Неалкогольная жировая болезнь печени (ЖБП) выделяется как самостоятельная нозологическая единица и включает две основные формы: жировой гепатоз (стеатоз) печени и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). В качестве синонимов термина «неалкогольная ЖБП» можно использовать «метаболический стеатоз» и «метаболический стеатогепатит».

В общей структуре патологии печени НАСГ встречается достаточно часто. В исследовании Dionysos study (1994) отмечалось наличие гистологически подтвержденного стеатоза у 46% пациентов с ожирением, не злоупотребляющих алкоголем, и у 95% — с ожирением и употребляющих более 60 г чистого этанола в день. Частота выявления НАСГ при гистологическом исследовании печени в странах Западной Европы и США составляет 7–9%.

Впервые гистологическая картина жировой болезни печени описана H. Thaler в 1962 г., однако автор не разделял эту патологию на алкогольную и неалкогольную. Термин «неалкогольный стеатогепатит» был введен в 1980 г. J. Ludwig et al. для обозначения хронического заболевания печени у лиц, не употреблявших алкоголь в гепатотоксических дозах (более 40 г абсолютного этанола в сутки), но имеющих гистологическую картину, аналогичную таковой алкогольного гепатита.

Начиная с 1990-х годов диагноз «неалкогольный стеатогепатит» стал встречаться чаще, в связи с чем существенно уменьшилось количество «криптогенных» гепатитов. Обследование больших групп больных криптогенным циррозом печени, включавшее оценку сопутствующих заболеваний и факторов риска, показало, что в 60–80% случаев цирроз неясной этиологии формируется в исходе нераспознанного НАСГ.

Неалкогольный стеатогепатит традиционно разделяют на первичный и вторичный. Первичный НАСГ рассматривается как печеночная манифестация метаболического синдрома, связанного с нарушением инсулинорезистентности. Применяемые для верификации метаболического синдрома большие и малые критерии (абдоминально-висцеральное ожирение, артериальная гипертония, атерогенная дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе и (или) сахарный диабет 2-го типа, гиперурикемия) могут служить основой для диагностики НАСГ. Это особенно важно в определении подходов к лечению при сочетании болезней печени различного генеза, например при наличии у пациентов хронических вирусных гепатитов.

Общей патогенетической основой первичного НАСГ являются следующие патологические состояния:

• висцеральное ожирение, риск развития которого повышается с возрастом. У 75% пациентов отмечается повышение индекса массы тела (ИМТ) на 10–40%. При ИМТ>30 кг/м² в 95–100% случаев развивается стеатоз печени, у 20–45% — неалкогольный стеатогепатит;

• сахарный диабет 2 типа или нарушение толерантности к глюкозе, которые у 60% пациентов сочетаются с жировой дистрофией, у 15% — с НАСГ;

• дислипидемия, выявляемая в 20–80% случаев. Неалкогольный стеатогепатит чаще сочетается с гипертриглицеридемией, чем с гиперхолестеринемией.

Этиологические факторы развития вторичного стеатогепатита:

• лекарственные препараты — глюкокортикоиды, амиодарон, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные средства, метотрексат, соматостатин, рифампицин, амитриптилин;

• синдром мальабсорбции;

• быстрое похудание;

• муковисцидоз;

• болезнь Ниманна–Пика;

• длительное парентеральное питание;

• синдром избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки;

• беталипопротеинемия;

• гликогенозы;

• болезнь Вебера—Крисчена;

• болезнь Вильсона—Коновалова и др.

Воздействие некоторых ядовитых веществ и длительный прием перечисленных лекарственных препаратов приводит к повреждению митохондрий, нарушению клеточного дыхания и процесса β-окисления жирных кислот. Реакция поврежденной печени может приобретать характер жировой дистрофии.

Для объяснения патогенеза НАСГ предложена теория «двух ударов». При ожирении, особенно висцеральном, увеличивается поступление свободных жирных кислот (СЖК) в печень и формируется стеатоз печени, что рассматривается как «первый удар». Последовательно или одновременно развивается оксидативный стресс («второй удар») как результат разобщения процессов окисления и фосфорилирования под влиянием СЖК и провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α, трансформирующий фактор роста-α, интерлейкины 6 и 8). Как следствие этого формируются два патологических процесса: истощение митохондриальной АТФ и образование активных форм кислорода.

Патогенетическая основа развития неалкогольного стеатогепатита — снижение чувствительности тканевых рецепторов к эндогенному инсулину и нарушение поступления глюкозы в клетки, что в конечном итоге способствует повышению скорости липолиза в жировой ткани с возрастанием концентрации свободных жирных кислот в крови (цикл Рэндла). С одной стороны, возникает компенсаторная гиперинсулинемия, с другой — стимуляция каскада реакций, интенсифицирующих синтез атерогенных фракций липопротеидов.

Причины инсулинорезистентности изучены недостаточно. Отмечается роль наследственных факторов, таких как мутации генов, регулирующих процессы окисления СЖК, окислительное равновесие в клетке и экспрессия фактора некроза опухоли-α. Кроме того, установлено влияние гиперкалорийной диеты, низкой физической активности, нарушений симбионтной флоры кишечника.

Согласно теории оксидативного стресса как важнейшего универсального патогенетического механизма развития гепатита на фоне жировой дистрофии печени различной этиологии эффектами перекисного окисления липидов (ПОЛ) можно объяснить основную часть наблюдаемых при стеатогепатите гистологических изменений. Процессы ПОЛ при повреждении мембран приводят к некрозу клеток и формированию гигантских митохондрий. Продукты ПОЛ (альдегиды) способны активировать клетки Купфера, являющиеся основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори и стимулировать хемотаксис нейтрофилов. Другое место образования активных форм кислорода — микросомы, где наблюдается повышенная экспрессия цитохрома Р-450 2Е1, который играет важную роль в метаболизме этанола и ряда ксенобиотиков.

Большая часть пациентов (65–80%) с выставленным диагнозом «неалкогольный стеатогепатит» – лица женского пола 50–55 лет. Чаще всего проявления НАСГ неспецифичны и не коррелируют со степенью его активности. Поражение печени, как правило, обнаруживается случайно при обследовании по поводу другой патологии: ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, сахарного диабета 2 типа, желчнокаменной болезни, ожирения и т. д.

Наиболее распространенный симптом НАСГ — астения. Реже отмечаются чувство тяжести и ноющие боли в правом верхнем квадранте живота, не имеющие отчетливой связи с какими-либо провоцирующими факторами. При осмотре у 50—75% больных выявляется увеличение размеров печени, а в ряде случаев — и селезенки. Диспепсические явления, кожный зуд, желтуха, «печеночные знаки», признаки портальной гипертензии (увеличение селезенки, асцит) обнаруживаются редко, преимущественно на стадии цирроза. У части больных отмечается снижение мышечной массы.

Постановка диагноза неалкогольной патологии печени требует тщательного сбора алкогольного анамнеза, что нередко сопряжено со значительными трудностями. Минимальной гепатотоксической дозой чистого этанола для мужчин считается 40 г/сут, для женщин — 20 г/сут. Не меньшее значение имеют факторы риска первичного и вторичного НАСГ. Следует принимать во внимание возможность присутствия у одного пациента нескольких этиопатогенетических факторов.

Лабораторные признаки цитолиза выявляются у 50–90% больных НАСГ. Как правило, уровень сывороточных трансаминаз выше нормы не более чем в 3–4 раза. Содержание АЛТ выше, чем ACT, но при трансформации в цирроз активность ACT преобладает (ACT/АЛТ>2 рассматривается как неблагоприятный прогностический признак).

У 30–60% пациентов имеет место повышение активности щелочной фосфатазы (как правило, не более чем двукратное) и γ-глутамилтранспептидазы. Отмечается незначительная гипербилирубинемия. Признаки снижения белок-синтетической функции печени наблюдаются лишь при формировании цирроза печени. У части больных выявляются гипергаммаглобулинемия и антинуклеарные антитела в различных титрах.

Инструментальные методы (ультразвуковое исследование и компьютерная томография) позволяют верифицировать наличие гепатомегалии, косвенно оценить степень стеатоза печени и выявить признаки формирования портальной гипертензии. При эзофагогастродуоденоскопии возможно обнаружение варикозного расширения вен пищевода при трансформации НАСГ в цирроз.

В биоптатах у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом определяется крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, преимущественно в третьей зоне ацинуса, имеющая вид крупных одиночных липидных капель в цитоплазме со смещением ядра к периферии клетки. Наблюдается также баллонная дистрофия гепатоцитов, внутридольковая воспалительная инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами, лимфоцитами и мононуклеарными фагоцитами. Тельца Мэллори обнаруживаются в меньшем количестве, чем при алкогольном гепатите. Фиброз (перисинусоидальный и перицеллюлярный) в ранней стадии выявляется в третьей зоне ацинуса и может прогрессировать с образованием септ и формированием цирроза.

При выявлении мелкокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, преобладании портального воспаления и (или) фиброза над лобулярным, отсутствии перисинусоидального фиброза в третьей зоне ацинуса, холангита или пролиферации желчных протоков, признаков веноокклюзионной болезни диагноз НАСГ сомнителен.

Трансформация в цирроз сопровождается значительным уменьшением содержания жира в гепатоцитах при сохранении баллонной дистрофии. Кроме того, возможно изменение соотношения между портальным и лобулярным воспалением, что значительно затрудняет диагностику НАСГ с исходом в цирроз.

Постановка диагноза НАСГ требует тщательного осмотра пациента и сбора анамнеза, особенно в отношении употребления алкоголя для исключения сочетанного поражения печени. Необходимо отследить типичные патологические признаки стеатогепатита с учетом лабораторных и инструментальных методов диагностики, о которых говорилось ранее. Важно исключить другие причины поражения печени, такие как вирусный и аутоиммунный гепатиты, гемохроматоз, болезнь Вильсона—Коновалова.

В целом неалкогольная ЖБП характеризуется относительно доброкачественным течением. Стеатозу — самой благоприятной форме болезни — как правило, свойственно вяло персистирующее течение.

У трети больных НАГС прогрессирует с развитием выраженного фиброза печени, у 20% из них в течение 20 лет формируется цирроз с развитием печеночно-клеточной недостаточности. На этапе цирротической трансформации описаны случаи развития гепатоцеллюлярной карциномы. Популяционные исследования позволяют предположить, что 60–80% криптогенных циррозов печени являются исходами НАСГ.

В настоящее время схемы лечения неалкогольных стеатогепатитов строго не разработаны. Это связано с тем, что необходимость в активном лечебном вмешательстве возникает только у пациентов с прогрессирующим течением болезни или при высоком риске ее прогрессирования (активное воспаление и выраженный фиброз по данным биопсии). При выборе метода лечения учитывают, как правило, этиопатогенетические факторы и наличие сопутствующей патологии.

Ведение пациента необходимо начинать с общих рекомендаций по режиму питания и физической активности, особенно на фоне ожирения и сахарного диабета. Физические упражнения продолжительностью не менее 1 часа в день в сочетании с диетой приводят к достоверно более значимому улучшению биохимических и гистологических параметров по сравнению только с уменьшением калорийности рациона. Снижение массы тела (500–1000 г в неделю) и нормализация углеводного обмена сопровождаются положительной динамикой клинико-лабораторных показателей и уменьшением индекса гистологической активности. Однако резкое похудание может привести к ухудшению течения заболевания. Необходима отмена или замена лекарственных препаратов, обладающих потенциальной способностью вызывать поражения печени.

При подборе медикаментозной терапии НАСГ принимается во внимание полифакторный генез заболевания. Учитывая значимость измененной инсулинорезистентости в патогенезе заболевания, логичным представляется применение лекарственных средств, повышающих чувствительность клеток к инсулину (инсулиносенситайзеров). На фармацевтическом рынке эти препараты представлены метформином, относящимся к группе бигуанидов, и тиазолидиндионами (росиглитазон, пиоглитазон). К сожалению, среди терапевтов и гастроэнтерологов широко распространено мнение, что данные препараты могут назначаться исключительно больным сахарным диабетом 2-го типа.

Метформин — эффективное лекарственное средство, направленное на преодоление инсулинорезистентности на всех уровнях: в печени, в скелетной мускулатуре, жировой ткани, с одновременным центральным аноректическим действием. Решая вопрос о назначении метформина, врачи опасаются таких побочных эффектов, как гипогликемия, лактат-ацидоз и гепатотоксичность. Но, во-первых, метформин не влияет на нормальный уровень глюкозы крови, во-вторых, метаанализ S.R. Salpeter et al. убедительно продемонстрировал, что на фоне применения метформина на протяжении 36893 человеко-лет не отмечено ни одного случая повышения уровня лактата. Единичные случаи лактат-ацидоза на фоне лечения метформином описаны у больных с тяжелой сердечной, дыхательной, почечной или печеночной недостаточностью. По данным метаанализа Е. Kutoh, при приеме метформина гепатотоксичность встречалась в единичных случаях. Таким образом, опасность назначения метформина пациентам с патологией печени преувеличена, а во многих случаях базируется на ложных убеждениях. Использование метформина (20 мг/кг/сут, что соответствует 1700–2000 мг/сут в течение 12 месяцев) у пациентов, не страдающих сахарным диабетом 2-го типа или нарушением толерантности к глюкозе, позволяет уменьшить степень инсулинорезистентности в 63,3% случаев НАСГ. Благодаря этому вторично корригируются и другие проявления метаболического синдрома: уменьшается масса тела больных, за счет уменьшения содержания жировой ткани в организме оптимизируется его компонентный состав, снижается артериальное давление.

В Республиканском клиническом госпитале инвалидов Великой Отечественной войны им. П.М. Машерова пожилым пациентам с измененной инсулинорезистентностью при НАСГ, сахарным диабетом 2 типа, нарушенной толерантностью к глюкозе в течение нескольких лет назначался препарат «Глюкомет» (метформин) в дозе 1700 мг/сут. У 2/3 больных наблюдалось снижение активности трансаминаз, улучшение показателей липидного профиля, снижение артериального давления и массы тела. Практически все тучные пациенты отмечали аноректогенный эффект. Препарат хорошо переносился.

Тиазолидиндионы, или глитазоны, — относительно новый класс препаратов, селективно повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов. Препараты индуцируют пероксисомальные ферменты, окисляющие СЖК, подавляют синтез жирных кислот в печени, повышают активность клеточного транспортера глюкозы, вследствие чего улучшается ее усвоение периферическими тканями, а также снижаются концентрации инсулина, триглицеридов и СЖК в крови.

Выбор оптимальной тактики медикаментозной терапии НАСГ, особенно у пожилых, определяется многофакторным генезом болезни. С учетом факторов патогенеза НАСГ рекомендовано использование лекарственных средств метаболического действия с антиоксидантной активностью, таких как эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, бетаин, липоевая кислота, витамин Е. Выбор оптимального препарата, адекватной дозы и продолжительности терапии требует дальнейшего изучения. Результаты большинства пилотных исследований указывают на умеренную положительную динамику биохимических показателей. Исходя из патогенеза НАСГ метаболические препараты следует назначать в комбинации с инсулинсенситайзерами.

В ряде исследований продемонстрирована эффективность назначения больным урсодезоксихолевой кислоты, обладающей иммуномодулирующим и антиапоптотическим действием, в дозе 10–15 мг/кг/сут. Препарат оказывает положительное влияние на биохимические показатели и выраженность стеатоза, однако его эффект в отношении гистологических характеристик НАСГ требует дальнейшего изучения.

При вторичном НАСГ в случае доказанного синдрома избыточного бактериального роста целесообразно назначение коротких курсов метронидазола (750 мг/сут в течение 7–10 дней).

Применение статинов и фибратов в большинстве случаев не оказывает положительного действия на биохимические и гистологические признаки НАСГ, однако эти препараты должны назначаться в составе комплексной терапии с целью предотвращения осложнений метаболического синдрома.

При морбидном ожирении возможно выполнение ряда конструктивных операций, способствующих уменьшению массы тела. В условиях прогрессирования печеночной недостаточности может возникнуть необходимость в трансплантации печени. Однако результаты этих вмешательств мало изучены.

2. Богомолов П. О., Шульпекова Ю. О. // Болезни печени и желчных путей.– 2-е изд. – М.: М-Вести, 2005. – С. 205–216.

3. Буеверов А. О., Маевская М. В. // Клин. перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. – 2003. – № 3. – С. 4–8.

4. Caldwell S. H., Argo C. K., Al-Osaimi A. M. // J. Clin. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 40. – P. 61–66.

5. Chen J., Schenker S., Frosto Т. A., Henderson G. I. // Biochеm. Biophys. Acta. – 1998. – Vol. 1380. – P. 336–344.

6. Diehl A. M. et al. // Amer. J. Physiol. – 2002. – Vol. 282. – P. 1–5.

7. Fromenty В., Berson A., Pessayre D. // J. Hepatol. – 1997. – Vol. 26 (suppl. 1). – P. 13–22.

8. Gianarelli R., Aragona M., Coppelli A., Del Prato S. // Diabet. and Metabol. – 2003. – Vol. 29. – P. 28–35.

9. Kaplowitz N. // J. Hepatol. — 2000. – Vol. 32 (suppl. 1). – P. 39–47.

10. Kojima H., Sakurai S., Matsumura M. et al. // World J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 7. – P. 2080–2085.

11. Kutoh E. // Amer. J. Geriatr. Pharmacother. – 2005. – Vol. 3. – P. 270–273.

12. Marchesini G. // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 893–894.

13. Peru N., Phung N., Farrell G. C. // Hepatology. – 1999. – Vol. 30. – P. 493A.

14. Pessayre D. / W. F. Balisteri, K. Lindsay, S. Stucker, eds. AASLD 1999 postgraduate course. – Dallas, 1999. – P. 147–157.

15. Pessayre D., Mansouri A., Fromenty B. // Hepatology 2000. Falk symposium 117. – Boston: Kluwer Acad. Publishers, 2000. – P. 57–76.

16. Salpeter S. R., Greyber L., Pasternak G. A., Salpeter Е. Е. // Consilium medicum. – 2006. – Vol. 8 (11). – P. 131–135.

17. Ueno Т., Sugawara H., Sujaku K. et al. // J. Hepatol. – 1997. – Vol. 27. – P. 103–107.

18. Ursa R. // Lancet. – 2002. – Vol. 359. – P. 355–356.

Медицинские новости. – 2009. – №4. – С. 26-29.