В последнее десятилетие активизировалось внимание широкого круга исследователей к оценке содержания макро- и микроэлементов (МЭ) в биосубстратах при различных патологических состояниях, в различных экологических условиях проживания. Это связано с тем, что большинство химических элементов являются структурными компонентами неживой и живой природы и, входя в состав биологически активных веществ (ферментов, гормонов, витаминов), участвуют во всех обменных процессах организма. Содержание элементов в организме прежде всего зависит от их поступления извне. Хорошо известны заболевания, связанные с природным недостатком отдельных микроэлементов: йоддефицитные (эндемический зоб, кретинизм, микседема), селендефицитные (болезнь Кешана, Кашина—Бека), фтордефицитные (кариес), цинкдефицитные (болезнь Прасада) и т. д. [1, 14, 33, 34, 38, 39].

Если предпосылки для развития тяжелых дефицитных состояний (недостаточное, неполноценное питание, голод) имеются только в социально отсталых регионах мира и в отдельных биогеохимических провинциях, то так называемый маргинальный (пограничный) уровень содержания некоторых эссенциальных элементов (таких, например, как железо, цинк, медь, йод, селен) широко распространен даже в развитых странах, в том числе в США, Франции, Германии [14]. Ведущей причиной дефицита МЭ служит их изначальный недостаток в пищевом рационе, который усугубляет кулинарная обработка продуктов, особенно нарушения технологии приготовления пищи. Дефицит эссенциальных элементов (Ca, Mg, Zn, Fe, Cu, Se и др.) приводит к кумуляции и усилению отрицательного воздействия токсичных и потенциально токсичных МЭ (Hg, Pb, Cd, As, Ni и др.) [14, 33, 38, 39].

В результате интенсивного развития промышленности, сельского хозяйства, транспорта химические элементы стали повсеместными загрязнителями окружающей среды. По токсикологическим оценкам, в настоящее время МЭ из группы тяжелых металлов занимают второе место среди загрязнителей атмосферы после пестицидов, окиси углерода, сернистого ангидрида и фотооксидантов [47]. Попадая в избытке в организм человека, они могут стать причиной развития техногенных гипермикроэлементозов [1].

В различных исследованиях проводятся параллели между недостатком элементов в окружающей среде, загрязнением ее тяжелыми металлами и отклонениями в состоянии здоровья детей [2, 20, 23, 28, 30, 31, 36, 37, 40—43, 47]. Чаще всего отмечается повышение частоты аллергических, инфекционных, бронхолегочных и онкологических заболеваний, врожденных пороков развития, нарушений нервно-психического и физического развития. Недостаток, равно как и избыток, химических элементов угнетает защитные механизмы. Не только запускается механизм прогрессирования соматических болезней, но и снижается способность к специфическому иммунологическому реагированию на вакцинацию и инфекционные агенты [2, 14, 47].

Ряд МЭ относится к супертоксикантам (Pb, Cd, Hg и их соединения) и вызывает глубокие изменения органов и систем, влияет на интеллектуальные способности детей. Незрелость защитно-приспособительных механизмов делает организм ребенка особенно чувствительным к воздействиям токсикантов. Перечисленные тяжелые металлы при поступлении в организм даже в относительно небольших количествах, не превышающих предельно допустимые концентрации, обладают эффектом накопления. В связи с этим между развитием органной патологии и началом воздействия ксенобиотика может пройти длительный латентный период. Экотоксиканты постепенно вызывают глубокие нарушения в системе ферментативного дыхания, биоэнергетики, детоксикации, антиоксидантной защиты, в структуре клеточных мембран [47, 52].

Избыток токсичных элементов и дефицит эссенциальных элементов приводят прежде всего к изменениям иммунной системы, ответственной за устойчивость организма к неблагоприятным факторам. Именно возникающая при этом иммунологическая недостаточность является причиной многих патологических процессов, тяжелых, рецидивирующих, хронических, аллергических и аутоиммунных заболеваний [2, 14, 47].

Различают следующие механизмы действия МЭ в иммунной системе [14]:

1)      влияние на специфические рецепторы (Fe, Zn, Mn, Se, Al, Hg, Cr, Ni и др.);

2)      влияние на активность ферментов:

·                    в составе каталитического центра ферментов (например, Mn — супероксиддисмутазы (СОД) иммуноцитов, Se — глутатионпероксидазы, Zn — важнейшая часть многочисленных белков, регулирующих уровень транскрипции других внутриклеточных белков);

·                    через участие в конкурентном ингибировании или активации металлоэнзимов (например, Zn — конкурентный ингибитор Ca, Mg-зависимой эндонуклеазы, что определило его ведущую роль в иммунной системе как антиапоптотического фактора);

3)      влияние на активность гормонов:

·       как составная часть гормонов (например, Zn — компонент тимозина, реализующего эффекты тимуса на Т-клеточное звено иммунной системы);

·       через влияние на депонирование гормонов (Zn, Cr участвуют в депонировании и стабилизации молекулы инсулина, оказывающего мультимодулирующее воздействие на все инсулинозависимые клетки организма, в том числе иммуноциты; Zn обеспечивает внутриклеточное депонирование и стабилизацию гормонов нейрогипофиза);

·       через участие в синтезе гормонов (Fe-содержащие системы цитохрома Р-450 — в синтезе стероидных гормонов надпочечников, желтого тела и гонад; Fe-, Cu-содержащие ферменты — в синтезе тироидных гормонов);

·       через участие в деградации и элиминации гормонов (например, ангиотензинпревращающий фермент — Zn-зависимый);

·       через участие в механизме действия гормонов (например, Mn — кофактор ключевого переносчика аденилатциклазы, играющей промежуточную роль в трансдукции гормонального сигнала, Zn — cтруктурный компонент ядерных рецепторов тироидных гормонов);

4)      влияние на белки-переносчики:

·       альбумины;

·       металлотионеины, синтезирующиеся в мононуклеарных клетках ретикуло-эндотелиальной системы организма;

·       трансферрин, выполняющий функцию переноса Fe во все зависимые клетки, в том числе иммуноциты;

·       белки теплового шока — универсальные белки, синтезируемые в клетках в ответ на стрессорные воздействия (в том числе и на действие тяжелых металлов);

·       церулоплазмин (переносчик Cu), играющий определенную роль в регуляции клеточного иммунитета;

5)      физико-химическое действие МЭ на мембраны иммуноцитов через посредничество ферментативных и неферментативных механизмов системы перекисного окисления липидов (ПОЛ) — антиоксидантная защита (Se, Cu, Zn, Mn, Fe);

6)      воздействие на презентацию, внутриклеточный процессинг и деградацию антигенов (через влияние на соответствующие рецепторы);

7)      воздействие на формирование иммунологической памяти (Zn, Se и др.);

8)      воздействие на продукцию иммуноглобулинов (Zn, Be);

9)      влияние на процессы хемотаксиса, адгезии и фагоцитоза (Mn, Hg, Zn).

Известно, что химические элементы не являются полноценными антигенами, поэтому их иммунотропный эффект неспецифичен [2, 9, 14]. Вместе с тем некоторые из них оказывают высокоизбирательное действие на функции иммунной системы. Экспериментально показано, что дефицит Cu и Zn вызывает угнетение генерации цитотоксических Т-лимфоцитов, причем недостаток Cu приводит к нарушению синтеза неспецифических факторов Т-хелперов (цитокинов), а дефицит Zn и Mg — к торможению дифференцировки и пролиферации лимфоцитов. Кроме того, магний необходим для предотвращения инволюции тимуса. Цинк потенцирует клеточно-опосредованные защитные реакции организма по отношению к вирусам, бактериям и паразитам, влияет на процессы антителогенеза и апоптоза. Селен стимулирует антителогенез. Многие токсичные и условно токсичные металлы (Hg, Cd, Pb, As, Ni, Cr и др.) снижают титр циркулирующих иммуноглобулинов. Ртуть повышает активность рецепторов для комплемента на В-лимфоцитах, Cd, Pb и соединения Hg оказывают влияние на иммунологическую память и т. д. Эффекты многих элементов обладают сходством и взаимозаменяемостью, а их иммунотропное действие зависит от дозы и времени экспозиции [14].

В последнее время отмечается значительный вклад различных МЭ (Hg, Cr, Ni, I, Zn, Se, Sb и др.) в развитие аутоиммунных и аллергических заболеваний (бронхиальная астма, контактные аллергические дерматиты, экзема, аутоиммунный тироидит, инсулинзависимый диабет и т. д.). Как правило, элементы вызывают гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). Самым распространенным аллергеном из металлов считается Ni. Приводятся данные о наличии аллергии к никелю у 15—23% женщин. Рост распространенности индуцированных МЭ-металлами аутоиммунных аллергических заболеваний связывают с экологическим неблагополучием, а также с широким применением металлов в составе сплавов в стоматологии, внедрением препаратов золота в ревматологическую практику, использованием различных полупроводниковых материалов в бытовой технике. Доказана роль МЭ в патогенезе облитерирующего бронхиолита, коллагенозов, алопеции, аллергического конъюнктивита и ринита. Заболевания, вызванные МЭ, отличаются агрессивностью и системностью поражений, рефрактерностью к традиционному лечению, склонностью к прогрессированию и связью с бытовым или профессиональным анамнезом [9, 14].

Дисбаланс химических элементов служит отправной точкой либо сопутствует развитию патологии [1, 2, 14, 33, 38, 39, 47]. При всех аутоиммунных заболеваниях и иммунодефицитных состояниях в той или иной степени обнаружен дефицит Zn. Сообщается о связи дефицита Mg c развитием атрофии тимуса, аутоиммунных заболеваний и аллергических реакций. У больных с атопической бронхиальной астмой отмечено повышение уровня Cu в сыворотке крови и церулоплазмина, что связывают с защитными механизмами, направленными на элиминацию свободных радикалов и стабилизацию клеточных мембран [14].

Накоплено немало данных о роли отдельных элементов и их дисбаланса в иммунитете [1, 2, 14, 33, 38, 39]. Например, Mg нужен не только для предотвращения инволюции тимуса, но и при осуществлении межклеточных контактов, в том числе для взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, иммунокомпетентных клеток со структурными элементами типа коллагена, для нормального функционирования Т- и В-клеток. Доказано стимулирующее влияние этого элемента на синтез цитотоксических антител. При недостатке магния уменьшается количество цитотоксических CD8+ лимфоцитов, падает цитотоксическая активность Т-клеток. Дефицит Mg повышает чувствительность организма к инфекции, что может быть связано со снижением гуморального ответа (синтеза IgG). Кроме того, при недостатке элемента выявлено снижение уровня нейтрофилов и моноцитов крови.

Большое значение в жизни каждой клетки, в том числе иммуноцитов, имеет другой макроэлемент — кальций. Особый интерес в данном случае представляет его участие на всех этапах активации клетки. Наибольшую роль Ca играет в процессах ее ранней активации, в результате чего образуются метаболиты арахидоновой кислоты, обладающие широким спектром иммуномодулирующего действия. Дефицит этого макроэлемента приводит к нарушению процессов активации клеток и их функций [14].

Наиболее изученным и многофункциональным МЭ является цинк. Известно, что Zn стимулирует внутритимусное развитие Т-клеток, созревание В-лимфоцитов в Ig-секретирующие клетки, созревание CD4+ и CD8+ клеток в культуре in vitro, нормализует соотношение основных субпопуляций Т-хелперов, индуцирует синтез интерферона, защищает клетки от апоптоза, может модулировать активность естественных киллеров и участвовать в Ca-зависимых процессах (клеточной активации). Другими словами, цинк незаменим для любого звена иммунитета. Недостаток Zn ведет к развитию вторичного иммунодефицита, атрофии тимуса. В настоящее время дефицит Zn — это повсеместная и всеобщая проблема. Он развивается при любых инфекционных и паразитарных заболеваниях, СПИД, атеросклерозе, артериальной гипертензии, бронхиальной астме и хронических заболеваниях легких, печени, суставов, наследственной патологии. Этот элемент служит важнейшим промотором противоопухолевого иммунитета, и его недостаток вызывает развитие некоторых опухолей (болезнь Ходжкина, лимфомы и др.). Экспериментально показано, что цинк в низких концентрациях (10-6—10-8 моль) стимулирует антителогенез, а в более высоких (5х10-5 моль) — тормозит его. Физиологические дозы Zn (7х10-6 моль) угнетают выделение гистамина из базофилов и тучных клеток, что связано со стабилизирующим действием МЭ на мембраны клеток при различных аллергических реакциях [14, 33, 38, 39].

Менее изучено иммунотропное действие меди. Известно, что микроэлемент в составе Cu — Zn-СОД обеспечивает защиту макрофагов и моноцитов от собственных свободных радикалов. Исследования показали, что недостаток и избыток меди в экспериментальных рационах оказывали отрицательное влияние на иммунобиологическую реактивность животных [2]. Экспериментальный недостаток Cu у животных характеризовался снижением кандидацидной и антимикробной активности макрофагов, субпопуляции CD4+, подавлением функциональной активности Т- и В-лимфоцитов. Хронический дефицит Cu вызывал атрофию тимуса. В составе церулоплазмина Cu способствует защите сурфактанта от ПОЛ. Имеются сведения о том, что дефицит меди провоцирует развитие респираторного дистресс-синдрома у новорожденных, гемолитической анемии вследствие снижения осмотической стойкости эритроцитов (из-за дефицита Cu — Zn-СОД), лейкопению и нейтропению, развитие атеросклероза и ИБС, некоторых вариантов синдрома дисплазии соединительной ткани. Дисбаланс меди может снижать регенераторные и репаративные свойства тканей в очагах воспаления. Ионы Cu могут вмешиваться в Ca-зависимые клеточные процессы и оказывать Са-миметическое действие. В целом этот МЭ оказывает легкое иммуностимулирующее действие, а его недостаток в организме приводит к угнетению иммунного ответа, снижению антителогенеза [14, 33, 38, 39].

Мало изучена роль Mn в иммунной системе. Прямое отношение к иммунной системе имеет один из главных Mn-содержащих ферментов — Mn-СОД, которая защищает клеточные мембраны от повреждающего воздействия при активации ПОЛ. Известно, что в эксперименте хлорид марганца приводил к росту активности ЕК-клеток в отношении любых клеток-мишеней. Этот эффект связывают с активацией продукции интерферонов. Действие марганца дозозависимо. Он способен конкурировать с ионами магния и кальция, в составе киназ и гуанилациклазы может влиять на процессы клеточной активации и дифференцировки, на функциональную активность клеток [14, 33, 38, 39].

Хорошо известно влияние дисбаланса Fe на иммунитет. Установлено, что его низкое содержание в организме ослабляет функции иммунной системы: уменьшается концентрация в тканях макрофагов и гранулоцитов, угнетается фагоцитоз, ответ лимфоцитов на стимуляцию антигенами и образование антител, резко угнетается цитотоксическая функция клеток-киллеров, снижается продукция макрофагами интерферона, выработка цитокинов, нарушается синтез секреторного компонента иммуноглобулина А в слизи носоглотки и ЖКТ, страдает их барьерная функция. В основе иммунной недостаточности при дефиците Fe лежит низкая активность ферментов, белков, рецепторов, в состав которых входит этот МЭ. В результате дети с сидеропенией в три раза чаще болеют ОРВИ, в два раза — вирусным гепатитом, у них в 1,5 раза чаще, чем у здоровых, развиваются инфекционные поражения кожи, различные энтеропатии, в том числе аллергические. Избыточное содержание Fe в организме также неблагоприятно отражается на иммунитете, приводя к подавлению многих функций: ингибируются функции цитотоксических Т-лимфоцитов, угнетается популяция Т-хелперов и наблюдается ее дефицит, что способствует возникновению предрасположенности к опухолям и инфекциям. Перегрузка железом может приводить к нарушению фагоцитоза, снижению бактерицидной активности крови и повышает риск развития тяжелых инфекций. Поступление с пищей большого количества хорошо растворимых солей железа способствует росту бактерий в кишечнике, которые могут, проникнув в кровоток, вызывать иммунный ответ и даже способствовать аутоиммунизации. В ряде исследований выявлена связь между повышенным содержанием железа в организме и ранним развитием атеросклероза, ИБС и опухолей [14, 33, 38, 39].

Важную роль в иммунной системе играет селен. Этот МЭ стимулирует активность ЕК-клеток, повышает продукцию ИЛ-1 и ИЛ-2, потенцирует клеточный и гуморальный иммунные ответы, подавляет ГНТ и ГЗТ, модулирует фагоцитарную функцию полиморфноядерных лейкоцитов, а также обеспечивает антиоксидантную защиту мембран клеток и модулирует активность ферментов, которые участвуют в метаболизме ксенобиотиков. Дефицит Se ассоциируется с самыми разными иммунодефицитами (рецидивирующие бактериальные и грибковые инфекции) и часто наблюдается при длительной экспозиции тяжелыми металлами, при курении и хроническом алкоголизме, некоторых формах ожирения, кардиомиопатиях, муковисцидозе, заболеваниях щитовидной железы, очаговой алопеции, опухолях, аутоиммунных и аллергических заболеваниях [14, 33, 34, 38, 39].

Влияние йода на иммунитет реализуется через тироидные гормоны, в состав которых он входит и которые принимают участие в регуляции дифференцировки Т-клеток. Связь других эссенциальных МЭ (Cr, Mo, Co) с иммунитетом изучена недостаточно. Хром известен как мутагенный и канцерогенный фактор, индуцирующий повреждение ДНК и апоптоз. О молибдене известно, что хроническая экспозиция его соединениями вызывает атрофические изменения тимуса, лимфоузлов и селезенки, дисфункцию костного мозга с анемией и лейкопенией. Действие Со на иммунитет опосредовано его участием в синтезе тироидных гормонов. Кроме того, он стимулирует лейкопоэз и продукцию ФНО-α. Будучи двухвалентным, как и медь, он может вступать в конкурентные отношения с ионами кальция и имитировать их эффект. В зависимости от дозы ионы Co активируют или ингибируют иммунный ответ и развитие аллергической реакции. В эксперименте отмечены канцерогенные свойства Co при ингаляционной экспозиции (индукция опухолей легких) и торможение роста лимфосаркомы при введении внутрь. В природных биогеохимических зонах дефицита кобальта у животных выявлено снижение иммунной резистентности [14, 33].

Мало исследовано влияние условно эссенциальных МЭ (As, B, F, Li, Ni, Si, V) на иммунную систему. Имеются данные как о непосредственном угнетающем действии этих МЭ на иммунитет, так и об опосредованном — через обмен цинка и витамина А. Избыточное поступление As в организм человека вызывает снижение уровня Zn и витамина А. Экспериментально выявлено цитотоксическое действие элемента на клетки тимуса посредством индукции в них апоптоза. Установлено, что бор стимулирует противовирусный иммунитет, нормализует гемопоэз и подавляет воспаление. Бораны снижают продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α. Сообщается о положительной корреляции обмена бора и цинка. Эффекты фтора в отношении иммунной системы, по-видимому, зависят от дозы и вида соединения, в состав которого он входит. Есть сведения о токсическом действии F на иммунитет, об атрофии тимуса при экспериментальном гиперфторозе под влиянием одного из перфторорганических соединений и о стимулирующем влиянии перфторорганических соединений (в качестве базисной основы «искусственной крови») на антителогенез (IgM). Иммунотропное влияние соединений лития также зависит от дозы, времени экспозиции и типа эффекторной популяции иммуноцитов. В литературе имеются данные об иммунотоксичном действии никеля. Известно, что Ni способен подавлять ЕК-активность и Т-клеточный ответ, вызывает сенсибилизацию определенных клонов Т-клеток и аутоиммунные процессы, уменьшает жизнеспособность альвеолярных макрофагов, способствует снижению содержания лизоцима, вырабатываемого макрофагами и трахеобронхиальными слизистыми железами, замедлению колебательных движений ресничек мерцательных клеток респираторного эпителия. В отношении кремния известно, что его соединения стимулируют функцию макрофагов, продукцию ими ИЛ-1, ФНО-α, лейкотриенов и ПГЕ₂. Иммуномодулирующий эффект ванадия связывают со способностью его соединений оптимизировать противоопухолевый клеточный иммунитет [14, 33, 39].

Имеются единичные публикации о влиянии токсичных микроэлементов на иммунитет. Известно, что в эксперименте избыток алюминия в диете животных вызывал уменьшение количества CD4+ клеток, Т-хелперов, снижение продукции ИЛ-2, γ-ИФН и ФНО-α макрофагами и цитокинов Тh1-лимфоцитами по сравнению с контролем. Обнаружено, что соединения Al инициируют усиление фагоцитоза, вслед за которым развивается дисфункция или «синдром незавершенного фагоцитоза». Микроэлемент вызывает супрессию клеточных реакций, кумулируясь в макрофагах и Т-лимфоцитах трансферрин-зависимым путем. Предполагают, что Al может играть определенную роль в развитии старческого клеточного иммунодефицита. Считают, что соединения алюминия, имея низкий молекулярный вес, при контактном воздействии способны проникать через кожу и оказывать системное воздействие на иммунитет.

Влияние ионов кадмия на иммунный ответ разнонаправленно. Есть данные о том, что Сd в малых дозах оказывает иммуностимулирующее воздействие, имитируя действие кальция. Ингибирующее влияние Cd cвязывают со способностью замещать ионы магния в составе Ca-зависимой АТФазы, угнетая ее активность. Ионы кадмия подавляют поздние этапы активации клетки. Экспериментально показано, что соединения кадмия значительно подавляли антителогенез у мышей, цитолитическую активность иммунных макрофагов. Сообщается о снижении под влиянием cолей Cd активности ЕК-клеток и больших гранулярных лимфоцитов селезенки, а также о выраженном обеднении клеточного состава селезенки и коры тимуса уже в первые дни экспозиции животных. Иммунотоксичное действие микроэлемента связывают с его антагонизмом по отношению к Zn и Se.

Действие Pb на иммунную систему также неоднозначно. С одной стороны, показано, что in vitro элемент способен проявлять Са-миметическое действие, стимулировать пролиферативную активность лимфоидных клеток, а с другой — при накоплении в организме он оказывает иммунодепрессивное влияние. Имеются данные о том, что свинец подавляет антителогенез (IgМ и IgG), снижает антителозависимую и митоген-индуцированную клеточную цитотоксичность и подавляет функции макрофагов, нарушает синтез цитокинов, а также снижает ЕК-активность в отношении всех типов культур опухолевых клеток.

Хорошо известно об иммунотоксичных свойствах ртути, токсичные соединения которой даже в очень низких дозах нарушают регуляцию синтеза цитокинов, продукцию α/β-ИНФ макрофагами, являются супрессорами клеточного иммунного ответа, подавляют ЕК-активность. Назначение токсичных солей ртути экспериментальным животным в течение 3 недель вызывало атрофию тимуса, подавление пролиферации Т-лимфоцитов, поликлональную активацию В-клеток и образование аутореактивных антител к коллагену, ДНК, миелопероксидазе и ряду других белковых соединений. По данным некоторых авторов, чувствительность к Cd и способность к развитию аутоиммунных заболеваний под влиянием Hg генетически детерминированы. Ртуть — аллерген I и III типа. Хронические экспозиции малыми дозами ртути у людей могут приводить к таким аутоиммунным заболеваниям, как гингивиты, гломерулонефриты, дерматиты (экзема), волчаночноподобный синдром и артриты.

Установлена роль бериллия в развитии аутоиммунных процессов при воздействии в определенных концентрациях, превышающих естественные фоновые. Этот микроэлемент вызывает заболевания органов дыхания и кожных покровов. Несмотря на то что Be — это промышленный яд и бытовые поражения им редки, следует помнить о его применении в производстве люминесцентных ламп. В связи с этим перегоревшие лампы не должны попадать в руки детей. В литературе имеется несколько описаний бериллиевой патологии у детей, поранившихся во время игры с люминесцентными лампами. Надо иметь в виду, что клинические симптомы появляются не сразу, а через длительный латентный период после контакта с этим микроэлементом. Бериллий — сильный гаптен и стимулятор ГЗТ. Он оказывает системное действие на секреторный (гуморальный) иммунный ответ, что приводит к стимуляции продукции IgM и IgG. Элемент опасен из-за его тропности к лимфатической системе и медленной элиминации (более 10 лет). Подобное иммунотоксичное влияние оказывают соединения циркония. Сообщается о возможности появления гранулем в подмышечных впадинах как аллергической реакции на этот элемент при использовании содержащих его дезодорантов [14, 33].

Загрязнение окружающей среды микроэлементами оказывает воздействие на детей, начиная с внутриутробного периода через влияние на организм матери и непосредственно, так как интенсивное накопление ксенобиотиков происходит уже в плаценте, и многие из них проникают в кровоток плода и накапливаются в его органах [5, 9, 37, 50, 52]. В одном из исследований была выявлена прямая связь между низкой массой тела, уровнем свинца в крови и развитием у детей аллергических реакций уже в первые месяцы жизни [9]. В другом установлены взаимосвязи между реакцией материнского организма на промышленные химические загрязнители окружающей среды (повышение титра антител к никелю) и ростом частоты простудных заболеваний детей первого года жизни, частоты перинатальных энцефалопатий [37]. Избыточное поступление Cd, Pb, Hg, Fe, Zn, Cu, Mn, Se cпособствует развитию постнатального иммунодефицита так же, как и врожденный дефицит железа, цинка, меди, марганца, селена и йода. Это приводит не только к снижению иммунитета, но и к появлению врожденных пороков развития, множеству заболеваний, склонных к хроническому течению, а также к отставанию в умственном и физическом развитии. Вырастает поколение ослабленных людей, высоковосприимчивых к инфекциям, с большим риском развития в будущем ИБС и онкопатологии [14].

Как правило, для гипо- или гиперэлементозов характерны полиорганные и полисистемные поражения. Так, например, дефицит железа приводит не только к резкому ослаблению иммунитета и анемии, но и к нарушению развития нервно-психических функций у детей, поскольку после гемоглобина эритроцитов наибольшее количество железа содержат клетки мозга. Это проявляется снижением показателя интеллектуального развития, замедлением становления логического мышления, речи, затруднением обучаемости и отклонениями в психике. Одновременно страдают глюкокортикоидная и андрогенная функции надпочечников. Другими словами, железодефицитные состояния приводят к нарушению функций четырех важнейших систем: кроветворения, нервной, иммунной и адаптации [1, 14, 33, 38, 39, 46]. Важное клиническое значение имеют латентный дефицит железа (преданемия) и манифестный железодефицит (железодефицитная анемия). Латентный дефицит встречается в 70% случаев. Обычно он развивается в результате недостатка Fe в рационе питания, интенсивного роста и развития (в основном у подростков), длительных скрытых кровотечений, предшествовавших беременностей и родов [14]. Давно доказано, что даже латентная недостаточность железа и меди в организме, не изменяя существенно показателей красного ростка крови, сопровождается снижением активности металлоферментов (каталазы, пероксидазы, сукцинатдегидрогеназы, цитохромов, церулоплазмина и др.), интенсивности окислительно-воспалительных процессов и физической активности организма [35]. Дефицит железа характерен и для хронических воспалительных, аутоиммунных, опухолевых заболеваний. Нужно помнить, что причины, ведущие к сидеропении, сопутствуют человеку всю жизнь, что все люди в той или иной степени испытывают железодефицит, и на каком-то этапе жизни следует серьезно заняться его выявлением и устранением. Имеется множество показаний для профилактического назначения Fe-содержащих препаратов 30-дневными курсами несколько раз в год, которые сформулированы ВОЗ еще в 1970-е годы и не утратили актуальность до сегодняшнего дня [14].

Под маской дефицита цинка протекают различные иммунодефициты (хронические бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, паразитарные инвазии, дерматиты, экземы и т.д.), железорефрактерные анемии, задержка полового развития у мальчиков и потеря сперматозоидами способности к оплодотворению яйцеклетки у мужчин. Недостаток элемента приводит к снижению остроты зрения, усиленному выпадению волос, дефициту массы, гиперактивности, повышает предрасположенность к алкоголизму у детей и подростков. Часто снижение содержания в организме Zn возникает как следствие повышенного поступления Cd и Pb — функциональных антагонистов этого микроэлемента, особенно на фоне неполноценного питания с дефицитом белка [1, 14, 33, 38, 39].

Недостаточное содержание в организме Mn может приводить к нарушению углеводного обмена по типу инсулиннезависимого диабета, гипохолестеринемии, задержке роста волос и ногтей, аллергозам, дерматитам, нарушению образования хрящей и остеопорозу, повышению судорожной готовности. Дефицит микроэлемента отмечен при различных формах анемии, нарушениях репродуктивной функции, физического развития. Для хронической интоксикации марганцем характерны астенические симптомы, неврологические нарушения (гипомимия, дистония или гипертонус, гиперестезия и др.). Избыток марганца усиливает дефицит меди и магния [1, 14, 33, 38, 39].

Кроме перечисленной выше патологии, при дефиците селена могут развиваться гепатозы и гепатиты, атеросклероз, катаракта, миастении, ИБС, аритмии, анемия, нарушения физического развития и репродуктивной функции, патология сурфактантной системы легких и внезапная смерть новорожденных [1, 14, 33, 39].

Недостаток меди отрицательно сказывается на кроветворении, процессах миелинизации в нервной системе, менструальной функции, усиливает предрасположенность к бронхиальной астме, аллергодерматозам, кардиомиопатиям и многим другим заболеваниям. Хроническая интоксикация Cu и ее солями может приводить к расстройствам функции печени, почек, нервной системы, аллергодерматозам. Избыток этого элемента в организме ведет к нарушению обмена цинка и молибдена [1, 14, 33, 38, 39].

При дефиците кобальта отмечаются снижение функции щитовидной железы и патология, связанная с недостатком витамина В12, в состав которого входит этот элемент (анемия, нарушения менструальной функции, нервные расстройства, дегенеративные изменения в спинном мозге). При хроническом избыточном поступлении Со в организм могут развиваться болезни дыхательных путей, аллергические заболевания, кардиомиопатии, гиперплазия щитовидной железы [1, 14, 33, 38, 39].

С дефицитом хрома связывают ухудшение толерантности к глюкозе у взрослых, а избыток микроэлемента (особенно шестивалентного), кроме канцерогенного, оказывает еще и аллергизирующее воздействие. Наиболее часто отмечают поражения кожи (дерматиты, экземы), развитие астматического бронхита, реже — бронхиальной астмы. Контакт с соединениями хрома усиливает предрасположенность к развитию гастритов, гепатитов, астено-невротических нарушений [1, 14, 33, 39].

Избыток мышьяка, помимо клеточного дефицита, вызывает дерматиты, гиперкератоз, жировой гепатоз, полиневриты, снижение слуха, развитие анемии и новообразований. При хронической свинцовой интоксикации в первую очередь страдает порфириновый обмен, затем поражаются система кроветворения (анемия), сердечно-сосудистая (раннее развитие артериальной гипертензии и атеросклероза), почки. Повышенное поступление Cd в организм также может приводить к анемии, развитию гипертонии, поражению печени, легких и сердечной мышцы, но прежде всего и чаще всего страдают почки. Хроническое отравление ртутью проявляется нервно-психическими симптомами, изменениями со стороны крови, мочи, нарушениями зрения и слуха. Многими исследованиями установлена связь между повышенным содержанием свинца и кадмия, пониженным содержанием цинка в пробах биоматериала и наличием у детей нервно-психических нарушений (гиперактивность, умственная отсталость, снижение интеллекта, дислексия). Избыток алюминия негативно влияет на функционирование нервной системы (снижение и потеря памяти, судороги и т. д.), на кроветворение и обмен веществ, особенно минеральный. Алюминий вызывает нарушения фосфорно-кальциевого обмена и снижает абсорбцию железа. Помимо Al, избыток других тяжелых металлов, выступающих как антагонисты жизненно необходимых элементов (Са, Mg, Fe, Zn, Сu, Mn, Se и др.), вызывает нарушения минерального обмена и развитие элемент-дефицитных состояний [1, 8, 14, 25, 26, 32, 33, 38, 39, 47].

Как видно из вышеприведенных данных, дисбаланс любого элемента отражается на состоянии иммунитета и нервной системы. Это обусловлено участием элементов во всех физиологических и патологических нервно-психических и иммунологических процессах, которые, в свою очередь, также взаимозависимы. Микроэлементы как постоянные и биологически активные ингредиенты нервной ткани часто играют ключевые роли в сложных биохимических реакциях, которые являются основой деятельности ЦНС. Нарушения обмена МЭ не всегда являются первичными и ведущими, но они могут быть существенными для диагностики и лечения [14].

Результаты недавних исследований элементного статуса у детей 1—8 лет с синдромом дефицита внимания с гиперреактивностью (СДВГ), который считается самой распространенной формой хронических нарушений поведения у детей, показали вклад в патогенез этой патологии элементного дисбаланса. Из 25 элементов, содержание которых исследовали, у всех детей были выявлены отклонения от нормы по 2—12 элементам. Большая часть отклонений (53,8%) сопровождалась тем или иным дефицитом МЭ. Наиболее часто встречался недостаток пяти металлов: Mg, Zn, Cu, Ca и Mn, из которых лидирующую позицию занимал магний. У некоторых детей (8,4%) был выявлен избыток токсичных элементов. В основном это были Pb, Cd, Al и Ni. Практически во всех случаях накопление этих МЭ отмечалось на фоне сниженного содержания жизненно важных элементов [8, 14, 26].

По мнению авторов этих исследований, высокая частота дефицита магния у неврологических больных закономерна и связана с тем, что Mg активирует многие ферментные реакции в нервной системе и обязательно участвует в синтезе всех нейропептидов, выраженные отклонения в обмене которых имеются при СДВГ. Известно, что расстройства высшей нервной деятельности сопровождаются изменениями трансмембранного переноса ионов, прежде всего магния. Дефицит Mg приводит к повышению активности глубоких сухожильных рефлексов, атаксии, тремору, дезориентации, судорожным состояниям, парестезиям, нистагму. Исходя из этого исследователи считают, что все базисные компоненты СДВГ (гиперреактивность, импульсивность, дефицит внимания, моторный дефицит) являются клиническим выражением магниевой недостаточности у детей. Частые стрессы, более сильное переживание их, повышенная физическая активность у этих детей также требуют усиленного расхода магния. У обследованных детей с СДВГ при более чем 2-кратном дефиците Mg начинали проявляться нервно-мышечные симптомы, которые при 3-кратном и более дефиците элемента становились обязательными [8, 14, 26].

Клиническими неврологическими признаками недостаточности Zn считают интенционный тремор, нистагм, дизартрию и такие психические расстройства, как депрессия, эмоциональная лабильность, нарушение способности к концентрации внимания. Есть данные о том, что дефицит Zn может иметь отсроченную клиническую манифестацию нарушений со стороны нервной системы. Особенно важна связь нервно-психического и когнитивного развития с цинком, поскольку, помимо широкого спектра общебиологических свойств, он входит в состав металлопротеинов мозга, определяющих его структурно-функциональную зрелость, участвует в синтезе медиаторов, реализующих механизмы памяти. Медь принимает участие в процессах передачи нервного импульса. Установлена зависимость уровня нейропептидов от содержания меди, которая влияет на процессы их синтеза и высвобождения. Марганец необходим для поддержания активности галактозилтрансферазы, участвующей в синтезе ганглиозидов и биогенных аминов, задействован в активации нейронов, постсинаптическом накоплении дофамина или его секреции. Недостаток этого элемента отражается на функциях мозга. У детей с СДВГ, имевших повышенную судорожную активность, в 66,6% случаев выявлен дефицит Mn, в 91,6% — Mg [8, 14, 26, 46].

Поскольку химические элементы обладают широким спектром синергических и антагонистических взаимоотношений (только между 15 эссенциальными МЭ 105 двусторонних и 455 трехсторонних), дисбаланс даже одного элемента создает базу для развития нарушений всего элементного звена гомеостаза, поэтому, несмотря на то что в литературе имеются описания клинической картины дисбаланса многих элементов, на практике выделить ее бывает крайне сложно. Дефицит или избыток химических элементов никогда не бывает изолированным, всегда характеризуется полиэлементным дисбалансом и проявляется существенным нарушением разных видов обмена веществ (минерального, белкового, жирового, углеводного) с соответствующими морфологическими проявлениями, в том числе в железах внутренней секреции, свидетельствующими об изменении функциональной активности. Все элементозы объединяются рядом общих закономерностей: нарушением иммунной резистентности, функционирования нервной и эндокринной систем, которые создают благоприятные условия для развития разнообразной патологии, наблюдаемой при многих формах хронического дисбаланса химических элементов [1, 14, 24, 38, 39].

Экспериментальным путем было показано, что разным гипо- и гипермикроэлементозам, а также гипо- и гипермакроэлементозам, вызванным одним и тем же МЭ, присущи некоторые общие проявления: совпадение органов-мишений, сходство некоторых патологических проявлений [1, 24]. При всех изученных гипосо-стояниях, связанных с исключением из пищевого рациона Fe, Co, F, V, Li, Br, Cd и Ni, наблюдали выраженные морфологические изменения в иммунокомпетентных органах, прежде всего в тимусе: акцидентальная инволюция (при дефиците Fe, Co, F, Li), тимомегалия (при дефиците Br, Cd, V, Ni), которые сопровождались функциональной недостаточностью тимуса и нередко развитием у экспериментальных животных онкопатологии различной локализации (грудные и слюнные железы, кожа, ротовая полость, матка, щитовидная и поджелудочная железа — при дефиците Co, Ni, Br, Li). В различных сочетаниях при всех дефицитных состояниях встречались воспалительные изменения кожи, в грудной железе, желудочно-кишечном тракте, легких, почках. У большей части животных помимо основного микроэлементного дефицита имелись нарушения обмена других элементов, чаще всего железа, что проявлялось гемосидерозом селезенки (при дефиците Li), печени, лимфатических узлов и эндометрия, хейлитом (при дефиците Co, Ni, Cd, Br, V). При гиполитиозе отмечены нарушения обмена Ca с микролитами в сосочках почек и очаговой инкрустацией эластики аорты, при дефиците Co, Li, Br, F, Cd и V — нарушения жирового обмена с жировым гепатозом, склонностью к развитию цирроза. Признаки снижения функции отмечались и в других органах внутренней секреции: яичниках, надпочечниках, щитовидной железе, островковом аппарате поджелудочной железы. Кроме того, при дефиците Fe, Br, Li и Cd наблюдали недоразвитие молочной железы. Хронический дефицит эссенциальных МЭ у беременных животных приводил к врожденной недостаточности элемента у потомства, сопровождавшейся клинической картиной гипомикроэлементоза с недоразвитием органов и тканей, пороками развития, нарушениями минерального, белкового, углеводного и жирового обменов, воспалительными процессами, обусловленными иммунологической недостаточностью [24].

Результаты недавних эпидемиологических и клинических исследований подтверждают широкое распространение и высокую частоту элементного дисбаланса у здоровых и больных детей. Наиболее выраженные изменения отмечались у проживавших в неблагоприятных экологических условиях, особенно в регионах с развитой промышленностью, в мегаполисах, где наблюдается прогрессивный рост прежде всего болезней перинатального периода, эндокринной, нервной систем, кожи, органов дыхания [2, 7, 17, 20, 27, 30, 37, 43, 48, 49].

Исследования показали, что у детей с полимикроэлементозами (↑Pb, Cd, Mn, Cu и ↓Zn) выявлялись значительные нарушения в состоянии здоровья. Среди них чаще, чем среди детей с нормальной концентрацией этих же элементов, встречались дети с дисгармоничным физическим развитием, было больше часто болеющих детей, детей с аллергическими заболеваниями, чаще наблюдались доклинические признаки поражения мочевыделительной системы, соматовегетативные и психоневрологические расстройства, нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта. Изменения порфиринового обмена и сердечно-сосудистая патология отмечались только у детей с полимикроэлементозами [17, 43]. Обнаружена достоверная связь между накоплением у детей токсичных микроэлементов (Pb, Cd) и развитием дефицита эссенциальных (Ca, Mg, Zn, Fe) [43]. Выявлены особенности изменений элементного статуса у детей, часто болеющих острыми респираторными заболеваниями [2, 10, 18, 27, 43], страдающих хроническими заболеваниями пищеварительного тракта [4, 6, 15, 16, 21, 27, 40, 43—45], мочевыводящей системы [11, 12, 19, 25, 27—29, 31], заболеваниями щитовидной железы [22, 27, 30, 43], аллергическими заболеваниями [3, 27, 36], психоневрологическими расстройствами [32, 46], нарушениями обмена веществ [27].

По данным РАМН, при исследовании концентрации элементов в волосах у детей с хроническими заболеваниями наиболее часто наблюдались дисбалансы Mg, Zn, Cu, Mn, Co, Cr и Si, достаточно часто встречался дисбаланс Ca, K, Na, P, Fe, Se, повышенное содержание Al и Cd [27]. Максимальные отклонения в минеральном обмене, как правило, отмечались у часто болеющих детей и характеризовались низким содержанием в волосах магния (в 97% случаев), цинка (90%), меди (80%), фосфора (66%), марганца (70%), кальция и избыточным накоплением олова (18%). На втором месте по частоте встречаемости дисбаланса элементов были дети, страдающие атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и сахарным диабетом. У них наиболее часто наблюдали дефицит магния (85—96%), цинка (65—89%), марганца (40—96%), кобальта (32—63%), кальция и фосфора. Кроме того, у больных атопическим дерматитом и бронхиальной астмой была высокая распространенность дисбаланса Cu, у больных бронхиальной астмой и сахарным диабетом — Si и Cr, при атопическом дерматите — избытка кадмия (до 36%), а при сахарном диабете — дефицита селена. Дисбаланс элементов у детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и мочевыводящей системы был менее выражен. В частности, при гастродуоденитах отмечалась высокая распространенность дисбаланса кремния (65%), магния (53%), хрома (40%), цинка (38%), меди (35%), калия (33%), железа (31%), селена (27%) и повышенное содержание алюминия (24%), а при пиелонефритах — дефицита цинка (50%), кремния и магния (по 42%), кобальта (33%), железа и селена (по 25%), калия и натрия, избытка хрома (33%).

По сведениям других исследователей, у всех часто болеющих детей выявлялся дисбаланс по 3—7 элементам, который характеризовался накоплением Pb, Cd, Cr, Ni, Ba, Sb, Sr, Ti, дефицитом B, накоплением или недостатком Zn, Cu, Mn, Ca, Mg, Fe в волосах [2, 10, 18, 43], низким уровнем Ca в крови, сниженным содержанием Fe и меньше, чем у здоровых детей, меди [2]. Дисбаланс элементов при хронических заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки отличался недостатком Fe и Se в волосах, накоплением или недостатком Zn и Cu, избытком Pb, Al, Mg, Mn [40, 43], дефицитом в крови уровня Zn, Cu, Fe и накоплением Pb, Cd, Cr, Sr, реже — Ca, низким или высоким содержанием меди [6, 15, 16, 21, 44, 45], повышением экскреции Zn, Fe, Pb, Cd, Sr с мочой и снижением Fe, а также дефицитом эссенциальных микроэлементов и избытком токсичных МЭ в пищеварительных секретах (слюна, желудочное и дуоденальное содержимое) [21, 45]. При диффузном нетоксическом зобе комплекс элементного дисбаланса включал избыток Pb, Mn, Zn и дефицит Ca, Mg, Cu, Со, Se в волосах, избыток Pb в моче, повышенное выведение Zn, cнижение экскреции Cu, Co и уменьшение йодурии [30, 41, 43]. При этом наблюдались обратные корреляции между концентрациями в биосредах элементов, накапливающихся в избытке и дефицитных. Выявлено снижение функции щитовидной железы у новорожденных на фоне йоддефицитных состояний и дефицита цинка, меди, железа в организме матерей и дефицита меди у детей [22]. При бронхиальной астме элементный дисбаланс отличался снижением в волосах содержания Ca, Mg, Zn, Mn, La, Eu и повышением — K, Cl, Br, Si, Au. Наиболее часто встречались отклонения в содержании K, Zn и Mn. Отмечено также, что особенностью дисбаланса элементов при бронхиальной астме у детей из экологически неблагополучных районов современного мегаполиса является накопление Al в волосах и снижение содержания Ca [3]. Патология мочевыводящей системы сопровождалась повышенным содержанием в волосах Cr, Ni, Pb, Cd, Co и низким уровнем Zn [31], высоким уровнем экскреции с мочой Pb, Cd, Sr, Sb, Cr, As, F, Be, Co, Ni, Zn, Fe, Cu [11, 12, 19, 29, 31], повышенным содержанием в крови Pb, Sr, Cr и выраженным снижением уровня Zn, Cu, Fe [19]. При этом у детей с нефропатиями наблюдалась высокая степень сенсибилизации к Cd, Ni, Co, Pb, иммунная недостаточность [19, 31]. Разнонаправленные изменения в концентрации эссенциальных МЭ (Zn, Cu, Fe) в крови и моче трактуются как свидетельство дефицита их в крови, вызванное повышенной экскрецией и расходованием Zn и Fe на реализацию иммунологического ответа, что подтверждалось взаимосвязями с параметрами иммунного статуса [19]. Неврологические расстройства у детей сопровождались повышением содержания в волосах Pb, Al (y 80%), Cr (50%), Zn (38%), в моче — Cr, Hg, Ni (72%), Zn (75%) [32].

Изучение этиопатогенетической роли выявленных нарушений элементного звена гомеостаза в развитии рассматриваемых патологических состояний показало, что при частых острых респираторных заболеваниях дисбаланс минералов вел к истощению резервов антиоксидантной защиты, накоплению эндогенных токсинов, уменьшению клеточно-фагоцитарной защиты, снижению способности вырабатывать антитела в ответ на воздействие чужеродных агентов. При диффузном нетоксическом зобе выявлены разнонаправленные взаимосвязи между размерами щитовидной железы и содержанием элементов в биосредах организма. Отмечена связь между длительностью желудочно-кишечных заболеваний и прогрессированием степени их тяжести с изменениями элементного статуса, зависимость между нарушениями микроэлементного звена гомеостаза и особенностями морфологической картины слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки [10, 16, 18, 40, 43, 45]. У детей, больных бронхиальной астмой, выявлено сочетание эозинофилии периферической крови со снижением содержания Ca и Mg в волосах. Показана связь между уровнем IgE в крови и концентрацией в волосах Ca, Mn, Se, Si. Выявлены взаимосвязи основных показателей функции внешнего дыхания с содержанием макро- и микроэлементов в волосах, нарушений бронхиальной проходимости на разных уровнях бронхиального дерева с дисбалансом Zn и Br, а также зависимость накопления брома в волосах от длительности заболевания и частоты интеркуррентных заболеваний. Содержание цинка в волосах снижалось пропорционально тяжести астмы и находилось в прямой зависимости от состояния проходимости средних и мелких бронхов в период относительного клинического благополучия. Проходимость крупных бронхов отрицательно коррелировала с концентрацией брома в волосах, которая, по мнению исследователя, была связана с регулярным использованием бромсодержащих бронходилататоров [3]. Ранее уже сообщалось о возможной cвязи ряда особенностей бронхиальной астмы в раннем возрасте с недостатком в организме Mg, Co, Fe и Mn, в частности более выраженной бронхиальной гиперреактивности — с Mg и Mn, повышенной чувствительности бронхов к воздействию инфекционных агентов — с Mg, Co, Fe, несовершенной гистаминопексии — с Mg, Co и Mn, незрелости антиоксидантной защиты — c Mg и Mn. Установлено выраженное влияние микроэлементного дисбаланса (по Pb, Sr, Cr, Zn, Fe, Cu) на функциональное состояние тубулярных функций почек и показатели иммунологического ответа у больных с различными вариантами пиелонефрита [19]. Кофактором нарушений функционального состояния проксимальных канальцев является сочетанное воздействие повышенной экскреции токсичных (Pn, Sr, Cr) и эссенциальных (Zn) МЭ, петли Генле — нарушение метаболизма Sr, процессов ацидо- и аммониогенеза — повышенная экскреция Zn и Pb.

Отдельно хочется обратить внимание на то, что проведенные исследования позволили выявить дисбаланс, по крайней мере, по 1—3 элементам у части детей 1-й группы здоровья (у 18—32,1%) [20, 43]. Микроэлементные нарушения у них характеризовались избыточным содержанием в волосах Pb и недостатком Ca, Mg, Zn, Fe, Cu или сниженным уровнем Са (42%), Со (84%), Mg (64%), Se (43%), Zn (68%) и повышенным Si (20%), K (22%) [43, 49]. По мнению авторов, отсутствие манифестных отклонений в состоянии здоровья у этих детей не исключает наличия у них патогенных факторов и функциональных отклонений преходящего характера в периоды интенсивного развития и роста, а выявленные изменения иммунобиологических показателей защиты организма, связанных с уровнем МЭ, можно считать прогностически неблагоприятным фактором. Таких детей следует относить к группе риска по развитию нарушений здоровья [43, 49].

1.      Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш М.А., Строчкова Л.С. Микроэлементозы человека. — М.: Медицина, 1991.

2.      Алексеев С.В., Янушанец О.И., Храмов А.В., Серпов В.Ю. Элементный дисбаланс у детей Северо-Запада России. — СПб.: СПбГПМА, 2001.

3.      Алексеева О.В. Клиническое значение дисбаланса минералов и микроэлементов при бронхиальной астме у детей: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2003.

4.      Арифуллина К.В. Особенности течения хронического гастродуоденита у детей на фоне микроэлементных нарушений: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — Новосибирск, 2002.

5.      Артемьева Е.К., Сетко Н.П., Сапрыкин В.Б., Веккер И.Р. // Микроэлементы в медицине. — 2004. — Т.5, вып. 4. — С. 1—3.

6.      Войтова Е.В., Король С.М. // Питание и здоровье детей. Детская гастроэнтерология: М-лы республ. конф., октябрь 2001 г. / Под ред. Я.Ф. Комяк. — Мн., 2001. — С. 9—10.

7.      Гресь Н.А., Аринчин А.Н., Петрова В.С. // Эколого-социальные вопросы защиты и охраны здоровья молодого поколения на пути в ХХI век: М-лы IV Междунар. конгр. Сб. м-лов. 1—4 июня 1998 г. — СПб., 1998. — С. 99—101.

8.      Громова О.А. Элементный статус и способы его коррекции у детей с различными последствиями перинатального поражения ЦНС: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — Иваново, 2001.

9.      Евсюкова И.И. // Журнал акушерства и женских болезней. — 2001. — Т. XLX, вып. 2. — С. 20—26.

10.     Зайко А.А. Состояние макро- и микроэлементного статуса у детей, часто болеющих неспецифическими инфекционно-воспалительными заболеваниями респираторного тракта: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — Владивосток, 2003.

11.     Игнатова М.С., Дегтярева Э.М. // Материнство и детство. — 1992. — N 12. — С. 39—41.

12.     Игнатова М.С., Харина Е.А., Длин В.В. и др. // Рос. педиатр. журнал. — 1999. — N 1. — С. 33—38.

13.     Кирсанов А.И., Долгодворов А.Ф., Леонтьев В.Г. // Клин. лабор. диагностика. — 2001. — N 3. — С. 16—20.

14.     Кудрин А.В., Скальный А.В., Жаворонков А.А. и др. Иммунофармакология микроэлементов. — М.: КМН, 2000.

15.     Лаврова А.Е. // Рос. педиатр. журнал. — 2003. — N 4. — С. 59—61.

16.     Лаврова А.Е., Щеплягина Л.А. // Рос. педиатр. журнал. — 2004. — N 4. — С. 44—46.

17.     Лучанинова В.Н., Транковская Л.В. // Рос. педиатр. журнал. — 2004. — N 1. — С. 29—33.

18.     Лучанинова В.Н., Транковская Л.В., Зайко А.А. // Педиатрия. — 2004. — N 4. — С. 22—26.

19.     Макарова Т.П., Мальцев С.В., Агафонова Е.В., Валиев В.С. // Рос. педиатр. журнал. — 2002. — N 2. — С. 24—28.

20.     Маленченко А.Ф., Бажанова Н.Н., Гресь Н.А. и др. // Экологические проблемы педиатрии в условиях крупного промышленного центра: М-лы медико-экол. мониторинга детей г. Минска 1997—1998 гг. — Мн., 1999. — С. 6—32.

21.     Мальцев С.В., Файзуллина Р.А., Валиев В.С. // Рос. педиатр. журнал. — 2002. — N 3. — С. 13—16.

22.     Мамбеткаримов Г.А. Функциональное состояние щитовидной железы у новорожденных в зоне Аральского экологического кризиса: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 1995.

23.     Микроэлементные нарушения и здоровье детей Беларуси после катастрофы на ЧАЭС / Под ред. Я.Э. Кенигсберга, Н.А. Гресь. — Мн., 1997.

24.     Михалева Л.М. Патологическая анатомия и некоторые вопросы патогенеза приобретенных и врожденных гипомикроэлементозов: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 1998.

25.     Нежданова М.В. // Рос. педиатр. журнал. — 2004. — N 4. — С. 19—23.

26.     Новикова Е.А. Характеристика нарушений иммунного и элементного статуса и возможности их одновременной коррекции у детей с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2003.

27.     Одинаева Н.Д., Яцык Г.В., Скальный А.В. // Рос. педиатр. журнал. — 2001. — N 4. — С. 7—10.

28.     Османов И.М. // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. — 1996. — N 1. — С. 36—39.

29.     Османов И.М., Длин В.В. // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. — 2004. — N 2. — С. 52—54.

30.     Попова В.А. Заболевания щитовидной железы у детей, проживающих в экологически неблагоприятных районах: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — Ростов н/Д, 2003.

31.     Попова Л.Ю. // Рос. педиатр. журнал. — 2004. — N 1. — С. 39—43.

32.     Раманаускайте М.Б., Пташекас Р.С., Пташекас Ю.Р. // Педиатрия. — 1994. — N 4. — С. 91—93.

33.     Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины и микроэлементы. — М., 2003.

34.     Решетник Л.А., Парфенова Е.О. // Рос. педиатр. журнал. — 2000. — N 2. — С. 41—43.

35.     Русин В.Я., Насолодин В.В., Гладких И.П. // Гематология и трансфузиология. — 1984. — Т. 29, N 9. — С. 39—43.

36.     Санкина Л.Е., Корюкина И.П., Кравцов Ю.И. // Рос. педиатр. журнал. — 2000. — N 3. — С. 4—7.

37.     Сивочалова О.В., Дуева Л.А., Голованева Г.В. // Журнал акушерства и женских болезней. — 2003. — Т. LII, Вып. 2. — С. 72—76.

38.     Скальный А.В. Микроэлементозы человека (диагностика и лечение). — М., 1999.

39.     Скальный А.В., Рудаков И.А. Биоэлементы в медицине. — М.: Мир, 2004.

40.     Транковская Л.В., Лучанинова В.Н., Иванова Г.Г. // Рос. педиатр. журнал. — 2003. — N 5. — С. 14—17.

41.     Транковская Л.В., Лучанинова В.Н., Федорова Н.В. // Рос. педиатр. журнал. — 2004. — N 2. — С. 17—20.

42.     Транковская Л.В., Лучанинова В.Н., Косолапов А.Б. // Рос. педиатр. журнал. — 2004. — N 5. — С. 59—61.

43.     Транковская Л.В. Роль дисбаланса химических элементов в формировании нарушений здоровья детей: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — Владивосток, 2004.

44.     Файзуллина Р.А. // Педиатрия. — 2002. — N 3. — С. 44—48.

45.     Файзуллина Р.А. Клинико-патогенетическое значение нарушений обмена микроэлементов при хронической гастродуоденальной патологии у детей школьного возраста и разработка методов их коррекции: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — Н. Новгород, 2002.

46.     Щеплягина Л.А., Маслова О.И., Балканская С.В., Макулова Н.Д. // Рос. педиатр. журнал. — 2004. — N 1. — С. 52—54.

47.     Экологические и гигиенические проблемы здоровья детей и подростков / Под ред. А.А. Баранова, Л.А. Щеплягиной. — М.: Медицина, 1998.

48.     Grabeklis A.R., Skalny A.V. // Trace elements in medicine. — 2003. — V. 4, N 3. — P. 25—31.

49.     Lobanova Y.N., Grabeklis A.R., Skalnaya M.G. // Trace elements in medicine. — 2003. — V. 4, N 3. — P. 37—40.

50.     Rossipal E., Krachler M., Li F. et al. // Acta Paediatr. — 2000. — V. 89, N 10. — P. 1190—1195.