По мере старения во всех органах и тканях происходят различные процессы, в той или иной степени влияющие на их функциональное состояние и морфологическое строение. В одних случаях снижаются функции органов и систем, в других – развиваются заболевания, не свойственные молодому возрасту.

У женщин возрастные изменения со стороны органов половой сферы приводят к менопаузе с различными гормональными нарушениями, инволюционными изменениями в матке и других половых органах, сопровождаются значительными изменениями психо-эмоциональной сферы. Ориентировочным временным пунктом указанных изменений является исчезновение месячных.

У мужчин также наблюдаются различные возрастные изменения со стороны половой сферы, однако они не носят столь четко очерченный характер по времени и местным проявлениям. Так, уменьшение функции половых желез и, соответственно, снижение уровня тестостерона в периферической крови далеко не всегда сопровождается ослаблением или исчезновением половой функции (одного из проявлений нормального гормонального фона у мужчин). Не всегда наблюдаются изменения со стороны других органов и систем, связанные с уменьшением уровня половых гормонов. А поскольку нет четко очерченного временного периода или каких-либо клинических проявлений начала процесса снижения функции половых желёз, то многие возникающие клинические симптомы не связываются со старением мужского организма.

С возрастом отмечается доброкачественный рост предстательной железы. В основе этого процесса лежит гиперплазия ткани парауретральных желёз и стромальных элементов центральной зоны предстательной железы. Сам по себе этот процесс не представляет угрозы для жизни, но осложнения со стороны рядом расположенных органов существенно изменяют качество жизни пожилого человека, что требует длительного медикаментозного, а иногда и хирургического лечения.

Частота доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) зависит от возраста мужчины. В различных исследованиях значения частоты ДГПЖ в разном возрасте варьируют, поскольку в одних случаях эти данные основываются на клинических исследованиях, в других – на результатах патоморфологических изучений предстательных желёз умерших мужчин. В пяти обобщенных патоморфологических исследованиях различных возрастных групп мужского населения не было обнаружено признаков надозной гиперплазии ни у одного из мужчин в возрасте до 30 лет [1]. В то же время у половины мужчин 50–60 лет и у 90% мужчин старше 80 лет выявлялась ДГПЖ. Явных эпидемиологически неблагоприятных стран в отношении заболеваемости ДГПЖ (по данным различных обзоров) нет [2].

Первые гистологические признаки заболевания обнаруживаются при микроскопическом исследовании предстательных желёз уже у тридцатилетних мужчин. Однако клинически значимое заболевание, которое определяется стандартными методами исследования (пальцевое ректальное исследование, УЗИ, ЯМР), появляется в более позднем возрасте. К 50 годам у 50% мужчин уже определяется ДГПЖ, требующая у части из них лечения.

Характер лечебной тактики у больных ДГПЖ определяется многими факторами. К моменту установления диагноза всех больных можно разделить на следующие группы:

1-я: Больные, не требующие специального лечения.

2-я: Больные, которым необходимо медикаментозное лечение.

3-я: Больные, которым необходимо хирургическое лечение.

4-я: Больные, которых необходимо наблюдать в динамике с использованием специальных методов обследования.

Больные первой группы имеют ДГПЖ, подтвержденную, по меньшей мере, с помощью ультразвукового исследования, однако она ничем не проявляется клинически (странгурия, никтурия и т.п.). У них нормальный уровень ПСА (простатоспецифический антиген), креатинина и мочевины, нет остаточной мочи, расширения верхних мочевых путей. Они должны наблюдаться у уролога один раз в году, но необходимости специального лечения нет. Это абсолютное большинство больных с впервые установленным диагнозом ДГПЖ, составляющее 65–75%.

У больных второй группы на фоне диагностированной ДГПЖ отмечаются клинические проявления заболевания (никтурия, ослабление струи мочи, императивные позывы к мочеиспусканию и т.п.), может определяться остаточная моча до 150 мл. У них выявляются нормальные значения ПСА, мочевины и креатинина, нет расширения верхних мочевых путей. Обычно они сами приходят на прием к урологу, отмечая значительное ухудшение качества жизни, а иногда даже невозможность выполнять свои служебные обязанности из-за расстройств мочеиспускания. Это контингент для медикаментозной терапии, периодичность и объем повторных осмотров которого определяется характером терапии, ее эффективностью, переносимостью и т.п. По данным различных авторов, такие пациенты составляют 20–25% от всех с впервые установленным диагнозом ДГПЖ.

Третья группа – это больные с ДГПЖ, у которых при первичном установлении диагноза уже имеются показания для хирургического лечения. При обследовании у них выявляется остаточная моча более 150 мл, вторичные камни мочевого пузыря, расширение верхних мочевых путей с или без хронической почечной недостаточности. Таких пациентов 1–2%.

Четвертую (самую малоисследованную) группу составляют больные с впервые установленным диагнозом ДГПЖ, на фоне которой одновременно выявляется повышенный уровень ПСА (больше 4 нг/мл). Таким пациентам требуется проведение более углубленного исследования простаты (трансректальное УЗИ (трузи), мультифокальная биопсия), более частое наблюдение с мониторингом ПСА для исключения или подтверждения диагноза рака предстательной железы. При этом остается открытым вопрос о возможности назначения этой категории больных современных препаратов – ингибиторов 5-альфа-редуктазы (И5АР), которые при длительном применении могут снижать уровень ПСА.

Границы современной медикаментозной терапии ДГПЖ стали значительно шире, чем 15–20 лет назад. Это обусловлено как развитием фармацевтической промышленности, так и углублением представлений о патогенезе заболевания. Исследования причин возникновения и развития ДГПЖ свидетельствуют о том, что наиболее вероятно увеличение простаты происходит в результате повышения активности фермента 5-альфа-редуктазы (5АР). Определено, что с возрастом ее активность возрастает в переходной зоне простаты [3]. С помощью этого фермента в клетках предстательной железы происходит образование дигидротестостерона (ДГТ), который значительно активнее циркулирующего в крови тестостерона [4]. При этом имеется два типа фермента, осуществляющего этот процесс [5]. ДГТ стимулирует образование факторов роста, обеспечивающих пролиферацию клеточных элементов стромы предстательной железы, что лежит в основе доброкачественной гиперплазии. В период формирования предстательной железы ДГТ обеспечивает и окончательное дифференцирование эпителиальных клеток. После образования железистой ткани формируются протоки из долек железы со своим эпителиальным покровом [6]. Таким образом, развитие предстательной железы, всех ее элементов происходит под контролем и при непосредственном участии ДГТ, а в пожилом и старческом возрасте это же относится и к процессам гиперплазии, а может быть, и рака.

В настоящее время уменьшать активность 5АР способны два синтетических препарата – финастерид и дутастерид. Финастерид достаточно давно известен как препарат для лечения ДГПЖ, однако исследование его фармакокинетики свидетельствует о его влиянии лишь на второй тип 5АР, что сопровождается снижением уровня циркулирующего в крови ДГТ примерно на 70 % [7,8]. С учетом имеющихся результатов логично предположить, что образование остальной части ДГТ скорее всего катализируется 5АР первого типа [9,10]. Дутастерид – первый селективный ингибитор обоих типов 5АР. Поэтому дутастерид в дозе 0,5 мг/сут уже на первой неделе приема уменьшает уровень ДГТ в крови на 85%, а через 2 недели – на 90% [11].

Клиническая эффективность дутастерида оценена в трех крупномасштабных плацебо-контролируемых рандоминизированных исследованиях [12, 13, 14]. Два из них (ARIA3001, ARIA3002) проведены в США, а третье (ARIA3003) – в 19 странах. Всего в исследованиях приняло участие 400 медицинских центров.

В исследование включались мужчины в возрасте 50 лет и старше с клинически установленным диагнозом ДГПЖ и размером предстательной железы 30 см³ и более. Размеры простаты определялись методом ТРУЗИ. Степень расстройства мочеиспускания оценивалась по шкале американской урологической ассоциации (AUA-SI). При сумме баллов более 12 больные включались в исследование. Критерием включения в исследование являлась также максимальная скорость мочеиспускания (Q_max) 15 мл/с и менее. Не участвовали в исследовании больные с остаточной мочой более 250 мл; после хирургического лечения; с острой задержкой мочи, если не прошло трех месяцев с ее разрешения; больные с раком предстательной железы; ранее принимавшие ингибиторы 5АР; а также с уровнем ПСА более 10 и менее 1,5 нг/мл. Таким образом, в исследование было включено 4325 больных. Из них 2167 получали дутастерид в дозе 0,5 мг/день, 2158 – плацебо. Исследование продолжалось 24 месяца. Затем в открытую фазу исследования были включены 2340 больных, которым назначался дутастерид в дозе 0,5 мг/сут еще 2 года. Принявшие участие во второй части исследования 1188 больных уже получали препарат в течение двух лет, 1152 – плацебо.

Уже начиная с первого месяца приема дутастерида, у больных было отмечено уменьшение размеров предстательной железы, что к окончанию приема через 24 месяца нашло свое отражение в статистически достоверном уменьшении общего объема железы на 25,7%, а объема переходной зоны – на 20,4% [14]. Одновременно уменьшалась степень расстройств мочеиспускания, что проявилось уменьшением суммарного балла AUA-SI на 4,5 балла. В группе получавших плацебо уменьшение составило 2,3 балла.

После приема дутастерида максимальная скорость мочеиспускания увеличилась на 2,2 мл/с. В группе сравнения – только на 0,6 мл/с.

За двухлетний период наблюдения острая задержка мочи наступила у 39 мужчин, принимавших дутастерид, что составило 1,8%. В группе с плацебо – у 90 человек (4,2%). Таким образом, сравнительный риск острой задержки мочи для дутастерида по отношению к плацебо составил 0,43 при доверительном интервале 95%. Следовательно, риск острой задержки мочи у больных с ДГПЖ при приеме дутастерида в течение двух лет снижается на 57% (р <0,001).

Эффект приема препарата сказался и на количестве проведенных оперативных вмешательств. За время наблюдения было прооперировано 47 пациентов на фоне лечения дутастеридом (2,2%) и 89 (4,1%) получавших плацебо. В группе мужчин, получавших дутастерид, риск хирургических вмешательств по поводу ДГПЖ снизился на 48%.

Анализ 4-летних результатов применения дутастерида свидетельствовал о том, что уровень ДГТ по мере приема препарата продолжал снижаться [14]. К концу 4-летнего периода снижение составило 95,3%. Этот процесс сопровождался сокращением объема простаты, выраженным в большей степени, чем в течение 2 лет, хотя статистически значимого различия в средних значениях объемов предстательной железы через 2 и 4 года лечения при этом не наблюдалось.

Увеличение средней скорости мочеиспускания также было более выражено при 4-летнем приеме препарата, чем при 2-летнем, но статистически достоверного различия не отмечено. Однако уменьшение суммарного балла по шкале AUA-SI было статистически достоверно более выражено через 4 года приема препарата (уменьшение на 6,5 балла), чем через 2 (уменьшение на 4,4 балла).

Переносимость дутастерида. С увеличением длительности приема препарата частота осложнений в виде эректильной дисфункции, гинекомастии, снижения либидо уменьшалась [15]. При приеме препарата в течение 4 лет их количество сокращалось по сравнению с 2-летней терапией.

Таким образом, лечение дутастеридом, который обладает ингибирующим воздействием на оба типа 5АР, сопровождалось быстрым (в течение двух недель) снижением уровня ДГТ у абсолютного большинства больных с ДГПЖ. Это способствовало уменьшению размеров ДГПЖ, снижало риск острой задержки мочи и частоту хирургических вмешательств по поводу ДГПЖ по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. На основании результатов двухгодичных исследований отмечено, что уровень ПСА уменьшался за три месяца на 40%, а через шесть – на 50%. Это следует учитывать при оценке уровней ПСА у больных на фоне лечения дутастеридом. Дальнейшие исследования в этом направлении помогут определить значение дутастерида в профилактике рака предстательной железы.

Л И Т Е Р А Т У Р А 

1. Foster B.A., Cunha G.R. // Endocrinology. – 1999. – Vol. 140, N1. – P. 318–328.

2. Roehrborn C.G., McConnell J.D. // In: Walsh P.C., Retik A.B., Vaughan E.D. et al. Campbell’s Urology; 8th ed. – Philadelphia, PA: WB Saunders Co., 2002. – P. 1297–336.

3. Bruchovsky N., Rennie P.S., Batzold F.H. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1988. – Vol. 67. – P. 806–816.

4. Berthaut I., Mestayer C., Portois M.C. et al. // Prostate. – 1997. – Vol. 32. – P. 155–163.

5. Iehle C., Radvanyi F., Gil Diez de Medina S. et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. – 1999. – Vol. 68. – P. 189–195.

6. Berry S.J., Coffey D.S., Walsh P.C. et al. // J. Urol. – 1984. – Vol. 132, N 3. – P. 474–479.

7. Gormley G.J., Stoner E., Bruskewitz R.C. et al. // New Engl. J. Med. 1992. – Vol. 327. – P. 1185–1191.

8. McConnell J.D., Wilson J.D., George F.W. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1992. – Vol. 74. – P. 505–508.

9. Russell D.W., and Wilson J.D. // Ann. Rev. Biochem. – 1994. – Vol. 63. – P. 25–26.

10. Silver R.I., Wiley E.L., Davis D.L. et al. // J. Urol. – 1994. – Vol. 152 . – P.433–437.

11. Clark R., Hermann D., Gabriel H., et al. // J. Urol. – 1999. – Vol. 161. – P. 268.

12. Roehrborn C.G., Boyle P., Nickel J.C. et al. // Urology. – 2002. – Vol. 60. – P.434–441.

13. Roehrborn C.G. // Rev. Urol. – 2004. – Vol. 6, suppl. 9. – P. 22–30.

14. Roehrborn C.G., Boyle P., Nickel J.C. et al. // Urology. – 2002. – Vol. 60. – P. 434–441.

15. Debruyne F., Barkin J., van Erps P. et al. // Europ. Urology. – 2004. – Vol. 46. – P. 488–495.

Медицинские новости. – 2009. – №8. – С. 55-57. 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.