Среди заболеваний органов пищеварения наиболее распространены кислотозависимые. Они развиваются среди населения в широких возрастных пределах: от подросткового возраста до глубокой старости, имея в каждом из периодов жизни человека свои особенности течения.
К кислотозависимым заболеваниям относят гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), желудочную диспепсию, гастриты, дуодениты, желудочную, дуоденальную и гастроеюнальную язвы, синдром Золлингера – Эллисона, а также ряд обозначенных в МКБ-10 синдромов.
По данным многоцентровых исследований, симптомы ГЭРБ отмечаются у 40–50% взрослого населения; клинические проявления в виде желудочной диспепсии составляют 30–35%; распространенность хронического гастрита достигает 80%; пептические язвы выявляются примерно у 5–10% взрослого населения. С учетом гиперсекреторных состояний при эндокринных нарушениях, а также кислотоассоциированных синдромов и неуточненных состояний (изжога, абдоминальная боль и др.), которые практически не отражены в официальной статистике, становится неопровержимым факт широкой распространенности кислотозависимых заболеваний. В целом в мире эта патология имеет тенденцию к росту, что делает актуальными вопросы антисекреторной фармакотерапии [1, 2].
В основе купирования кислотозависимых заболеваний лежит курсовая или поддерживающая терапия антисекреторными препаратами. Степень и продолжительность повышения значений рН – прогностические факторы при заболеваниях, связанных с избыточной продукцией кислоты. Так, для заживления язвы двенадцатиперстной кишки оптимальным условием является поддержание рН выше 3 в течение 18–20 часов в сутки; для лечения ГЭРБ – рН более 4 , для эрадикации Helicobacter pylori – рН более 5 [3].
Секреция хлористоводородной кислоты клетками слизистой оболочки желудка осуществляется при помощи специфического транспортного белка-фермента париетальных клеток желудка – Н/К+-АТФазы (так называемого «протонного насоса», или «протонной помпы»), функция которого заключается в переносе протонов (ионов Н+) из париетальной клетки, а ионов К+ внутрь ее. Ион К+ в дальнейшем способствует электронейтральному переносу анионов Сl‾, необходимых для образования хлористоводородной кислоты. Активируется данный процесс преимущественно биогенными веществами – гистамином, гастрином и ацетилхолином почти в равной степени. Поэтому применение блокаторов рецепторов париетальной клетки (Н2-гистаминовых, гастриновых и ацетилхолиновых) оказывается недостаточно эффективной мерой для подавления кислотопродукции. И некогда популярные препараты – блокаторы М-холино-, Н2-гистаминовых рецепторов в последнее десятилетие практически полностью уступили место более эффективным антисекреторным средствам – ингибиторам протонной помпы (ИПП).
ИПП – самые мощные на сегодняшний день блокаторы желудочной секреции. Они угнетают выработку НСl на 100%. При этом ввиду необратимости взаимодействия с ферментами эффект сохраняется в течение нескольких дней. Антисекреторное действие ингибиторов Н+/К+-АТФазы определяется количеством ингибитора, накопившегося в канальцах париетальной клетки, и периодом полужизни протонного насоса. Для того чтобы клетка снова начала продуцировать НC1, необходимо вновь синтезировать протонные помпы, свободные от связи с ингибитором. Продолжительность эффекта блокирования обусловлена скоростью обновления протонных помп. Обычно половина помп обновляется у человека за 30–48 часов.
ИПП избирательно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки (с рН от 0,8 до 1), где их концентрация в 1000 раз превосходит концентрацию в крови. В секреторных канальцах эти лекарственные средства претерпевают ряд изменений, в результате которых переходят в активную форму (сульфенамид). К протонному насосу, состоящему из двух белковых субъединиц – а и b, как раз и прикрепляются все ИПП (а именно к SH-группе его b-субъединицы), создавая прочные ковалентные связи, исключающие возможность конформационных переходов фермента, и необратимо блокируют его работу, несмотря на стимуляцию гистаминовых, гастриновых и ацетилхолиновых рецепторов париетальной клетки. Выделение протона в просвет желудка прекращается до тех пор, пока не будет синтезирована новая молекула Н+/К+-АТФазы. Поэтому ИПП обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных средств. Они эффективно контролируют интрагастральный рН, что доказано многочисленными работами с 24-часовой внутрижелудочной рН-метрией. Влияние этих лекарственных средств на кислотную продукцию и рН дозозависимо. Стандартная доза омепразола (20 мг) при ежедневном назначении позволяет снизить интрагастральную кислотность на 80%. Для сравнения: процент снижения интрагастральной кислотности при применении стандартных доз ранитидина 300 мг или фамотидина 40 мг составляет 69% и 70% соответственно.
Длительность действия различных ИПП при использовании равных доз у пациентов с уровнем интрагастральной рН менее 2,0 практически одинакова. Повышение дозы ИПП приводит к увеличению его концентрации и усилению антисекреторного эффекта. Однако есть некоторые несоответствия во временных характеристиках фармакокинетики и фармакодинамики препаратов. Максимальная антисекреторная активность лекарственного вещества отмечается тогда, когда его уже нет в плазме. ИПП присущ феномен функциональной кумуляции (в силу необратимости ингибирования протонной помпы идет накопление эффекта, а не препарата). После отмены ИПП восстановление продукции НСl происходит на 4–5-й день в результате ресинтеза фермента. Важно отметить отсутствие феномена “рикошета” после отмены лекарственных средств этой группы [4, 6].
Поскольку для образования действующей формы ИПП необходима кислая среда, оптимальная эффективность достигается при приеме препаратов за 30 минут до еды, чтобы ко времени максимальной активизации всех помп в париетальных клетках (после приема пищи) ингибитор уже присутствовал в крови. Метаболизм ИПП происходит в печени при участии двух изоформ цитохрома Р450 – CYP2C19 и CYP3A4, которые обеспечивают окисление СН3-группы пиримидинового цикла, атома серы молекулы омепразола и его аналогов до гидроксисульфонов. Метаболиты выводятся из организма главным образом почками и в меньшей степени кишечником.
ИПП, особенно препараты последних поколений, селективно связываются с двумя молекулами цистеина протонного канала и оказывают более сильное воздействие на Н+/К+-АТФазу, почти не влияя на цитохром Р450 и не взаимодействуя с другими лекарственными средствами, что позволяет использовать их в различных терапевтических комбинациях.
Применение современных ИПП редко сопровождается побочными эффектами. Вместе с тем при длительном применении большинства данных средств развивается умеренная гипергастринемия с некоторым увеличением количества энтерохромаффиноподобных (ECL)-клеток, что обусловлено реакцией G-клеток слизистой оболочки желудка и ДПК в ответ на повышение рН в антральном отделе желудка.
Все вышесказанное объясняет лидирующее положение этого класса лекарственных препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний.
По своей химической структуре ИПП относятся к классу бензимидазолов, отличающихся друг от друга радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. К препаратам этой группы относятся омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол. Активная форма этих соединений – сульфенамид, который является катионом и не проходит через клеточные мембраны, оставаясь внутри канальцев и не оказывая, таким образом, побочных эффектов. Скорость активации и эффективность применения ингибиторов Н+/К+-АТФазы зависят от рН среды и значения константы диссоциации (рК) для каждого препарата. Оптимальным для всех видов ИПП является уровень рН от 1,0 до 2,0.
Первые ИПП (тимопразол и омепразол) были синтезированы в 1976 г. Тимопразол не нашел широкого применения, а омепразол стал золотым стандартом в лечении кислотозависимых заболеваний. Эффективность этого препарата подтверждена результатами многочисленных рандомизированных исследований с участием более 50 тысяч пациентов с различными заболеваниями. Омепразол сменил ранитидин, который длительное время был препаратом первого выбора в лечении кислотозависимых заболеваний. При сравнении эффективности терапии Н2-блокаторами и омепразолом выявлялось явное преимущество ИПП в скорости купирования клинических симптомов и явлений воспаления, заживления дефектов слизистой оболочки (даже у больных с гастриномой). Одновременно омепразол значительно усиливал антихеликобактерный эффект антибактериальных средств, входящих в эрадикационные схемы лечения. Биодоступность омепразола составляет 40–60%, связывание с белками плазмы – 95%, максимальная концентрация омепразола в плазме достигается через 1–3 часа после приема, период полужизни – 0,7 часа. В стандартных схемах лечения омепразол назначают по 40 мг/сут в два приема (утром и вечером). При использовании данной дозы препарата в течение четырех недель частота рубцевания язвенного дефекта луковицы ДПК составляет 85–90%, а язвы желудка – 80–83%.
Лансопразол является слабым основанием и адекватно всасывается только из тонкой кишки, поэтому выпускается в кислотоустойчивых капсулах. Имея большую, по сравнению с омепразолом, липофильность, лансопразол быстро проникает внутрь париетальной клетки. Активация лансопразола происходит в кислой среде благодаря реакции протонирования, в результате которой молекула вещества приобретает положительный заряд, превращаясь в циклический сульфенамид – активную форму лансопразола. Последняя немедленно вступает в ковалентную связь с SH-группами протонной помпы, блокируя кислотную продукцию. Лансопразол способен превращаться в активную форму при рН не выше 4,0. Причем чем ниже значение рН, тем быстрее и в более полном объеме активируются молекулы лансопразола, и наоборот. Лансопразол отличается от омепразола структурой радикалов на пиридиновом и имидазольном кольцах, что обусловливает более быстрое наступление антисекреторного эффекта и обратимость его связывания с Н+/К+-АТФазой. В ряде исследований показано, что по сравнению с блокаторами Н2-рецепторов гистамина лансопразол, подобно омепразолу, достоверно эффективнее подавляет желудочную секрецию. Биодоступность лансопразола составляет 80–90% (максимальная среди всех ИПП), связывание с белками плазмы достигает 95–97%, максимальная концентрация лансопразола в плазме достигается через 1,5–2,2 часа после приема, период полужизни равен 1 часу. Кроме того, лансопразол более выраженно ингибирует уреазу Helicobacter pylori по сравнению с омепразолом и пантопразолом, что следует из его более низкой минимальной ингибирующей концентрации (6,25 мг/л – лансопразол, 50 мг/л – омепразол, 128 мг/л – пантопразол).
Результаты контролируемых перекрестных сравнительных исследований антисекреторной активности различных ИПП в стандартных дозах к 5-му дню приема свидетельствуют, что лансопразол удерживал рН в желудке выше 4,0 в течение 11,5 часа, опережая по этому показателю пантопразол (10 часов) и уступая лишь эзомепразолу и рабепразолу. Использование лансопразола два раза в сутки оказывает более выраженный антисекреторный эффект, чем его однократный прием. Чтобы не снижать биодоступность препарата, его следует принимать строго за 30 минут до еды и не сочетать с антацидами. После приема 30 мг лансопразола его максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5–2,2 часа и увеличивается пропорционально принятой дозе. Рекомендуемые дозы лансопразола составляют 15, 30 и 60 мг/сут. По данным MEDLINE, лечебная суточная доза препарата составляет 30 мг. Рубцевание язвы при лечении лансопразолом в течение месяца достигается в 90–95% случаев [15].
Биодоступность пантопразола – 77%, связывание с белками плазмы – 98%, максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 2–4 часа после приема. По данным ряда исследований, для пантопразола характерна выраженная индивидуальная вариабельность антисекреторного эффекта. Так, после приема препарата в течение 5 дней уровень рН колебался в пределах от 2,3 до 4,3. По сравнению с блокаторами Н2-рецепторов гистамина пантопразол достоверно эффективнее подавлял желудочную секрецию. Прием пищи, а также пути введения препарата (пероральный или внутривенный) не оказывают влияния на его фармакокинетику. При лечении кислотозависимой патологии пантопразол рекомендуется использовать в дозе 40 мг/сут, причем более эффективное подавление желудочной секреции происходит при приеме препарата утром. При использовании дозы 20 мг/сут отмечается выраженная вариабельность антисекреторного эффекта. По данным многоцентровых двойных слепых исследований, частота рубцевания язв желудка и 12-перстной кишки при приеме 40 мг пантопразола в течение четырех недель составляет 92–97%. Применение пантопразола возможно с целью длительной поддерживающей терапии язвенной болезни (ЯБ). По данным H. Heinze, J. Preinfalk et al., использование пантопразола для лечения больных с ЯБ в течение 10 и более лет не сопровождалось рецидивами заболевания и существенными побочными эффектами [13].
Рабепразол также отличается от омепразола структурой радикалов на пиридиновом и имидазольном кольцах. Особенность его химического строения обеспечивает более быстрое ингибирование протонной помпы благодаря способности активироваться в достаточно широком диапазоне рН. Кроме того, часть рабепразола метаболизируется неферментным путем. Биодоступность рабепразола составляет 51,8% и не изменяется после повторного приема препарата, связывание с белками плазмы – до 96%, максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 3–4 часа после приема, а период полужизни составляет 1 час.
Подавление желудочной секреции при применении этого препарата является дозозависимым. Так, при использовании рабепразола в дозе 20 мг/сут уровень рН на седьмой день приема составил 4,2 (до лечения – 1,86, в первый день приема – 3,7), а в дозе 40 мг/сут – 4,7 (до лечения – 2,0, в первый день приема – 4,4). Как показано в ряде исследований, прием пищи достоверно влияет на фармакокинетику препарата. Частота рубцевания язв желудка и 12-перстной кишки при приеме рабепразола в дозе 40 мг/сут через четыре недели лечения составляет 90–92% [20].
В 2008 г. в Беларуси зарегистрирован ИПП нового поколения – эзомепразол. Эзомепразол содержит моноизомерную структуру, тогда как большинство биологически активных веществ существует в форме стереоизомеров.
Пары оптических изомеров обозначаются как R (rectus – по часовой стрелке) и S (sinister – против часовой стрелки). Изомеры существенно различаются по биологической активности. Более высокую эффективность одного из пары оптических изомеров можно использовать, если создать моноизомер, отвечающий заданным фармакологическим требованиям. Однако до недавнего времени это было неосуществимо. В обычных условиях был возможен синтез только рацематов – смеси оптических изомеров в пропорции 50 и 50%.
В 2001 г. лауреатами Нобелевской премии в области химии стали Вильям Ноулз, Бэрри Шарплесс и Риоджи Нойори, которые разработали асимметричный синтез со специальными катализаторами, что сделало возможным создание молекул с принципиально новыми свойствами. На основе этих новейших технологий был синтезирован эзомепразол – моноизомер омепразола, первый ингибитор протонной помпы париетальных клеток желудка, чистый оптический изомер.
Эзомепразол – это S-изомер омепразола, в то время как все другие ингибиторы протонной помпы являются смесью изомеров, или рацематом. После перорального приема всасывание эзомепразола происходит в тонкой кишке и препарат попадает в кровоток. Он транспортируется к месту действия – париетальной клетке слизистой оболочки желудка и путем диффузии накапливается в просвете секреторных канальцев. Там эзомепразол переходит в активную форму – сульфенамид, благодаря чему становится возможным связывание с тиоловыми группами цистеина в составе протонной помпы и ингибирование этого фермента. Особенность эзомепразола состоит в том, что он, как моноизомер, по-другому метаболизируется. После всасывания в тонкой кишке ингибиторы протонной помпы попадают в печень, где совершается так называемый метаболизм первого прохождения. Метаболизм любого из этих препаратов осуществляется печеночным ферментом цитохромом Р450. И эзомепразол, и R-изомер омепразола метаболизируются двумя изоформами цитохрома P450 – CYP2C19 и CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов. Важно, что взаимодействие фермента и субстрата стереоселективно: S-изомер и R-изомер омепразола по-разному взаимодействуют с цитохромом Р450. Соотношение метаболизируемого CYP2C19 эзомепразола существенно ниже (73%), чем R-изомера (98%) [7]. Клиренс эзомепразола ниже, чем омепразола и R-изомера. Следствие этого – более высокая биодоступность эзомепразола по сравнению с омепразолом. Другими словами, большая доля каждой дозы эзомепразола остается в кровотоке после метаболизма «первого прохождения». Таким образом, большая часть из каждой дозы достигает фермента-мишени, увеличивая количество препарата для ингибирования протонной помпы париетальной клетки.
В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании T. Andersson и соавт. сравнивалось действие 20 мг эзомепразола и 20 мг омепразола на кислотную продукцию, стимулированную пентагастрином, у здоровых добровольцев.
Эзомепразол оказался более мощным ингибитором желудочной секреции. Так, уже в первый день приема эзомепразола было достигнуто подавление кислотной продукции на 46%, при приеме омепразола – на 35% [8, 9, 12].
C. WilderSmith и соавт. было проведено сравнительное изучение эффективности 40 мг эзомепразола и 40 мг пантопразола у больных ГЭРБ. По данным рН-метрии, отмечалось преимущество эзомепразола: среднесуточный рН на 2-й день – 4,7, у пантопразола – 3,9 [20]. K. Rohss и соавт. в более позднем исследовании сравнивали антисекреторный эффект стандартных доз эзомепразола (40 мг), омепразола (20 мг) и пантопразола (40 мг) у больных ГЭРБ, а в другом варианте – эзомепразола (40 мг), ланзопразола (30 мг) и рабепразола (20 мг) у здоровых добровольцев. В этих исследованиях также отмечался более выраженный антисекреторный эффект эзомепразола по сравнению с другими ИПП [11, 17, 22].
В двух мультицентровых, двойных слепых исследованиях сравнивалась эффективность эзомепразола (в стандартной дозе 40 мг) с омепразолом (в стандартной дозе 20 мг) для купирования симптомов рефлюкс-эзофагита. Степени эзофагитов при вовлечении больных в исследование оценивали в соответствии с критериями Лос-Анджелесской классификации. В исследованиях участвовало 3729 человек. Эзомепразол оказался более эффективным, чем омепразол, и в купировании симптомов, и в заживлении эзофагита. Принципиально, что эзомепразол был одинаково эффективен, независимо от степени эзофагита, зафиксированной в начале лечебного курса. Причем тяжелые степени эзофагита (B, C и D по Лос-Анджелесской классификации), лечение которых – сложная терапевтическая проблема, значительно легче поддавались терапии эзомепразолом. С утяжелением степени эзофагита увеличивался терапевтический эффект, полученный при применении моноизомера по сравнению с омепразолом [14, 16]. В 2001 г. были опубликованы данные исследования EAZEE, охватившего 5241 больных с ГЭРБ и эрозивным эзофагитом. Получены аналогичные результаты [10, 19].
Эзомепразол (в половинной от стандартной дозе) использовали для поддерживающей терапии у больных, успешно прошедших курсовое лечение рефлюкс-эзофагита. Доля больных, у которых через 6 месяцев при эндоскопии выявлялась ремиссия, при применении эзомепразола 20 мг/сут в двух исследованиях составила 79 и 93%, при применении плацебо – 29%.
Эффективность эзомепразола в 7-дневных схемах антихеликобактерной терапии была изучена в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях, включавших по 446 пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе ремиссии [21] и в фазе обострения [18]. В обоих исследованиях пациенты получали эзомепразол 20 мг 2 раза в день или омепразол в той же дозе, а также амоксициллин 1000 мг 2 раза в день и кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней. Затем больные с обострением язвенной болезни, которые получали схему на основе омепразола, продолжили прием омепразола в виде монотерапии еще в течение 3 недель, а больные, получавшие схему на основе эзомепразола, принимали в течение того же времени плацебо [18]. При обследовании больных в этом исследовании спустя 4–6 недель после прекращения приема препаратов оказалось, что эрадикация Helicobacter pylori, по данным дыхательного теста и гистологического исследования, наступила у 86% больных, получавших схему на основе эзомепразола, и у 88% больных, получавших схему на основе омепразола (анализ в популяции больных, начавших лечение). Эндоскопическое исследование спустя 4 недели после начала терапии показало, что язвы зарубцевались у 91% и 92% больных (анализ в популяции больных, начавших лечение) соответственно. По данным метаанализа, выполненного в 2002 г. В. А. Исаковым, частота рубцевания язв у пациентов, выполнивших протокол лечения, составляла 91,4–99,8%. Таким образом, 7-дневная эрадикационная терапия на основе эзомепразола обеспечивает высокую частоту эрадикации. Важно, что такая однонедельная терапия обеспечила такую же частоту рубцевания дуоденальных язв, как и трехнедельная последующая монотерапия омепразолом после завершения эрадикационной терапии, основанной на омепразоле.
Накоплен клинический опыт применения эзомепразола у детей разного возраста: от 1 года до 11 лет и от 12 лет и старше. В исследованиях показана хорошая переносимость, высокая эффективность терапии, улучшение качества жизни пациентов. Изучены фармакокинетические особенности применения эзомепразола у детей [12. 14, 16, 22].
С 2009 г. в практике здравоохранения Беларуси эзомепразол представлен препаратом «Эзокар», который выпускается в виде капсул, содержащих микрогранулы эзомепразола, по 20 мг и 40 мг, производства компании «Pharmacare Int. Co»
Таким образом, эзомепразол – это новый ингибитор протонной помпы париетальных клеток желудка, единственный препарат моноизомер с доказанной эффективностью в лечении кислотозависимых заболеваний. Эзомепразол позволяет добиться стойкого купирования симптомов, быстрого заживления эрозий и язв и служит надежной защитой от рецидивов кислотозависимых заболеваний.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Избранные лекции по гастроэнтерологии. – М., 2001.
2. Лапина Т.П. // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2001. – № 1. – С. 21–26.
3. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь: руководство для врачей. – М., 2000.
4. Пасечников В.Д. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2004. – № 3. – С. 32–40.
5. Шептулин А.А. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2003. – № 1. – С. 19–25.
6. Исаков В.А. // Клин. фармакология и терапия. – 2004. – № 13 (1). – С. 26–32.
7. Abelo A., Andersson T.B., Bredberg E. et al. // Drug. Metab. Dispos. – 2000. – Vol. 28. – P. 58–64.
8. Andersson T., Bredberg E., Sunzel M. et al. // Gastroenterology. – 2000. – Vol. 118. – P. A1210.
9. Andersson T., Rohss K., HassanAlin M., Bredberg E. // Gastroenterology. – 2000. – Vol. 118. – P. A1201.
10. Castell D., Castell D.O., Kahrilas P.J. et al. // Gut. – 2001. – Vol. 49, suppl. III. – P. A3363.
11. Edwards S.J., Lind T., Lundell L. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2001. – Vol. 15. – P. 1729–1736.
12. Johnson D.A., Benjamin S.B., Vakil N.B. et al. // Amer. J. Gastroenterol.– 2001. – Vol. 96. – P. 2734.
13. Heinze H., Preinfalk L., Athmann C. et al. //. Gut. – 2003. – Vol. 52, suppl. 6. – P. A63.
14. Kahrilas P.J., Falk J.V., Johnson D.A. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2000. – Vol. 14. – P.1249–1258.
15. Mearin F., Ponce J. // Drugs. – 2005. – Vol. 65, suppl. 1. – P. 113–126.
16. Richter J.E., Kahrilas P.J., Johanson J. et al. //Amer. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 96. – P. 656–665.
17. Rohss K., WilderSmith C.H., ClaarNilsson C. et al. // Gastroenterology. – 2001. – Vol. 120. – A2140.
18. Tulassay Z., Kryszewski A., Dite P. et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2001. – Vol. 13. – P.1457–1465.
19. Vakil N.B., Shaker R., Johnson D.A. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2001. – Vol.15. – P. 927–935.
20. Varil N., Fennerty M. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2002. – N 16. – P. 1301–1307.
21. Veldhuyzen Van Zanten S., Lauritsen K., Delchier J. et al. //Aliment. Pharmacol. Ther. – 2000. – N 14. – P. 1605–1611.
22. WilderSmith C., Rohss K., Lundin C., Rydholm H // Gastroenterology. – 2000. – Vol. 118. – P. A22.
Медицинские новости. – 2009. – №8. – С. 29-32.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.