредными побочными продуктами промышленного производства (в частности, диоксинами) на возникновение эндометриоза. На это указывает более высокая частота этого заболевания в развитых странах по сравнению с развивающимися. Например, очень высокие концентрации диоксина обнаружены в грудном молоке женщин Бельгии, где, как известно, эндометриоз по частоте развития занимает одно из первых мест в мире.
Резюмируя вышеизложенное, основными этиопатогенетическими факторами развития эндометриоза следует считать: ретроградную менструацию, целомическую метаплазию, активацию эмбриональных остатков, лимфатические и сосудистые метастазы, генетическую предрасположенность, ятрогенную диссеминацию, изменения систем ангиогенеза и протеолиза.
Факторами риска развития эндометриоза являются гиперэстрогения, раннее менархе, обильные и длительные менструации, нарушения оттока менструальной крови (пороки развития), неблагоприятная экология, ожирение, курение, стресс.
Комбинации факторов риска развития эндометриоза могут бесконечно варьироваться, включая гормональный дисбаланс, нарушения общего и местного иммунитета, влияние неблагоприятной экологии, нарушения в системе метаболизма железа, воспаление, апоптоз, механическую (хирургическую) травму.
Эндометриоз яичников и рак
Овариальный эндометриоз имеет широкую гистогенетическую потенцию и при определенных условиях может стать почвой для всех опухолей эндометриоидной группы: аденом, аденокарцином, злокачественных аденофибром, стромальных сарком и мезодермальных смешанных опухолей яичников.
По оценкам разных авторов, частота рака яичников, связанного с эндометриозом, колеблется от 0,3 до 23,9%.
В последние годы установлено, что эндометриоидный имплантат участвует в метаболизме стероидных гормонов. В частности, под воздействием ароматазы андростендион внутри имплантата трансформируется в эстрадиол. Собственная секреторная активность может поддерживать существование имплантата даже в постменопаузальном периоде.
По данным разных авторов, частота опухолей яичников возрастает и за последние 10 лет увеличилась с 6–11% до 19–25% от числа всех опухолей половых органов. Большинство опухолей яичников являются доброкачественными, на их долю приходится около 75–87% от числа всех истинных опухолей яичников. Дооперационная диагностика опухолей и опухолевидных образований яичников – одна из важных проблем практической гинекологии.
Ранняя диагностика, точная дифференциальная диагностика объемных образований яичников и своевременная адекватная терапия опухолей яичников является действенной профилактикой рака яичников.
Эндометриоз яичников локализуется как в корковом, так и в мозговом слое. При слиянии эндометриоидных очагов формируются эндометриоидные кисты. Они относятся к наружному эндометриозу. Обычно это кисты величиной от 1,0 до 10 см в диаметре, заполненные бурой массой.
С целью раннего выявления яичниковых образований (в том числе образования малых размеров) в любом возрасте необходимо осуществлять использование в качестве скринингового метода диагностики на первом этапе: УЗИ, УЗИ с цветовым допплеровским картированием (ЦДК), СА-125. При неоднозначных данных на втором этапе обследования целесообразно применять рентгеновскую компьютерную и магнитно-резонансную томографию (МРТ).
Адекватным методом исключения злокачественной трансформации опухоли является использование УЗИ с ЦДК. ЦДК не является скрининговым методом диагностики образований яичников и требует тщательной оценки спектральных характеристик кровотока.
Морфофункциональное изучение эндометриоидных образований яичников свидетельствует о целесообразном использовании двух терминов:
– эндометриома (железисто-кистозный вариант);
– эндометриоидная киста (кистозный вариант).
Объем оперативного вмешательства:
– при эндометриоидной кисте выполняется только кистэктомия;
– при эндометриоме в связи с наличием тонкой стенки и отсутствием четкой границы помимо кистэктомии выполняется экономная резекция яичника в пределах здоровых тканей.
Тактику ведения пациенток с эндометриоидными образованиями яичниковопределяет знание морфологического строения: железисто-кистозный (эндометриома) или кистозный (эндометриоидная киста) вариант.
Больным с эндометриомой в послеоперационном периоде показано назначение гормональной терапии (а-ГнРГ) с мониторингом СА-125; при эндометриоидной кисте (с кровотоком в стенке образования до операции) целесообразно использовать комбинированные оральные контрацептивы (КОК) в течение 3 месяцев. При наличии аваскулярной эндометриоидной кисты в послеоперационном периоде гормональная терапия не показана [4].
Пациенткам в постменопаузальном возрасте с аваскулярными яичниковыми образованиями до 5 см в диаметре с нормальными показателями уровня СА-125 оперативного лечения не требуется[4].
Позицию отказа от оперативного лечения эндометриом поддерживают наблюдения, свидетельствующие о снижении ответа на стимуляцию после любых хирургических вмешательствах на яичниках. Вместе с тем следует учитывать, что до последнего времени не проведено исследований, в которых была бы дана сравнительная оценка последствий хирургической травмы и собственно болезни яичника. Следует обратить внимание на еще одно важное обстоятельство: принимая решение об отказе от оперативного лечения выявленного образования яичника врач должен быть уверен, что это действительно эндометриоидная киста. Известно, что риск ошибочных заключений при верификации природы кисты яичника без данных диагностического оперативного вмешательства и гистологического исследования весьма высок.
Недопустимо медикаментозное лечение эндометриоидных кист яичников, которое противоречит принципам онкологической настороженности. При этом принципиально важно полностью удалять капсулу кисты как из соображений онкологической настороженности, так и в качестве профилактики рецидива кистозного образования.
При дооперационной инструментальной диагностике эндометриоза, следует подчеркнуть, что окончательный диагноз наружного эндометриоза (особенно так называемых «малых» или «атипичных» форм) возможен лишь при непосредственной визуализации очагов, подтвержденной гистологическим исследованием, которое в очаге наружного эндометриоза выявляет не менее двух из следующих компонентов:
1) эндометриальный эпителий;
2) эндометриальные железы;
3) эндометриальная строма;
4) гемосидеринсодержащие макрофаги.
Классификация эндометриоза
Эндометриозу свойственна исключительная вариабельность степени вовлечения тазовых органов, возможно, именно поэтому не существует единой его классификации. Для оценки и сравнения различных методов лечения, рецидивов после него, наличия бесплодия или частоты наступления беременности, решения других связанных с заболеванием вопросов необходима классификация эндометриоза. При постановке диагноза и выборе метода лечения следует учитывать распространенность эндометриоза, его локализацию, тяжесть клинических проявлений. Пожалуй, не так много заболеваний вызывают столько споров как у гистологов, так и у клиницистов в плане создания классификации. При этом ни одна из имеющихся классификаций эндометриоза не устраивает ни практических врачей, ни ученых. Эндометриоидные очаги могут появляться на брюшине у каждой женщины репродуктивного возраста и быстро ликвидироваться, благодаря хорошему состоянию реактивности организма, не оставляя клинических проявлений.
Эндометриоз делят на генитальный и экстрагенитальный, а генитальный, в свою очередь, на внутренний – аденомиоз (эндометриоз тела матки) – и наружный (эндометриоз шейки матки, влагалища, промежности, ретроцервикальной области, яичников, маточных труб, брюшины, прямокишечно-маточного углубления).
Одной из наиболее широко применяемых в мировой практике стала предложенная в 1979 г. Американским обществом фертильности (с 1995 г. – Американское общество по репродуктивной медицине) и пересмотренная в последний раз в 1996 г. классификация наружного эндометриоза по степени распространения (R-AFS). Это лапароскопическая классификация, основанная на подсчете общей площади и глубины эндометриоидных гетеротопий, выраженном в баллах.
В Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН приняты клинические классификации эндометриоза тела матки, эндометриоидных кист яичников и ретроцервикального эндометриоза, позволяющие выделить 4 стадии распространения эндометриоидных гетеротопий.
Внутренний эндометриоз (аденомиоз) бывает диффузным, очаговым или узловым:
1. Диффузная форма внутреннего эндометриоза:
– стадия 1 – патологический процесс ограничен подслизистой оболочкой тела матки;
– стадия 2 – патологический процесс переходит на мышечные слои;
– стадия 3 – распространение патологического процесса на всю толщу мышечной стенки матки до ее серозного покрова;
– стадия 4 – вовлечение в патологический процесс, помимо матки, париетальной брюшины малого таза и соседних органов.
2. Эндометриоидные кисты яичников (эндометриомы яичников):
– стадия 1 – мелкие точечные эндометриоидные образования на поверхности яичников, брюшине прямокишечно-маточного пространства без образования кистозных полостей;
– стадия 2 – эндометриоидная киста одного яичника размером не более 5–6 см с мелкими эндометриоидными включениями на брюшине малого таза. Незначительный спаечный процесс в области придатков матки без вовлечения яичника;
– стадия 3 – эндометриоидные кисты обоих яичников (различной величины: диаметр кисты одного яичника более 5–6 см и небольшая эндометриома другого). Эндометриоидные гетеротопии небольших размеров на серозном покрове матки, маточных труб и на париетальной брюшине малого таза. Выраженный спаечный процесс в области придатков матки с частичным во-влечением кишечника;
– стадия 4 – двусторонние эндометриоидные кисты яичников больших размеров (более 6 см) с переходом патологического процесса на соседние органы: мочевой пузырь, прямую и сигмовидную кишку. Распространенный спаечный процесс.
3. Ретроцервикальная локализация эндометриоза:
– стадия 1 – эндометриоидные очаги располагаются в пределах ректовагинальной клетчатки;
– стадия 2 – прорастание эндометриоидной ткани в шейку матки и стенку влагалища с образованием мелких кист;
– стадия 3 – распространение патологического процесса на крестцово-маточные связки и серозный покров прямой кишки;
– стадия 4 – вовлечение в патологический процесс слизистой оболочки прямой кишки, распространение процесса на брюшину прямокишечно-маточного пространства с образованием спаечного процесса в области придатков матки.
По мере накопления сведений об этиологии, патогенезе (включающем биохимические, иммунологические, генетические данные и др.), углубления морфологических исследований и расширения клинических аспектов классификации эндометриоза будут совершенствоваться и дополняться новыми.
Особенности диагностики и клиники эндометриоза
Вне зависимости от локализации гетеротопий основу диагностики эндометриоза составляет циклический характер клинических проявлений, среди которых ведущее место занимает болевой синдром. В основном он проявляется выраженными болями в нижних отделах живота, альгодисменореей, диспареунией, дисхезией. В патологический процесс вовлекаются соседние органы, что вызывает нарушение их функции. Другим характерным симптомокомплексом эндометриоза является нарушение менструальной функции по типу гиперполименореи или скудных темных перименструальных кровянистых выделений.
Основу диагностики генитального эндометриоза составляет оценка клинической картины заболевания, которая складывается из анамнестических данных и точной интерпретации жалоб больной, конкретно нацеленных на симптомы заболевания. В анамнезе уделяют внимание длительности заболевания, характеру и частоте обострений, стойкости ремиссии, менструальной и детородной функции, характерной симптоматике болезни, перенесенным и продолжающимся соматическим заболеваниям, оперативным вмешательствам (как хирургическим, так и гинекологическим), всем видам применяемого ранее лечения и их эффективности.
В контексте постановки диагноза эндометриоза важную роль играет способность врача понять психоэмоциональное состояние женщины как пусковой момент развития болезни и в дальнейшем «стрессовый фон», на котором она протекает и который сама же поддерживает. При изучении нами психологического статуса женщин, больных эндометриозом, с использованием тестовых систем, обращает на себя внимание психологическое напряжение в характере больных, неустроенность личной жизни, значительное моральное напряжение, связанное с болезнью, социальной неустроенностью и невозможностью реализовать себя как личность. Частота предъявляемых жалоб у обследованных нами пациенток: постоянные боли внизу живота, альгоменорея, болезненность внизу живота перед месячными и после месячных, диспареуния, цисталгия, масталгия, дисхезия, вздутие живота, боли в пояснично-крестцовой области, боли в области прямой кишки, головные боли, предменструальный синдром, «шоколадные» выделения в период до месячных и после месячных.
Разными авторами приводятся и другие жалобы больных генитальным эндометриозом: бесплодие, нерегулярность менструаций, тенезмы и циклические кровотечения из прямой кишки, диарея, циклическая дизурия (гематурия), боль и кровоточивость из пупка и хирургических рубцов, связанные с менструальным циклом, кровохарканье, связанное с менструальным циклом, боль в нижней части живота и области таза.
Особое значение следует отвести методам специальной гинекологической диагностики: осмотру в зеркалах, влагалищному бимануальному исследованию, диагностическому выскабливанию слизистой полости матки и цервикального канала, цитологическому исследованию мазков из шейки матки, специальным исследованиям на инфекции, передающиеся половым путем, определению гормонального «зеркала» организма женщины.
При осмотре в зеркалах можно заподозрить эндометриоз шейки матки по характерным «глазкам» синюшного цвета различной величины, особенно заметным во вторую фазу цикла, на ее влагалищной части.
Бимануальное исследование позволяет выявить при внутреннем эндометриозе незначительно увеличенную в объеме матку, особенно во вторую фазу цикла. Значительное увеличение матки бывает при диффузной форме внутреннего эндометриоза. Часто матка пальпируется мягковатой консистенции, что, вместе с ее увеличением перед менструацией, дает основания врачу выставить ошибочный диагноз беременности малого срока. Нередко, по-видимому, за счет спаечного процесса, тело матки бывает ограниченным в подвижности и отклоняется к крестцу. При эндометриозе яичников определяются опухолевидные образования в области придатков матки с одной или обеих сторон, чувствительные при пальпации. Образования, как правило, располагаются близко от матки и позади ее, ограничены в подвижности, тугоэластической консистенции, но очень часто имеют нечеткие контуры. Характерной их особенностью является некоторая «неуловимость», обусловленная изменением «окантовки» и размеров при последующих влагалищных исследованиях в зависимости от фазы менструального цикла. При ректоцервикальном эндометриозе позади шейки матки (в том числе при ректовагинальном исследовании) определяется тяжистость, пальпация которой доставляет женщинам неприятные ощущения. В случае прорастания стенки влагалища ее слизистая оболочка над образованием неподвижна, деформирована рубцами. Пальпация стенок малого таза, включая обычно напряженные и уплотненные крестцово-маточные связки (при распространенном процессе), у большинства женщин бывает болезненной.
Таким образом, не стоит преуменьшать значение клинического обследования, включающего знакомство врача с больной как с личностью в плане ее психоэмоциональной характеристики, изучение ее анамнестических данных, первостепенное значение уделяя поиску «стрессовых» факторов и эффективности предыдущего лечения. Грамотно построенная беседа на две трети приблизит врача к постановке диагноза, в то время как полную уверенность даст нацеленность в постановке диагноза при объективном гинекологическом обследовании.
При обсуждении методов постановки диагноза эндометриоза опасно быть категоричным, но перед описанием инструментальных и разнообразных технических возможностей подтверждения этого удивительного заболевания, хотелось бы еще раз напомнить молодым врачам о неограниченных возможностях клинического мышления.
Важно понимать, что дооперационный диагноз эндометриоза всегда носит предварительный (эмпирический) характер, поэтому наиболее важные клинические симптомы (тазовые боли, менометроррагии, бесплодие, нарушения функции тазовых органов), указывая на возможность наличия у пациентки наружного или внутреннего эндометриоза, определяют, в первую очередь, показания к углубленному обследованию. Клиническая картина эндометриоза крайне разнообразна, набор симптомов и степень их выраженности индивидуально варьируется, определяя уникальный для каждой больной вариант течения заболевания. Тазовые боли (тянущие боли внизу живота и в области поясницы, как правило, усиливающиеся накануне и во время менструации) характерны как для наружного эндометриоза, так и для аденомиоза (в большей степени для очаговых форм). Жалобы на диспареунию предъявляют до 70% пациенток, страдающих наружным генитальным эндометриозом с преимущественным поражением ретроцервикальной области, крестцово-маточных связок. Этот симптом может быть обусловлен как облитерацией позадиматочного пространства спайками, иммобилизацией нижних отделов кишечника, так и непосредственным поражением нервных волокон эндометриозом. Не всегда наблюдается корреляция между анатомическими характеристиками очага, длительностью процесса и степенью выраженности тазовых болей. Достаточно частое явление – отсутствие болевой симптоматики при эндометриоидных кистах значительных размеров. В то же время интенсивные тазовые боли часто сопутствуют эндометриозу брюшины малого таза легкой и умеренной степеней распространения, предположительно за счет изменения секреции простагландинов и провоспалительных изменений перитонеальной жидкости и брюшины вокруг очага. При оценке выраженности болей полагаются на субъективную оценку пациентки, однако надо учитывать, что боли – это и психофизиологическая оценка неприятных ощущений, связанных с действительным или потенциальным повреждением тканей, которая во многом определяется особенностями личности (гипералгезия, невротизм, ипохондрия и истерия), поэтому сегодня убедительно звучат аргументы в пользу мультидисциплинарного подхода к лечению эндометриоза, сопряженного с тазовыми болями.
Другим симптомом, ответственность за который возлагают на эндометриоз (в отсутствие других видимых причин) является бесплодие, сопутствующее этой патологии в 46–50% случаев. Причинно-следственные связи между этими двумя состояниями не всегда ясны. Для отдельных вариантов эндометриоза, характеризующихся серьезными нарушениями анатомических структур в области придатков матки, доказано, что бесплодие становится прямым следствием таких повреждений, как спаечная деформация фимбрий, полная изоляция яичников периовариальными спайками, прямое повреждение тканей яичников эндометриоидными кистами. Более спорной является роль факторов, предположительно участвующих в развитии эндометриоза или являющихся его следствием: нарушений взаимоотношения уровней секреции гормонов (эстрадиол, прогестерон, лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), пролактин и тестостерон), приводящих к неполноценной овуляции, а также функциональной неполноценности желтого тела и эндометрия; нарушений иммунитета. Частота наступления беременности после лечения эндометриоза составляет, по данным разных авторов, от 30 до 80%.
Верификация диагноза эндометриоза требует комплексного обследования и осуществляется с помощью эндоскопических методов, гистологического исследования биоптатов эндометриоидных гетеротопий, использования световой и сканирующей электронной микроскопии, эхолокации, МРТ и других сложных методик.
При подозрении на вовлечение в патологический процесс кишечника, параметриев, органов мочевой системы и с целью дифференциальной диагностики сопутствующей патологии, целесообразно производить ирригоскопию, ректороманоскопию, экскреторную урографию, радиоизотопную ренографию, цистоскопию, радиоизотопную диагностику проходимости маточных труб, лимфографию, тепловизорную диагностику, УЗИ органов брюшной полости и щитовидной железы. Учитывая частое сочетание эндометриоза с заболеваниями молочных желез, целесообразно выполнение маммографии.
Определение онкомаркеров
В последние годы с целью диагностики эндометриоза прибегают к определению онкомаркеров в биологических жидкостях. Все большее значение онкомаркеры приобретают в дифференциальной диагностике эндометриоза со злокачественными опухолями (СА19-9, СЕА, СА125). Определение этих маркеров особенно эффективно в динамике с целью мониторинга течения эндометриоза.
Согласно определению Я.В. Бохмана (1989), опухолевый маркер – это любая белковая субстанция, которая появляется у онкологического больного и коррелирует с наличием опухоли, степенью ее распространения и регрессией в результате лечения.
Несмотря на то, что не существует анализов крови, позволяющих диагностировать эндометриоз, было отмечено, что в крови женщин, страдающих этим заболеванием, повышается уровень СА125, являющегося маркером немуцинозных эпителиальных карцином яичника. В то же время этот тест не специфичен для эндометриоза, так как концентрация СА125 в крови может быть повышена при раке яичников, беременности, миоме матки, во время менструации, при воспалительных заболеваниях придатков, опухолях различных локализаций, синдроме гиперстимуляции яичников; он используется и как маркер осложнений хирургического вмешательства. В связи с этим изолированное определение СА125 может давать до 39,9% ложноположительных результатов. Полагают, что первичным источником антигена у больных эндометриозом является эндометрий. Одной из вероятных причин повышения концентрации СА125 в сыворотке крови является увеличение массы эктопической ткани.
Большинство исследователей отмечают, что уровень СА125 повышается в крови женщин с выраженными формами эндометриоза и колеблется в нормальных пределах при меньшей выраженности заболевания. Причина повышения СА125 в крови пациенток, страдающих выраженными формами эндометриоза, не до конца изучена. Предполагается, что эндометриоидные экспланты содержат большее количество СА125 по сравнению с эндометрием, а сопутствующая эндометриозу локальная воспалительная реакция способствует повышенному поступлению этого маркера в кровь.
Чувствительность метода определения СА125 для эндометриоза составляет от 20 до 50%, что в целом ограничивает его клиническое использование для диагностики эндометриоза. Чувствительность этого метода может быть повышена до 66% в том случае, если уровень данного маркера будет определяться дважды: во время фолликулярной фазы и во время менструации. Отношение показателей уровня СА125 во время менструации к показателю во время фолликулярной фазы цикла, превышающее 1,5, будет указывать на возможное наличие эндометриоза.
Определение уровня СА125 может быть использовано для выявления рецидива эндометриоза после проведенного лечения. Отмечено, что уровень СА125 падает после проведения как хирургического, так и медикаментозного лечения с использованием даназола, гестринона и агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).
Сочетанное определение 2–3 антигенов повышает значимость иммунодиагностики. Кроме СА125 используются тесты определения РЭА (СЕА), СА19-9, СА15-3, РО-тест. Доказано, что поверхностный эндометриоз брюшины секретирует РР14 и СА125 в перитонеальную жидкость, тогда как глубокие инфильтративные очаги секретируют эти субстанции главным образом в плазму крови.
Все используемые в настоящее время маркеры эндометриоза не обладают высокой специфичностью, что требует дальнейших поисков новых тестовых систем и усовершенствования уже имеющихся. В этом смысле предложенные нами [3] метод матричной эндомикроскопии (патент РБ № 4438), биофизический метод оценки состояния эритроцитов (термооптической цитометрии) и исследование кислой фосфатазы в сыворотке крови (патент РФ № 2117296) продемонстрировали свою эффективность в диагностике эндометриоза.
Для диагностики эндометриоза шейки матки ценными методами являются кольпоскопия и гистероцервикоскопия.
Сравнительные исследования эффективности различных методов позволили определить тот диагностический комплекс, который с наибольшей степенью точности определяет клинико-анатомический вариант эндометриоза.
УЗИ (эхоскопия)
УЗИ считается наиболее оптимальным и общедоступным скрининговым методом в алгоритме обследования больных с разными формами эндометриоза, хотя и не позволяет выявить поверхностные имплантаты.
По мере повышения качества диагностики аденомиоза с помощью УЗИ, МРТ и спиральной компьютерной томографии (СКТ) применение гистеросальпингографии становится все менее актуальным.
Эффективность диагностики внутреннего эндометриоза (аденомиоза) с помощью гистероскопии является спорной, так как визуальные критерии крайне субъективны.
Основными достоинствами метода ультразвуковой диагностики эндометриоза являются высокая информативность, доступность, неинвазивность и безопасность проведения многократных исследований, а также возможность обнаружения небольших внутрияичниковых образований, которые обычно не определяются при использовании других методов и при оперативных вмешательствах. К недостаткам эхографии следует отнести необходимость выполнения ее специалистами, обладающими высокой квалификацией, а также определенные трудности дифференциации эндометриоидной кисты от других яичниковых опухолей. Эхография дает возможность обнаружить небольшие образования, позволяющие диагностировать ретроцервикальный эндометриоз, точность диагностики с ее использованием составляет 96%. При этом достоинство каждого инструментального метода исследования определяется соответствием полученных с его использованием результатов клинической симптоматике заболевания, с учетом которой первоначально устанавливается тактика ведения больной. Улучшают диагностику использование ректальных и вагинальных датчиков. Трансабдоминальное ультразвуковое сканирование органов малого таза производят с помощью ультразвуковых аппаратов различных фирм с использованием конвексного и секторного датчиков с частотой 3,5 МГц. Эхографическое исследование осуществляют в условиях наполненного мочевого пузыря. Трансвагинальное исследование производят влагалищным датчиком с частотой 7,5 МГц. Значение трансвагинальной эхографии в комплексной диагностике генитального эндометриоза определяется возможностью метода (с учетом данных клинического анамнеза), использование которого позволяет улучшить тактику ведения больных, избежать непредвиденных диагностических ошибок и в кратчайшие сроки обосновать применение адекватного лечения.
Таким образом, эхография, особенно при использовании современной высокоинформативной аппаратуры (3D) специалистами с развитым клиническим мышлением, является ценным методом, позволяющим достоверно поставить диагноз генитального эндометриоза, определить локализацию процесса и степень его распространенности. Трудности могут возникнуть при значительном спаечном процессе и сочетании эндометриоза с другими патологическими процессами. В то же время сочетание внутреннего эндометриоза с миомой матки в большин-стве случаев не представляет сложностей для опытного врача, владеющего методом ультразвуковой диагностики.
Ультразвуковая допплерометрия позволяет обнаружить начальные признаки внутреннего эндометриоза, в том числе в сочетании с миомой матки. При этом преобладают нарушения периферической гемодинамики [Стрижаков А.Н. и соавт., 1995].
Компьютерная томография. Магнитно-резонансная томография
Новым этапом в развитии современных методов диагностики стала компьютерная томография (КТ), в том числе СКТ на фоне введения контрастных веществ. К недостаткам КТ следует отнести большую лучевую нагрузку на больную, а также необходимость специальной подготовки. Кроме того, КТ является дорогостоящим методом исследования и должна применяться после эхографии. Применение КТ позволяет четко определить локализацию опухоли, получить дополнительную более глубокую информацию по уточнению диагноза.
В настоящее время в клиническую практику внедрен метод МРТ, который, благодаря высокой разрешающей способности магнитно-резонансного томографа, позволяет проводить качественную оценку структуры тканей, определять степень распространения опухолевого процесса и в то же время является безопасным, так как его применение не сопровождается ионизирующим излучением. Неоспоримым преимуществом МРТ является отличная визуализация органов малого таза, позволяющая уточнить анатомическое состояние органов, определить характер и локализацию патологического образования и его взаимосвязь с соседними органами. Полученная информация полезна для дифференциальной диагностики сочетанной патологии, выбора оперативного вмешательства, планирования его объема и контроля эффективности консервативных методов лечения.
Лапароскопия
Лапароскопия в настоящее время является наиболее точным методом диагностики эндометриоза и в некотором смысле завершающим, так как в подавляющем большинстве случаев предполагает гистологическое подтверждение диагноза. В частности, лапароскопия является ведущим методом диагностики перитонеального эндометриоза, в том числе с применением электронной микроскопии. Оправдана также повторная лапароскопия, особенно при сочетании эндометриоза с бесплодием. Вместе с тем ряд аспектов этой проблемы остается спорным и малоизученным. В частности, вызывают многочисленные дискуссии такие вопросы, как сопоставление клинической и эндоскопической классификации эндометриоза, практическая ценность различных вариантов эндоскопической картины заболевания, хотя лапароскопия обеспечивает возможность определения величины имплантатов, их количества, зрелости (по цвету и форме), активности. Следует учитывать осложнения при проведении лапароскопии и гистероскопии. Недостатком метода является трудность определения глубины инфильтративных форм гетеротопий, а при внутреннем эндометриозе лапароскопическая диагностика возможна только в случае поражения всей толщи матки с вовлечением серозной оболочки. Нельзя забывать, что именно лапароскопия в 30–75% случаев помогает установить причину хронической тазовой боли и бесплодия.
Ангиографическое исследование показано при распространенном генитальном эндометриозе с подозрением на поражение клетчатки малого таза и смежных органов.
Возможна изотопная диагностика 32Р для интраоперационной экспресс-диагностики узловатой формы аденомиоза.
Принципы лечения эндометриоза
Эндометриоз – заболевание всего организма, поэтому основной тактикой является проведение комбинированного консервативного и хирургического лечения с учетом известных патогенетических звеньев развития заболевания. Комплексное лечение должно включать не только применение гормональных препаратов, но и воздействие на иммунную и антиоксидантную системы организма, гепатопротекторы, десенсибилизирующие препараты, проведение рассасывающей и терапии вторичной анемии, симптоматические средства для устранения болевого синдрома, а также лечение сопутствующих генитальных и экстрагенитальных заболеваний, отягощающих течение генитального эндометриоза.
Распространены следующие подходы к ведению больных эндометриозом:
1) традиционное лечение (хирургическое, гормональное, комбинированное);
2) комплексная терапия (гипербарическая оксигенация (ГБО), бальнеотерапия, магнитотерапия, гормоны);
3) наблюдение и/или эмпирическое лечение;
4) противовоспалительное лечение (антагонисты простагландинов, биостимуляторы, протеолитические ферменты, физиотерапия, санаторно-курортное лечение);
5) иммунотерапия;
6) комплементарная медицина (например, гомеопатия, фитотерапия).
Приоритет определенного метода гормонального лечения эндометриоза, дозовых режимов, продолжительности, сочетания с хирургическим лечением и этапности, как и объем хирургического лечения, и выбор энергий для разрушения очагов эндометриоза должен быть подобран конкретно для каждой пациентки индивидуально.
Оперативное лечение (коагуляция или лазерная вапоризация, хирургическое удаление эндометриоидных гетеротопий, разъединение сращений)является обязательным этапом комплексной терапии.Приоритетный метод – лапароскопическая техника, играющая важную роль как в диагностике заболевания, так и в его лечении. Преимущество лапароскопии перед другими методами обеспечивается использованием оптической системы с высокой разрешающей способностью и увеличением исследуемых объектов, что делает возможным обнаружение недоступных при обычном осмотре очагов эндометриоза, а также проведение операций с использованием фактически микрохирургической техники, позволяющей выполнить микрокоагуляцию, прицельную деструкцию, точный разрез. Минимальная инвазия и операционная травма являются профилактикой образования спаек в брюшной полости, что особенно важно после реконструктивных операций на гениталиях у пациенток репродуктивного возраста. Медикаментозная терапия в пред- и послеоперационном периоде способна оптимизировать результаты оперативного вмешательства. Гормональная терапия (преимущественно агонистами ГнРГ в течение 3 мес.) перед проведением оперативного лечения позволяет уменьшить объем хирургического вмешательства в связи с уменьшением размеров эндометриоидных имплантатов и выраженности спаечного процесса. В то же время известно, что предоперационная гормональная терапия неэффективна у больных эндометриозом шейки матки и аденомиозом.
Хирургическое лечение не в каждом случае оказывается целесообразным.Альтернативой является пробное медикаментозное (посимптомное) лечение минимального и умеренного эндометриоза. Такая терапия, имеющая дифференциально-диагностическое значение, может быть предпринята лишь врачом, имеющим большой опыт лечения эндометриоза при условии исключения объемных образований в брюшной поло-сти и отсутствия других (негинекологических) возможных причин имеющихся симптомов и только после тщательного обследования больной: УЗИ, анализы крови и мочи, определение биохимических показателей и уровня онкомаркеров, цитологическое исследование цервикального эпителия, микробиологические тесты. Недопустимо длительное медикаментозное лечение эндометриоидных кист яичников, которое хоть и может приводить к уменьшению размеров образования и толщины его капсулы, но противоречит принципам онкологической настороженности.
При распространенном эндометриозе даже после удаления матки и придатков сохраняется риск гиперплазии и озлокачествления экстраовариального эндометриоза, чему может способствовать назначение заместительной гормональной терапии эстрогенами. В связи с этим больных эндометриозом даже после радикального хирургического вмешательства следует лечить так же, как женщин с сохраненной маткой, а в комплекс заместительной терапии обязательно включать прогестагенные агенты.
Основным направлением современной стратегии при ведении больных генитальным эндометриозом является комплексное лечение, сочетающее консервативные и хирургические методы. У женщин репродуктивного возраста оперативное удаление матки и яичников влечет серьезные последствия для организма и требует коррекции вегетоневротических и гормональных нарушений.
В послеоперационном периоде после лапаротомии и лапароскопии необходимо проведение реабилитационной терапии с целью восстановления метаболического гомеостаза организма. Наиболее рациональным для решения данной задачи является использование комплексной терапии, включающей физиотерапевтические процедуры (магнитотерапию), ГБО, бальнеотерапию (радоновые или йодобромные ванны), лечение гормональными средствами, среди которых для длительного процесса стабилизации биохимических параметров показаны эстроген-гестагенные препараты.
Использование гомеопатического метода лечения (как классического, так и комплексных препаратов) у больных генитальным эндометриозом вызывает клиническое улучшение, в том числе в послеоперационном периоде, смягчает или устраняет симптомы основного и сопутствующих заболеваний на длительный период. Особенно эффективно использование гомеопатического метода как реабилитационного в послеоперационном периоде и с целью снятия болевого синдрома при эндометриозе в разных его проявлениях (от альгоменореи до диспареунии). Кроме субъективного наблюдается улучшение объективного статуса больных, отмечаемого при ультразвуковых и эндоскопических методах контроля и лабораторными биохимическими исследованиями. Нами кроме классической гомеопатии с назначением монопрепаратов использовались комплексные средства (ременс, дисменорм, овариум-композитум и др.). Назначение гомеопатических препаратов нормализовало значения биохимических параметров у 58–79% пациенток.
Наиболее широкое применение в нашей практике нашел фитопрепарат мастодинон, содержащий в числе растительных средств прутняк (агнус кастус). Нашими исследованиями были установлены колебания уровня цАМФ в зависимости от формы и стадии патологического процесса при эндометриозе и при его сочетании с миомой матки. Интересно, что допамин, связывающийся с D2-рецепторами, влияет на синтез вторичного мессенджера 3,5-циклического АМФ. Подобным образом и любые другие допаминовые агонисты, связываясь с D2-рецепторами, сдерживают образование цАМФ. И наоборот: увеличение выработки цАМФ в лактотрофных клетках приводит к стимуляции выделения ими пролактина. Компоненты экстрактов прутняка связываются с D2-рецепторами, выделенными из мембран клеток крыс или с рекомбинантными D2-рецепторами человека. В гипофизе D2-рецеторы присутствуют на лактотрофных клетках, и активация этих рецепторов допамином приводит к снижению выделения пролактина. Таким образом, взаимодействие компонентов экстрактов прутняка с D2-рецепторами в гипофизе рассматривается как основа их ингибирующего воздействия на пролактин. Поэтому вполне логично, что действие мастодинона может быть эффективно, особенно когда показано назначение гормонов гестагенов, так как клинический эффект мастодинона подобен действию натурального прогестерона (хотя механизм обусловлен ингибирующим воздействием на пролактин экстрактов прутняка). Препарат может быть использован как в комплексе с гормональными и другими методами лечения, так и в качестве альтернативной терапииу пациенток при невозможности использования по тем или иным причинам гормональных препаратов.
«Антиэндометриоидные» препараты представляют собой антигормоны, угнетающие систему регуляции репродуктивной системы на различных ее уровнях – от гипоталамуса до гонад и других органов-мишеней. Под антигормонами понимают соединения, обладающие способностью предотвращать реализацию биологического эффекта эндогенных гормонов путем блокады соответствующих клеточных рецепторов.
Спектр гормональных препаратов для лечения эндометриоза включает:
1. Агонисты гонадолиберинов (золадекс, диферелин, декапептил, нафарелин, бусерелин).
2. Антигонадотропины (даназол, данол).
3. Прогестагены (норколут, оргаметрил, дюфастон, утрожестан, провера, депо-провера).
4. Андроген с антипрогестероновым и антиэстрогенным эффектом (гестринон).
5. Антиэстрогены (тамоксифен, торемифен).
6. Комбинированные эстроген-гестагенные препараты (новинет, регулон).
7. Антагонисты ГнРГ (цетрореликс).
Указанные препараты способны вызвать состояние «псевдобеременности» (эстроген-гестагены и гестагены), «псевдоменопаузы» (антигонадотропины) и «медикаментозной гипофизэктомии» (агонисты ГнРГ).
При проведении гормональной терапии эндометриоза следует помнить, что ни один препарат не ликвидирует морфологический субстрат эндометриоза, а лишь оказывает опосредованное влияние на него, чем объясняются симптоматический и клинический эффекты. Результат воздействия на очаги заболевания зависит от вида принимаемого препарата, его дозы, индивидуальной реакции организма (интенсивности выраженности побочных эффектов, проявления «отклика» организма), длительности использования препарата, особенностей введения и ряда других факторов.
Агонисты ГнРГ
С начала 80-х гг. ХХ в. для лечения эндометриоза используются агонисты ГнРГ, признанные препаратами первой линии при лечении тазовых болей, обусловленных эндометриозом. Передняя доля гипофиза становится нечувствительной к эндогенному гонадолиберину, наступает десенситизация гипофиза и появляется клиника «медикаментозной кастрации». Данная фармакологическая группа представлена широким спектром препаратов, различных по способу введения: эндоназальная форма: нафарелин, бусерелин, синарел, супрефакт. Далее депо-формы: золадекс, декапептил-депо, диферелин. Побочные эффекты эстрогендефицитного состояния, особенно снижение минеральной плотности костной ткани, нивелируются фитоэстрогенами (климадинон), гомеопатическими средствами (климактоплан, ременс, дисменорм).
Удобной, экономически выгодной и эффективной формой является назальный спрей бусерелин курсом 3–6 месяцев. Агонисты ГнРГ уменьшают размеры эндометриоидных очагов и распространенность спаечного процесса, снижают выраженность клинических проявлений эндометриоза (тазовые боли, диспареунию, альгодисменорею).
Большинство побочных эффектов агонистов ГнРГ обусловлены развитием гипоэстрогении: приливы, потливость, головная боль, сухость во влагалище, изменение либидо, смена настроения, депрессия, изменение размеров молочных желез. Опыт показывает, что назначение «возвращенной» гормональной заместительной терапии начиная со 2-го месяца лечения агонистами ГнРГ эффективно способствует профилактике гипоэстрогенных расстройств. Согласно нашим данным, при вазомоторных симптомах во время лечения агонистами ГнРГ достаточно эффективен препарат климадинон.
Особого внимания заслуживает влияние агонистов ГнРГ на костную систему. Известно, что снижение уровня эстрогенов приводит к уменьшению плотности костной ткани, особенно при продолжительности лечения свыше 6 месяцев. Эффективно проведение профилактики остеопороза препаратом Кальций Д3 Никомед. Уровень маркеров резорбции костной ткани на фоне данного препарата достоверно снижается.
Антигонадотропины
К этой группе относятся препараты, содержащие даназол (данол). Антигонадотропный эффект препаратов заключается в блокировании пиковых выбросов ФСГ и ЛГ при сохранении их базального уровня секреции, в результате чего происходит торможение стероидогенеза в яичниках. Кроме того их фармакологическое действие обусловлено связыванием андроген- и прогестеронзависимых рецепторов в эндометрии, подавлением пролиферативной и секреторной активности эндометриальных (или эндометриоподобных) желез. Имеются данные, что при применении даназола снижается способность моноцитов периферической крови стимулировать пролиферацию эндометриальных клеток. Доза антигонадотропинов для лечения эндометриоза составляет 400–800 мг/сут. При повышении дозы существенно возрастает частота побочных эффектов. Рекомендуемая длительность лечения – не менее 3 и не более 6 месяцев.
При использовании даназола описаны случаи церебрального, коронарного, артериального и венозного тромбоза, а также фатального гепатита. Имеются исследования, указывающие на возможную связь между лечением даназолом и яичниковыми новообразованиями (Адамян Л.В., 2007).
Ведутся экспериментальные исследования, касающиеся разработки альтернативного хирургического лечения эндометриоидных кист, заключающегося в использовании локальной аппликации даназолсодержащего геля в полость кисты под контролем УЗИ. Принципиально новые данные получены при клиническом исследовании эффективности интравагинальной формы введения даназола в виде влагалищного кольца. Эта форма, согласно проведенному исследованию, эффективно снимает болевой синдром при аденомиозе, ретроцервикальной и ретровагинальной локализациях эндометриоза.
Прогестагены
Прогестагены (гестагены, прогестины) подразделяются на: 1) прогестерон и прогестероноподобные соединения; 2) производные 19-нортестостерона. Механизм лечебного действия прогестагенов при эндометриозе обусловлен снижением пролиферативной активности эндометриоидной ткани. В зависимости от конкретной клинической ситуации, обусловленной выраженностью эндометриоза, переносимостью препаратов, репродуктивными планами, прогестагены могут применяться во второй фазе цикла, с 5-го по 25-й дни менструального цикла или непрерывно.
Депо-провера 150 (депо медроксипрогестерона ацетат) – гестагенный препарат длительного действия для парентерального введения. При генитальном эндометриозе препарат назначают по 300 мг внутримышечно каждые 4 недели в течение 6 месяцев. Вторую инъекцию целесообразно произвести через 2 недели после первой.
Норколут (в 1 таблетке содержится 5 мг норэтистерона) ингибирует секрецию гонадотропина гипофизом, что предотвращает созревание фолликулов и овуляцию. При эндометриозе рекомендуется применять препарат с 5-го дня цикла по 25-й по 5 мг/сут или непрерывно (5–10 мг) в течение 3–6 месяцев.
Дюфастон(дидрогестерон) для лечения эндометриоза назначается в дозе 10 мг 2–3 раза в день с 5-го по 25-й дни цикла или непрерывно. Курс – не менее 6 месяцев. Препарат не блокирует овуляцию и не обеспечивает контрацептивного эффекта, стойкой аменореи не наступает. Показан молодым женщинам при бесплодии, обусловленном эндометриозом. В этом случае целесообразно назначение препарата во 2-ю фазу цикла начиная с 11-го или 14-го дня в зависимости от наличия или отсут-ствия овуляторного пика.
Оргаметрил(линестренол 5 мг в таблетке) применяется при эндометриозе в непрерывном режиме по 1–2 таблетки (5–10 мг) в течение 6 месяцев.
Побочными эффектами препаратов могут быть кровотечения «прорыва», увеличение массы тела, отеки, головная боль, диспепсия, тошнота.
Эстроген-гестагены
Впервые КОК использованы для лечения эндометриоза R. Kistner в конце 50-х годов ХХ в. На фоне приема КОК в эндометрии происходит регрессия пролиферативной фазы, раннее развитие секреторных изменений в нем, уплотнение стромы с последующими атрофическими процессами. Эти изменения клинически выражаются уменьшением болей, менструальной кровопотери, что обусловило применение КОК для лечения эндометриоза. КОК уменьшают вероятность приживления эндометриоидных гетеротопий. Однако применение КОК при эндометриоидных кистах и аденомиозе малоэффективно. Онкологическая настороженность требует оперативного удаления эндометриоидных кист. Предметом дискуссии является режим назначения КОК – непрерывный или циклический с сохранением менструальной функции. В настоящее время приоритетным считается непрерывный режим назначения КОК в течение 6–9 месяцев. Дальнейшее развитие фармакинетики позволило синтезировать низкодозированные КОК с меньшим содержанием эстрогенов. Это позволило, сохранив эффективность лечения, значительно снизить частоту побочных эффектов. Дальнейшее усовершенствование КОК привело к появлению препаратов с содержанием этинилэстрадиола в дозе 20 мкг, таких как новинет, линдинет, которые успешно применяются в лечении нераспространенных форм эндометриоза легкой и средней тяжести. Эти препараты назначаются в течение 6–12 месяцев (Адамян Л.В., 2006).
Появление низкодозированных КОК, позволило улучшить эффективность лечения больных различными формами генитального эндометриоза. Нашими исследованиями установлено, что эти препараты устраняют такие симптомы, как периодически возникающие ноющие боли в нижних отделах живота, обильные и болезненные менструации, диспареунию, боли в молочных железах, незначительные темные выделения из половых путей в перименструальном периоде.
Регулон назначается по 1 таблетке с 5-го по 25-й день менструального цикла в течение 3–6 месяцев и дольше (1–2 года). Возможно успешное сочетание применения регулона с другими видами лечебного воздействия, в частности, с аппаратными методами.Достаточно эффективным при лечении генитального эндометриоза является сочетание приема регулона с ЭМИ КВЧ-терапией. В широкой клинической практике возможно сочетание курсов магнитотерапии с приемом регулона.
Для снятия побочных эффектов возможно назначение моно- или комплексных гомеопатических препаратов. Нами использовался также мастодинон, обладающий фитотерапевтическим действием. Мастодинон использовался и как самостоятельный препарат в лечении эндометриоза.
Клиническое улучшение у больных, использующих регулон, сопровождалось нормализацией показателей перекисного окисления липидов, особенно при длительном применении препарата, что может указывать на устранение сопутствующего эндометриозу воспалительного процесса в придатках матки. Препарат положительно сказывался на динамике лизосомальных, цитозольных и мембранных ферментов, причем наиболее существенное повышение активности наблюдалось при сниженных показателях со стороны щелочной фосфатазы и аспартатаминотрансферазы. Отмечена положительная динамика в отношении общих липидов сыворотки крови в сторону их снижения, в то время как остальные показатели липидного спектра не претерпели существенных изменений. В литературе приводятся данные об отсутствии значительных изменений в величинах уровней триацилглицеридов и холестерола при использовании эстроген-гестагенных препаратов и об индивидуальном дей-ствии КОК на липидный профиль больной.
При эндометриозе у молодых женщин эффективно назначение новинета.
Терапия агонистами ГнРГ (бусерелином) показана в качестве первого этапа лечения симптомов эндометриоза. Современные клиницисты склоняются к мысли, что данное лечение лучше проводить после эндоскопической хирургии больным репродуктивного возраста с распространенным эндометриозом. Вторым этапомлечения с целью профилактики прогрессирования процесса является назначение эстроген-гестагенных препаратов, в частности регулона.
В послеоперационном периоде после лапаротомии и хирургической лапароскопии необходима реабилитационная терапия для восстановления метаболического гомеостаза, оказывающая наибольшее влияние на активность лизосомальных, цито-плазматических и мембранных ферментов. Более рационально использовать для решения этой задачи комплексную терапию (ГБО, магнитотерапия, радоновые воды), антигонадотропины, гестагены, агонисты ГнРГ последовательно с КОК, гомеопатическую и фитотерапию, физиолечение. Перечисленные лечебные методы способствуют также нормализации уровня цАМФ и ионизированного кальция, повышенного в послеоперационном периоде.
Помимо приведенных нами аппаратных, гормональных, гомеопатических и хирургических методов лечения эндометриоза предлагаем воспользоваться разработанными разными авторами и в разное время вариантами консервативной терапии этого заболевания, апробированными нами в практической деятельности.
Иммуномодулирующая терапия
Для коррекции иммунных нарушений при эндометриозе применяют декарис (левамизол), пентоксифиллин, т-активин, тималин, сандоглобулин, ронколейкин, который применяется в послеоперационном периоде в суточной дозе 500 тыс. МЕ внутривенно капельно в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида, трехкратно через день. Возможно применение циклоферона по общепринятой схеме, виферона в ректальных свечах двумя курсами по 5 дней с двухнедельным перерывом.
Антиоксидантная терапия
При любом способе лечения организму необходимы «протекторы» для поддержания защиты от воздействия неблагоприятных экологических факторов, особенно это актуально для женщин нашей республики. По механизму воздействия многих лечебных методов на состояние антиоксидантной системы организма следует, что они в той или иной мере влияют на сложные биохимические процессы при эндометриозе.
Описанные ранее аппаратные методы, ГБО, комбинированная терапия с включением ГБО-терапии, магнитотерапии и радоновых вод, токоферола ацетат, унитиол, аскорбиновая кислота, отечественный комплекс витаминов А, С, Е, принимаемые по обычным лечебным схемам, являются наиболее доступными методами антиоксидантной терапии.
Рассасывающая терапия
Проводится при сопутствующих эндометриозу воспалительных и спаечных процессах в области малого таза, а также для повышения эффективности гормонотерапии. Компонентами лечения являются применение биостимуляторов (экстракт алоэ, плазмол, гумизоль, ФиБС, стекловидное тело, биосед, пелоидодистиллят), использование тиосульфата натрия и физиотерапии.
Из противовоспалительных рассасывающих средств при эндометриозе эффективен натрия тиосульфат, вызывающий рассасывание зрелого коллагена, составляющего основу рубцовой соединительной ткани.
Восстановительная физио- и бальнеотерапия
Применение физических методов воздействия способствует повышению сопротивляемости организма к действию внешних и внутренних факторов, усиливает адаптационно-компенсаторный потенциал организма. В отношении эндометриоза методика реабилитационной физиотерапии объясняется наличием воспалительных процессов в сочетании с основным заболеванием, сопутствующим эндометриозу спаечным процессом. В после-операционном периоде физиотерапия преследует цели купирования болевого синдрома, коррекции эндокринных нарушений, профилактики инфильтративных повреждений и формирования спаек. В целом методика физиотерапии препятствует рецидивам заболевания. Применяются электрофорез йода, меди, цинка, магния; ультразвук в импульсном режиме; фонофорез лидазы, химотрипсина, трипсина, ронидазы; фонофорез биокортана; гальванизация шейно-лицевой области; эндоназальная гальванизация; электростимуляция шейки матки.
Электрофорез наиболее эффективен при проведении импульсными токами: СМТ или флюктуирующими в монополярном режиме. Используется импульсное электростатическое поле низкой частоты, токи надтональной частоты (ультратонотерапия).
Исходя из собственного опыта и литературных данных, мы считаем наиболее эффективным методом магнитотерапию (особенно в импульсном режиме) с индивидуальным подбором параметров. Этот метод не противопоказан при наличии небольших эндометриоидных кист яичников, что делает его особенно ценным.
В послеоперационном периоде уже на 2-е сутки (по данным некоторых исследователей, в первые 6–12 часов после хирургического вмешательства) следует начинать физиолечение. Мы предлагаем в качестве наиболее эффективного метода комплексную терапию, включающую ГБО (предложенную В.П. Баскаковым), магнитотерапию и впоследствии – радоновые влагалищные орошения, микроклизмы или ванны.
Возможно применение йодобромных, кислородных, жемчужных ванн, циркулярного душа с целью общеукрепляющей, тонизирующей или успокаивающей терапии в зависимости от задач лечащего врача и благодаря механизму действия этих процедур на сосудистый тонус и рецепторы кожи.
В терапии эндометриоза используются методики внутривенного лазерного и ультрафиолетового облучения крови.
Акупунктура (иглорефлексотерапия)
Достигается хороший обезболивающий эффект. Применение рефлексотерапии патогенетически обосновано в перименструальном периоде (за 6–7 дней до и в первые 6–7 дней после менструации) во время максимальных клинических проявлений эндометриоза. Применение рефлексотерапии у больных эндометриозом способствует нормализации нарушенной секреции эстрадиола, ФСГ и прогестерона, снижению повышенного уровня ЛГ в фолликулиновую фазу, а также вызывает иммуномодулирующий эффект.
Лазеротерапия
Терапевтические лазеры (гелий-неоновый, ИК- и УФ-лазеры) показаны в основном как средство реабилитации после хирургических вмешательств с целью снижения послеоперационных осложнений.
Симптоматическая терапия
Для купирования любых проявлений болевого синдрома (хронические тазовые боли, диспареуния, дизурия, дисхезия, альгодисменорея в разных сочетаниях) целесообразно применять нестероидные противовоспалительные средства: аспирин, ибупрофен, мефенамовую кислоту, напроксен, найз, фенопрофен и др. Эти препараты прерывают каскад синтеза простагландинов и вызванные ими спастические боли при эндометриозе. Простагландины играют также патогенетическую роль в развитии бесплодия на фоне эндометриоза, вызывая дисфункцию труб и яичников, синдром неовулированного фолликула. При аденомиозе изменение баланса синтеза простагландинов и простациклинов способствует нарушению сократительной активности матки и меноррагии. Обычно эти препараты назначают накануне месячных (за 1–2 дня) и в первые дни менструации (в период наиболее выраженных болей) в индивидуальной дозировке до максимальной суточной дозы. Индивидуальная реакция на эти препараты различна, как и побочные эффекты, поэтому рекомендуется последовательно подбирать наиболее подходящий препарат для конкретной больной.
В комбинации с указанными препаратами или отдельно от них можно назначать анальгетики в индивидуальной дозировке не превышающей суточную дозу под контролем показателей крови.
В некоторых случаях при мено- и метроррагиях дополнительно для уменьшения кровопотери некоторыми авторами рекомендуется назначение синтетических антифибринолитических препаратов. Например, транексамовая кислота (цикло-Ф) применяется по 2–4 таблетки до 3 раз в день (суточная доза не должна превышать 6 г, или 12 таблеток). Лечение следует начинать с 1-го дня кровотечения и продолжать не более трех дней. При правильно подобранной дозировке гемостатический эффект проявляется уже через сутки: доза 6 г уменьшает кровопотерю на 50%, а 3 г – на 40%. Мы не имеем собственного опыта по использованию данного препарата.
Эффективно применение грандаксина (по 50 мг в 1 таблетке утром и днем) у больных наружным генитальным эндометриозом в качестве мягкого дневного транквилизатора и вегетокорректора, нормализующего не только состояние вегетативного тонуса, но и его характерную динамику на протяжении менструального цикла (Поморцев А.В. и соавт., 2000).
Для нормализации влагалищной флоры показано назначение вагинорма-С.
Наряду с медикаментозными средствами можно использовать лечение растительными препаратами, сборы трав (фитотерапию) [3].
Парадоксы эндометриоза:
– при доброкачественном характере заболевания могут наблюдаться локальная инвазия, широкое распространение и диссеминация очагов;
– минимальный эндометриоз нередко сопровождается тяжелыми тазовыми болями, а эндометриоидные кисты больших размеров – бессимптомным течением;
– циклическое воздействие гормонов вызывает развитие эндометриоза, в то время как непрерывное воздействие подавляет заболевание;
– радикальная операция не исключает возможности персистенции или рецидивирования эндометриоза.
Новые препараты, разрабатываемые для лечения эндометриоза
На стадии изучения и внедрения находятся препараты антипрогестагенного ряда (мифепристон), так называемые селективные модуляторы прогестероновых рецепторов. Длительное применение мифепристона считается эффективным при лечении лейомиомы матки, эндометриоза (25–100 мг/сут в течение 6 месяцев).
К селективным антиэстрогенам относится ралоксифен: преимуществом его перед тамоксифеном является отсутствие эстрогенного действия на эндометрий, миометрий и миому.
На стадии изучения и клинического внедрения находятся препараты чистых антиэстрогенов (фазлодекс).
По данным последних исследований, ароматазе отводится ключевая роль в цепи «порочного круга» биохимических превращений нормальных клеток эндометрия в эндометриоидные. Примечательно, что ароматазу находят в эктопических очагах, а не в эутопическом эндометрии. Поиск специфических ингибиторов ароматаз важен для лечения женщин с гиперпластическими процессами. Эти вещества, очевидно, сыграют важную роль в лечении эндометриоза.
Наличие факторов, регулирующих пролиферацию, апоптоз и ангиогенез на тканевом уровне при пролиферативных формах заболеваний репродуктивной системы, приводит к увеличению роста сосудов за счет нарушений ауто-, интра- и паракринной регуляции. Ангиогенез – процесс ремоделирования уже сформировавшейся сосудистой сети. При эндометриозе этот процесс контролируется ангиогенными факторами роста, находящимися в состоянии баланса между активаторами и ингибиторами. Перспективной группой препаратов являются ингибиторы ангиогенеза (фадрозол, ворозол, летрозол, анастрозол).
Лонгидаза для инъекций 3000 МЕ курсом 10 инъекций может быть рекомендована пациенткам со спаечным процессом в малом тазу на фоне воспалительных заболеваний придатков матки, эндометриоза с оперативными вмешательствами на органах брюшной полости с целью коррекции иммунологических, гематологических нарушений, уменьшения степени выраженности спаечного процесса, а также восстановления проходимости маточных труб при трубно-перитонеальной форме бесплодия.
Обобщив вышесказанное, отметим, что основным принципом лечения больных эндометриозом на сегодняшний день является адекватное хирургическое вмешательство с последующей гормональной, иммуномодулирующей и реабилитационной терапией.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Адамян Л.В., Осипова А.А., Сонова М.М. // Проблемы репродукции. – 2006. – № 5. – С. 11–15.
2. Бурлев В.А., Бурлев А.В. // Проблемы репродукции. – 2007. – № 2. – С. 45–51.
3. Пересада О.А. Клиника, диагностика и лечение генитального эндометриоза: Учеб. пособие. – Минск: Бел. наука, 2001. – 274 с.
4. Соломатина А.А. Яичниковые образования. Новые технологии в диагностике и лечении: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 2006. – 39 с.
Медицинские новости. – 2009. – № 14 – С. 15-26.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.