Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женского населения во всем мире. В мире ежегодно регистрируют более 1 млн. женщин с впервые выявленным РМЖ, и каждый год более 600 тыс. больных погибают от этого заболевания [22]. Аналогичная тенденция наблюдается в Европе [14].

В последние годы подходы к лечению РМЖ претерпели значительные изменения. Эти изменения коснулись преимущественно ранней диагностики рака молочной железы и подходов к химиотерапии.

Неудовлетворенность результатами только хирургического лечения рака молочной железы в расширенных и сверхрасширенных вариантах, заканчивающегося развитием отдаленных метастазов у 70–80% оперированных больных, подтолкнула исследователей к поиску дополнительных системных лечебных воздействий, в частности к использованию химиотерапии.

Химиотерапия, как метод лечения злокачественных новообразований, зародилась в 50-х годах ХХ ст. Впервые химиотерапию при раке молочной железы после хирургического лечения применил итальянский онколог G. Bonadona. В процессе дальнейших наблюдений он отметил увеличение выживаемости у женщин, которым была проведена операция с последующей химиотерапией по сравнению с теми пациентками, которым проводилось только оперативное лечение.

Это объясняется особенностями РМЖ, который уже на ранних этапах, в соответствии с концепцией B. Fisher, является системным заболеванием. Именно такое представление о РМЖ cлужит основанием для проведения системной терапии у больных операбельным раком молочной железы. Воздействуя на микрометастазы, системная цитостатическая терапия способна увеличивать безрецидивную и общую выживаемость этой категории больных.

Анализ данных литературы показал, что включение химиотерапии в схему лечения больных РМЖ достоверно сократило показатели рецидивирования заболевания на 23,8% и смертности — на 15%. При этом относительное сокращение рецидивирования и смертности оказалось особенно заметным у пациентов моложе 50 лет (на 34 и 27% соответственно) [2].

Как известно, химиотерапия при запущенном раке молочной железы является одним из основных методов лечения, позволяя продлить жизнь больного и улучшить ее качество. Но, как оказалось, ее применение в лечении операбельного рака молочной железы также сказывается на результатах лечения.

Анализ протоколов рандомизированных клинических исследований показал, что адъювантная химиотерапия у молодых больных раком молочной железы или у больных в пременопаузальном возрасте снижает ежегодную смертность на 25%. Аналогичный эффект отмечается у больных в постменопаузальном периоде. Разница выживаемости больных, получавших и не получавших адъювантное лечение, составляет приблизительно 2 года [12].          

Число публикуемых статей по вопросам химиотерапии раннего рака молочной железы постоянно растет. Наиболее актуальными остаются вопросы: для какой группы больных должна быть рекомендована адъювантная химиотерапия; какие препараты и схемы лечения предпочтительны.

Важнейшими прогностическими факторами в течении опухолевого процесса являются наличие и число пораженных лимфоузлов, размеры первичной опухоли, степень дифференцировки опухоли, возраст больной и состояние ее менструальной функции, содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли, а также гиперэкспрессия her-2-neu.

У молодых пациенток рак молочной железы характеризуется более агрессивным течением, поэтому у данной категории больных химиотерапия — важный компонент лечения. Она внесла наибольший вклад в улучшение отдаленных результатов лечения, в частности увеличение безрецидивной и общей выживаемости больных раком молочной железы [4]. Необходимость проведения адъювантной терапии у большей части пациенток с операбельным раком молочной железы была доказана целым рядом исследований, свидетельствовавших, что принципиальная возможность метастазирования появляется уже с началом ангионеогенеза в опухоли. С этого момента раковые клетки уже могут попадать в кровяное русло и служить потенциальным источником отдаленного метастазирования.

В настоящее время оценены результаты рандомизированных исследований по адъювантной химиотерапии, включающих более 100 тыс. больных раком молочной железы. Показано, что послеоперационная полихимиотерапия улучшает 10-летнюю выживаемость больных моложе 50 лет без метастазов в лимфоузлах на 7%, при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов – на 11%. Для больных 50–60 лет эти показатели соответствуют 2 и 3%. Ежегодный риск смерти у больных в пременопаузе с метастазами в подмышечных узлах снижается на 23–25% [4].

Адъювантная химиотерапия больных раком молочной железы — это, как правило, комбинированная терапия, которая проводится в течение 4–6 мес после операции и должна начинаться в максимально приближенные к операции сроки. Продолжает использоваться комбинация CMF (циклофосфан, метотрексат, фторурацил). Однако доказаны неоспоримые преимущества антрациклинсодержащих схем — CAF (циклофосфан, фторурацил, доксорубицин), AC (циклофосфан, доксорубицин), FEC (циклофосфан, фторурацил, эпирубицин).

Исследования показали, что добавление таксанов (доцетаксела, паклитаксела) в адъювантные схемы улучшает результаты адъювантной терапии рака молочной железы, особенно в группе больных с метастатическим поражением лимфоузлов и гиперэкспрессией her-2-neu [3, 19]. Однако следует отметить, что гематологическая токсичность режимов с одновременным использованием таксанов и антрациклинов значительно выше стандартной схемы CAF .

В литературе приводятся данные многочисленных протоколов с использованием различных режимов адъювантной терапии. Большинство исследователей пришли к заключению, что проведение адъювантной химиотерапии достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость, но не оказывает значительного влияния на общую продолжительность жизни, хотя во всех исследованиях показатели 5-летней выживаемости были лучше в группе больных, получавших химиотерапию. При этом положительный эффект от адъювантной химиотерапии зарегистрирован независимо от возраста пациенток (младше или старше 50 лет).

Анализ, проведенный Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG), показал, что адъювантная химиотерапия достоверно улучшает результаты лечения больных в постменопаузе, однако это улучшение значительно меньше, чем у пациентов в пременопаузе [20].

Наряду с этим имеются сообщения о том, что системная адъювантная полихимиотерапия удлиняет безрецидивный период и способствует снижению частоты диссеминации процесса у больных РМЖ T1N0M0 [5].

Проведенный C.W.Jr. Sledge метаанализ исследований по адъювантной химиотерапии при ранних стадиях рака молочной железы позволил сделать следующие выводы:

•          адъювантная химиотерапия способствует снижению показателя ежегодного риска развития рецидива и смерти. Такое положительное влияние сохраняется даже через 10 лет и более после начала терапии;

•          польза адъювантной терапии бесспорна как у больных с отсутствием метастазов, так и у больных с малым и большим количеством пораженных лимфоузлов. При этом положительный эффект более выражен у больных с метастатическим поражением лимфоузлов [21].          

Тем не менее исследования различных схем адъювантной химиотерапии, режимов ее проведения, количества курсов продолжаются.

В последние годы все шире внедряется в онкологическую практику неоадъювантная химиотерапия. Она стала применяться в начале 1970 годов в лечении больных местно-распространенным раком молочной железы. При этом целью неоадъювантной химиотерапии было уменьшение первичной опухоли и улучшение выживаемости больных [11, 23].

Данный метод в лечении операбельного рака молочной железы открывает новые возможности и перспективы.

Прежде всего, проведение неоадъювантной химиотерапии и последующей операции позволяет определить чувствительность опухоли к той или иной схеме химиотерапии (терапевтический патоморфоз), что дает возможность осуществить последующую коррекцию адъювантной химиотерапии.

К преимуществам неоадъювантной химиотерапии относят возможность клинически определить уменьшение массы опухоли в динамике путем осмотра, маммографии, ультразвукового исследования, т.е. объективно оценить ответ опухоли на лечение. Таким образом, предоперационная химиотерапия, с одной стороны, уменьшает размеры первичной опухоли, расширяя показания к применению консервативных хирургических подходов, с другой стороны, помогает выбрать наиболее эффективный адъювантный режим химиотерапии и может являться прекрасной моделью для тестирования новых цитостатиков и различных химиотерапевтических комбинаций.

Клинический и патоморфологический ответы опухоли используются как объективный критерий эффективности неоадъювантной химиотерапии.

B зависимости от первоначального размера опухоли у 15–40% больных, получавших неоадъювантную химиотерапию, наблюдается полная клиническая регрессия [8, 17].

При этом достижение полного клинического ответа не означает полного морфологического исчезновения первичной опухоли и регионарных метастазов, так как только у 3–30% пациентов с инвазивным раком молочной железы достигается полный патоморфологический ответ на неоадъювантную терапию, в то время как клинический ответ отмечается у 60–90% [15].

Тем не менее полная морфологическая регрессия служит индикатором высокой чувствительности к проводимой химиотерапии не только первичного очага, но и отдаленных микрометастазов. В свою очередь успешная элиминация отдаленных микрометастазов приводит к улучшению безрецидивной и общей выживаемости, что подтверждается результатами клинических исследований.

Данные литературы свидетельствуют о том, что пациенты, у которых наблюдалась полная морфологическая регрессия опухоли после неоадъювантной терапии, имели значительно более высокие показатели безрецидивной и общей выживаемости [1, 9, 24].

Реальная перспектива улучшения отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы связана с рациональным выбором адъювантной химиотерапии исходя из степени морфологического повреждения опухоли при предоперационной химиотерапии.

В настоящее время проводятся исследования по идентификации биологических маркеров, с помощью которых можно предвидеть полноту патоморфологического ответа на проводимое лечение.

Многоцентровые проспективные клинические исследования неоадъювантной терапии показали, что частота полных патоморфологических ответов была значительно выше у пациентов с рецептор-негативными опухолями [18].

Степень выраженности патоморфологического ответа на неоадъювантную терапию определяется также морфологической характеристикой опухоли. Так, частота полного патоморфологического ответа составила у пациентов с инвазивной дольковой карциномой 3%,    у пациентов с инвазивной протоковой карциномой — 15% [6].

 Другие патоморфологические характеристики опухоли, такие как низкая степень дифференцировки, высокий индекс пролиферации, определяют более высокую чувствительность РМЖ к неоадъювантной химиотерапии [10].

 Кроме того, имеются предварительные данные нескольких относительно небольших клинических исследований, свидетельствующие о том, что высокий пролиферативный индекс, III степень злокачественности опухоли ассоциируются с большей вероятностью полной регрессии опухоли в ответ на неоадъювантную химиотерапию [7].

Перспективным направлением является дальнейшее определение факторов, позволяющих оценить чувствительность к неоадъювантной химиотерапии. К ним относятся биомаркеры, характеризующие апоптоз (р53, Вс1-2), ангиогенез (VEGF), пролиферацию (Ki-67), рецепторы ростовых факторов (her-2-neu), ферменты, участвующие в метаболизме некоторых противоопухолевых препаратов (тимидилфосфорилаза и тимидилатсинтетаза).

Таким образом, опыт применения неоадъювантной химиотерапии при раннем раке молочной железы позволил выделить целый ряд преимуществ ее использования [16]:

•          раннее начало системного лечения;

•          влияние на первичную опухоль с целью уменьшения ее размера и выполнения того или иного вида консервативного лечения;

•          уменьшение риска метастазирования и определение индивидуальной чувствительности к применяемой химиотерапии.

В настоящее время в качестве «золотого стандарта» неоадъювантной химиотерапии приняты антрациклинсодержащие схемы. Наряду с этим все более широкое применение находят таксаны, рассматриваются варианты использования цисплатина, кселоды, доказавших свою эффективность в адъювантном режиме.

Однако отсутствие удовлетворительных результатов лечения, единой точки зрения в отношении показаний к проведению неоадъювантной химиотерапии и критериев, определяющих выбор схемы, обусловливает актуальность этой проблемы и необходимость проведения дальнейших исследований в этом направлении [13].

Продолжается поиск эффективного режима неоадъювантной химиотерапии, исследуются новые комбинации химиопрепаратов. При этом особенно важным показателем остается достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически значимо коррелирует с ростом общей выживаемости.

Л И Т Е Р А Т У Р А 

1. Гарбуков Е.Ю., Слонимская. Е.М., Красулина Н.А. и др. // Сибирский онкологический журнал. — 2005. — Т. 14, № 2. — С. 63.

2. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. , Божок А.А. , Мельникова О.А. // Вопросы онкологии. — 2004. — Т. 50, № 2. — С. 243—249.

3. Стенина М.Б. // Практическая онкология. — 2007. — Т. 8, № 3. — С. 118—126.

4. Шумская И.С., Терентьев И.Г. // Медицинский совет. — 2008. — № 1. — С. 10—12.

5. Чешук В.Е., Зотов А.С., Дроздов В.М. // Тез. докл. на VI ежегод. Российск. онколог. конф. — М., 2002. — С. 181.

6. Cristofanilli M., Gonzalez-Angulo A., Sneige N. et al. // J.Clin.Oncol. — 2005. — Vol. 23. — P. 41—48.

7. Faneyte J.F., Schrama J.G., Peterse J.L. et al. // Br. J. Cancer. — 2003. — Vol. 1088, № 3. — P. 406 — 412.

8. Fisher B., Saffer E., Rudock C. et al. // Cancer Res. — 1989. — Vol. 49. — P. 2002—2004.

9. Fisher B., Brown A., Mamounas E. et al. // J. Clin. Oncol. — 1997. — Vol. 15. — P. 2483—2493.

10. Hanrahan E.O., Hennessy B.T., Valero V. // Expert Opin. Pharmacother. — 2005. — Vol. 6. — P. 1477—1491.

11. Harris L., Swain S.M. // Semin. Oncol. — 1996. — Vol. 23. — P. 31—42.

12. Henderson, Craig I. //Cancer(Suppl.).— 1994. — Vol. 74, № 1. — C. 401—409.

13. Henry M., Kuerer H.M., Singletary S. Eva // Breast Disease. An International Journal. — 2001. — Vol. 12. — P. 69—81.

14. Imai H., Kuroi K., Ohsumi S. et al. // Breast Cancer. — 2007. — Vol. 14, № 1. — P. 81—87.

15. Jones R.L., Smith I.E. // Lancet Oncol. — 2007. — Vol. 7. — P. 869—874.

16. Kaufmann M., Minckwitz G., Bear. H. D. et al. // Annals of Oncology. — 2007. — Vol. 18, № 12. — P. 1927—1934.

17. Kuerer H.M., Newman L.A., Buzdar A.U. et al. // Am. J. Surg. — 1998. — Vol. 176. — P. 502—550.

18. Minckwitz G., Blohmer J.U., Raab G. et al. // Ann. Oncol. — 2005. — Vol. 16. — P. 56—63.

19. Peter H., Graham. Selection of a Taxane As Well As Anthracycline for Early Breast Cancer // Journal of Clinical Oncology. — 2008. — Vol. 26, № 14. — Р. 2416 — 2417.

20. Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group // Lancet. — 1998. — Vol. 352, № 9132. — P. 930—942.

21. Sledge C.W.Jr. // Sem. in Oncol. — 1996. — Vol. 23. — P. 51—54.

22. Stewart B., Klrihus P. // IARC Press.—Lion, 2003. — P. 188—190.

23. Waljee J.F., Newman L.A. // Surg. Clin. North. Am. — 2007. — Vol. 87, № 2. — P. 399—415.

24. Wolmark N., Wang J., Mamounas E. et al. // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. — 2000. — Vol. 30. — P. 96—102.

Медицинские новости. – 2009. – №9. – С. 3-5. 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.