На фармацевтическом рынке Беларуси присутствуют препараты как синтетических, так и натуральных прогестинов. Залогом их успешного применения является информированность врачей о фармакологических свойствах этих средств, показаниях и противопоказаниях, возможности их использования с профилактической и лечебной целью в акушерстве и гинекологии.

Прогестерон значительно уступает многим гормонам в способности ингибировать овуляцию. В то же время в проблемах бесплодия, подготовки к беременности и последующего ее вынашивания жестким требованиям безопасности для матери и плода в наибольшей степени отвечают препараты прогестерона. Дело в том, что прогестерон является единственным прогестином, применяемым с этой целью. Существуют и другие медицинские показания, при которых с учетом состояния здоровья пациентки врачи отдают предпочтение прогестерону.

Гормон желтого тела прогестерон как лекарственный препарат используется в акушерско-гинекологической практике уже более 60 лет. Его назначают с целью сохранения беременности при угрозе ее прерывания, привычных выкидышах, гиперпластических процессах в эндометрии, дисфункциональных маточных кровотечениях, климактерическом и предменструальном синдромах, недостаточности желтого тела, аменорее и по другим показаниям. В промышленных условиях прогестерон получают из стероидного вещества растительного происхождения, однако по химическому строению он ничем не отличается от прогестерона яичников.

На протяжении десятилетий использовали преимущественно парентеральный (масляный раствор для внутримышечных инъекций) путь введения препаратов прогестерона. В последние годы широко применяют пероральное и интравагинальное введение.

Несмотря на то что инъекционная форма гормона обеспечивает точное дозирование и высокую биодоступность средства, необходимость частых инъекций, их болезненность, нередко местное воспаление продолжают считаться недостатками этого способа. В первую очередь они имеют место при назначении прогестерона с целью сохранения беременности, в программах вспомогательной репродукции, в том числе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), при подготовке эндометрия реципиентов при ЭКО с донацией ооцитов и при переносе в матку замороженных эмбрионов, в программах внутриматочной инсеминации, с целью поддержки лютеиновой фазы в спонтанных или индуцированных циклах, в схемах заместительной гормонотерапии в сочетании с эстрогенами при климактерических нарушениях и др. Пероральный путь явно предпочтительнее по сравнению с инъекционным, но до недавнего времени он не был достаточно эффективным в связи с частичной инактивацией препаратов прогестерона в печени. Проблему биодоступности удалось решить путем создания современных препаратов прогестерона, в том числе гелей для интравагинального использования.

Прогестерон – стероидный гормон из группы С21-стероидов. Его источником в организме женщины являются яичники и кора надпочечников. Он образуется из холестерина во всех стероидопродуцирующих клетках, так как служит общим субстратом для биосинтеза кортикостероидов и половых гормонов – эстрогенов и андрогенов. В то же время прогестерон выполняет и самостоятельную гормональную функцию. В ходе овариально-менструального цикла и при беременности возникают временные образования, вырабатывающие прогестерон, – желтое тело и трофобласт.

Основными мишенями специфической гормональной активности прогестерона являются репродуктивные органы (матка, влагалище), молочные железы и центральная нервная система. Именно в них обнаружены самые высокие концентрации клеточных рецепторов прогестерона, через которые реализуются его биологические и фармакологические эффекты. Помимо специфической гестагенной активности прогестерон проявляет высокую антиэстрогенную активность, умеренный антиандрогенный и достаточно выраженный антиминералокортикоидный эффекты, которые обусловлены взаимодействием с клеточными рецепторами андрогенов и альдостерона, с 5-альфа-редуктазой стероидов.

В матке прогестерон вызывает секреторную трансформацию эндометрия, подготавливая его к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Прогестерон ингибирует вызываемую эстрогенами пролиферацию и корнификацию эпителия слизистой влагалища, уменьшает образование и повышает вязкость шеечной слизи. Он снижает тонус миометрия, его возбудимость. В молочных железах гормон оказывает влияние на железисто-альвеолярные структуры, подавляет пролиферативный и секреторный процессы в протоках молочных желез. Он участвует в регуляции секреции гонадотропных гормонов гипофиза по типу отрицательной обратной связи, ингибирует овуляцию путем воздействия на нейроэндокринные центры мозга, влияет на психофизиологические функции.

Известны многочисленные проявления влияния прогестерона на иммунную систему (супрессия), обмен веществ, мочевыделительную функцию почек.

Общеизвестна ключевая роль прогестерона в гестационном процессе, в частности для сохранения беременности. Оплодотворение яйцеклетки и образование трофобласта предотвращают лизис желтого тела. Его структура и гормональная активность поддерживаются и стимулируются хорионическим гонадотропином. Прогестерон, вырабатываемый желтым телом во время беременности во все возрастающем количестве, обеспечивает развитие и сохранение беременности на протяжении первых 8 недель. После 10 недель основным источником прогестерона становится трофобласт.

Динамика содержания прогестерона в крови беременной характеризуется непрерывным ростом: с 25 нг/мл на 5-й день беременности до 130–160 нг/мл в конце 38-й недели. После этого срока уровень гормона снижается.

Прогестерон необходим для обеспечения рецептивности эндометрия к оплодотворенной яйцеклетке, ее имплантации в эндометрий и последующего развития. Повышая порог возбудимости маточной мускулатуры, он предотвращает отторжение эмбриона и таким образом обеспечивает сохранение беременности. Большое значение имеет иммуносупрессивный эффект прогестерона для обеспечения толерантности иммунной системы материнского организма к антигенам плода.

Невынашивание беременности – достаточно распространенная патология, причем в 40% случаев ее причиной является недостаточное образование прогестерона желтым телом, а иногда и плацентой. Неблагоприятная социально-экономическая и экологическая обстановка, широкое распространение абортов, вредных привычек, инфекционных болезней мочеполовой системы способствуют ранним самопроизвольным абортам и поздним выкидышам.

Роль прогестерона в лечении лютеиновой недостаточности у женщин хорошо известна. Проведенные исследования, доказывающие участие прогестерона в иммунологических взаимоотношениях мать–плод, расширяют роль прогестерона в иммуномодуляции для сохранения беременности. В ряде исследований со всей очевидностью была показана ключевая роль прогестерона в этих процессах. Именно он стимулирует выработку прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (ПИБФ), который, в свою очередь, создает ситуацию, благоприятную для нормальной беременности, сводит к минимуму иммунологический риск путем подавления иммунного ответа Th₁ и усиления реакции Th₂. В результате такой иммуномодуляции и обеспечивается защитный эффект.

С целью сохранения беременности при угрозе ее прерывания и для профилактики привычных выкидышей рекомендуется ежедневное интравагинальное применение вагинального прогестерона – 8% геля «Крайнон» на протяжении 12 недель. В дальнейшем риск прерывания беременности из-за неполноценности желтого тела снижается, т.е. функция выработки прогестерона переходит к плаценте. Это наиболее безопасный и достаточно эффективный способ сохранить беременность, особенно женщинам с отягощенным анамнезом (потеря предыдущих беременностей, связанная с гормональной недостаточностью). Оптимальным перед применением вагинального прогестерона «Крайнон» является предварительная санация половых путей или при необходимости лечение обнаруженных ИППП (хламидиоза, мико- и уреаплазмоза, герпетической и кандидозной инфекций).

Показанием для интравагинального применения вагинального прогестерона «Крайнон», кроме невынашивания беременности, является также бесплодие, связанное с недостаточностью желтого тела и необходимостью поддержки лютеиновой фазы при выполнении вспомогательных репродуктивных технологий.

При изучении гормональных параметров в лютеиновую фазу после индукции суперовуляции гонадотропинами в программах ЭКО с применением десенситизации гипофиза агонистами ГнРГ было выявлено снижение функции желтого тела. Это нарушение вызвано супрессией гипофиза агонистами ГнРГ и аспирацией фолликулярной жидкости вместе с клетками гранулезы. Безусловно, целесообразность назначения препаратов прогестерона после переноса эмбрионов не вызывает сомнения. В связи с тем что поддержка посттрансферного периода осуществляется достаточно долго и сопряжена с риском развития олеом, пост-инъекционных процессов от применения инъекционных масляных форм прогестерона, в настоящее время актуальным стало использование вагинальных форм прогестерона. Преимущества этого пути – более адекватный ответ эндометрия при применении меньших концентраций препарата, полное соответствие менструальному циклу, меньшая по сравнению с инъекционными и пероральными формами биотрансформация препарата в печени, лучшая биодоступность, меньшее влияние на систему свертывания крови, липидный и углеводный обмен, удобство применения: вагинальный гель «Крайнон» используется 1 раз в сутки.

Применение вагинального прогестерона «Крайнон» при недостаточности лютеиновой фазы

С целью восполнения дефицита прогестерона в спонтанном или индуцированном менструальном цикле крайнон в виде влагалищного геля назначают ежедневно, начиная с 17-го дня цикла или дня подъема ЛГ в течение 10–14 дней. В случае задержки менструации или при наступлении беременности прием препарата следует продолжить (возобновить), и терапия может быть продлена до 10–12 недель беременности, по показаниям – до 20 недель. Частота наступления беременности при ЭКО при поддержке лютеиновой фазы препаратом «Крайнон» составляет 40,4% у пациенток в возрасте до 35 лет и 33,3% – в возрасте 35–39 лет.

Использование крайнона в циклах ВРТ

ЭКО-ПЭ: крайнон 8% (90 мг – один аппликатор) назначают один раз в сутки, начиная с вечера дня пункции фолликулов или на следующий день. В случае наступления беременности терапию продолжают до 10–12 недель и по показаниям до достижения автономной секреции прогестерона плацентой – до 20 недель беременности.

В программе донации ооцитов: крайнон 8% (90–180 мг – 1–2 аппликатора) применяется ежедневно после предварительной подготовки эстрогенами (например, на 15-й день артифицированного цикла). Перенос эмбрионов осуществляют примерно на 17–18-й день, бластоцист – на 19-й день. При наступлении беременности терапию продолжают вплоть до 16–20 недель.

Циклы с переносом криоконсервированных эмбрионов: аналогично донорству яйцеклеток.

Внутриматочная инсеминация: крайнон 8% гель (90 мг) ежедневно обычно назначают сразу после инсеминации, как правило, через 36 часов после введения ХГЧ. При наступлении беременности терапия может быть продолжена до 10–12 недель.

Прогестины вызывают выраженный превентивный и терапевтический эффекты при синдроме предменструального напряжения. Анксиолитический эффект прогестерона в этом случае является весьма благоприятным моментом его использования. Крайнон назначают интравагинально, желательно перед сном, так как при этом седативное и легкое снотворное действие проявляются более полно.

Поскольку прогестерон повышает порог болевых ощущений, использование его препаратов рекомендуется при альгодисменорее. Крайнон можно назначать для профилактики некоторых форм фиброзно-кистозной мастопатии, а также включать в комплексную терапию.

Масталгия как самостоятельный симптом или один из признаков синдрома предменструального напряжения встречается достаточно часто. Назначение препаратов прогестерона для уменьшения болевых ощущений показано в случаях неопухолевой диффузной мастопатии, обусловленной относительным или абсолютным дефицитом прогестерона, а также масталгии, связанной с приемом пероральных контрацептивов, беременностью, пубертатным синдромом, пременопаузой, мастопатией, синдромом предменструального напряжения.

Имеется положительный опыт интравагинального применения вагинального прогестерона «Крайнон» при эндометриозе.

Каждый аппликатор крайнона содержит 1,45 г 8% прогестерона в виде вагинального геля, при использовании которого высвобождается доза 1,125 г геля (90 мг прогестерона).

При дисфункциональных маточных кровотечениях и вторичной аменорее, обусловленных дефицитом прогестерона, 1,125 мг (90 мг прогестерона) геля вводят интравагинально через день с 15 по 25-й день цикла. При необходимости доза может быть уменьшена или увеличена.

При заместительной гормональной терапии 90–180 мг прогестерона (1–2 аппликатора) вводят 1–2 раза в сутки.

Не рекомендуется использовать крайнон одновременно с другими препаратами, применяемыми вагинально.

Противопоказаниями к использованию средства являются повышенная чувствительность к прогестерону, маточные кровотечения неясного генеза, диагностированные опухоли молочной железы и гениталий, аборт в ходу, порфирия, тромбоэмболические эпизоды в анамнезе, церебральный паралич.

Побочные действия, возникающие при приеме препарата, – головная боль, сонливость, чувствительность молочных желез, межменструальные кровотечения, раздражение слизистой влагалища.

Вагинальный прогестерон 8% гель «Крайнон» не оказывает отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен, свертывание крови, артериальное давление и массу тела, не способствует развитию депрессии. Хорошая переносимость препарата связана с тем, что по химической структуре он идентичен натуральному прогестерону, который синтезируется в организме.

Наиболее часто крайнон применяется у женщин с предменструальным синдромом, при эндокринно-обусловленном бесплодии, для поддержки и сохранения беременности в первом триместре, при осуществлении программы ЭКО, в программах донации яйцеклеток, переноса замороженных эмбрионов, суррогатного материнства, внутриматочной инсеминации. Вагинальное введение препарата рекомендовано при краткосрочных курсах терапии в первом триместре беременности при угрозе ее прерывания или для профилактики привычных выкидышей, возникающих в связи с нарушением функции желтого тела.

Медицинские новости. – 2009. – №5. – С. 65-67.