Рассеянный склероз (РС) – хроническое инвалидизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), возникающее в генетически предрасположенном организме под воздействием экзогенных факторов. Ключевыми патогенетическими моментами РС являются демиелинизация, опосредованная комплексом иммунопатологических и патохимических реакций, и аксональная дегенерация [9].

Современная классификация РС выделяет четыре варианта его клинического течения [26]:

1) рецидивно-ремиттирующий (РРРС): характеризуется наличием периодических обострений с практически полным восстановлением или минимальным остаточным неврологическим дефицитом и отсутствием прогрессирования симптоматики в межприступный период;

2) первично-прогредиентный (ППРС): неуклонное прогрессирование неврологического дефицита от дебюта заболевания при отсутствии явных обострений;

3) вторично-прогредиентный (ВПРС): неуклонное прогрессирование заболевания после периода рецидивно-ремиттирующего течения;

4) прогредиентное с обострениями (ПОРС): экзацербации заболевания на фоне неуклонного нарастания неврологической симптоматики.

Актуальность проблемы РС обусловлена его преобладанием в структуре неврологической заболеваемости и инвалидности лиц трудоспособного возраста, а также большими экономическими потерями ввиду высокой стоимости лечения.

В 2006 г. опубликованы результаты крупного европейского эпидемиологического исследования, согласно которым за последние три декады средняя распространенность РС по Европе составила 83:100 000, первичная заболеваемость — 4,3:100 000 населения [34].

Данные по Республике Беларусь (за 2006 г.):

-        общая заболеваемость – 3907 случаев;

-        показатель общей заболеваемости – 41:100 000 населения;

-        первичная заболеваемость – 237 случаев;

-        показатель первичной заболеваемости – 3:100 000 населения.

Лечение РС складывается из нескольких компонентов: купирование обострений заболевания; патогенетическая терапия в межприступный период; лечение прогрессирующих форм; симптоматическая терапия.

Купирование обострений

Обострение (атака, экзацербация) — эпизод появления неврологической симптоматики, которая при клиническом или патоморфологическом исследовании определяется как следствие имеющихся очагов воспаления и демиелинизации. Длительность обострения – не менее 24 ч. Более короткий эпизод ухудшения расценивается как псевдоатака и зачастую обусловлен гипертермией или интеркуррентной инфекцией. Множественные пароксизмальные эпизоды (например, тонический спазм или тригеминальная невралгия), длящиеся не менее 24 ч, также могут являться обострением [29].

Наличие обострений — характерная черта РРРС и ПОРС, однако экзацербации могут быть зарегистрированы и при прогрессирующих вариантах течения заболевания [11].

Средством выбора для купирования экзацербаций РС на сегодняшний день являются глюкокортикостероиды (ГКС) [20]. При этом предпочтение следует отдавать метилпреднизолону (МП), поскольку именно с этим препаратом проведено наибольшее количество исследований, в которых доказаны его эффективность и безопасность.

Ранее применявшийся адренокортикотропный гормон (АКТГ) в настоящее время не используется для купирования обострений РС, так как, по данным ряда исследований, он менее эффективен по сравнению с МП, а в ряде случаев зарегистрированы побочные эффекты, обусловленные его минералокортикотропным действием. Кроме того, лечение АКТГ (назначается внутримышечно длительно) более трудоемко и неудобно для больного по сравнению с пероральным или внутривенным назначением МП [19, 41].

ГКС являются средством выбора ввиду их выраженной противовоспалительной активности, реализуемой посредством блока миграции лейкоцитов к очагам воспаления, подавлением синтеза и действия различных гуморальных факторов иммунного ответа. ГКС снижают экспрессию антигенов HLA II класса, блокируют высвобождение таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-2, интерферон-γ (ИФН-γ) и фактор некроза опухоли α (ФНО-α), тормозят активность макрофагов. За счет снижения экспрессии молекул адгезии затрудняется проникновение Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [10].

Метилпреднизолон получил широкое распространение в связи с практическим отсутствием у него минералокортикоидного эффекта (выраженная задержка натрия в организме) по сравнению с преднизолоном [1], а также с тем, что он лучше проникает через ГЭБ, поскольку циркулирует в плазме крови в несвязанном состоянии.

Проведенные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) показали, что прием МП (как в таблетированной, так и в инъекционной форме) способствует более быстрому и полному купированию экзацербации по сравнению с плацебо [13, 30, 38]. Данный факт весьма важен, потому что большинство больных с РРРС находятся в трудоспособном возрасте и многие продолжают работать. Использование метилпреднизолона сокращает сроки временной нетрудоспособности.

Открытым остается вопрос о способе введения и дозе препарата. Основные РКИ показали следующее:

• МП в/в в дозе 500 мг в сутки № 5 и пероральный прием в аналогичной дозировке одинаково эффективны [6];

• МП в/в в дозе 1000 мг в сутки № 3 и пероральный прием по схеме: 48 мг однократно утром № 7— 24 мг однократно утром № 7 —12 мг однократно утром № 7 одинаково эффективны [7]; 

• МП в/в в дозе 500 мг в сутки № 5 практически не уступает МП в/в в дозе 2000 мг в сутки № 5. Однако при использовании высокой дозировки, вероятно, достигается более существенное подавление иммуновоспалительного процесса в ЦНС [31];

• МП в/в в дозе 1000 мг в сутки № 5 незначительно уступает МП в/в в дозе 2000 мг в сутки № 5 [18].

На сегодняшний день не получено доказательств влияния ГКС на долгосрочный прогноз заболевания: через определенный промежуток времени пациенты, получавшие и не получавшие ГКС во время обострений, имеют одинаковую степень неврологического дефицита [20].

Одним из ключевых является вопрос о побочных эффектах, возникающих при том или ином режиме назначения МП. Наибольшее количество осложнений наблюдается при длительном приеме МП per os в среднетерапевтических дозировках. Самые частые из них — осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, начиная с диспепсических жалоб и заканчивая обострением хронического гастрита, пептической язвы или появлением симптоматической язвы вплоть до желудочно-кишечного кровотечения. Довольно частыми осложнениями являются также расстройства настроения (депрессивные состояния, эпизоды эйфории) и бессонница. Следует отметить развитие кушингоидного состояния и нарушения минерализации костной ткани (остеопороз) [28]. Учитывая довольно широкий диапазон побочных эффектов, в соответствии с кохрановскими рекомендациями долгосрочная терапия в среднетерапевтических дозах не является средством выбора при атаках РС. Однако в РКИ, сравнивающем эквивалентные дозы МП (500 мг), вводимого в/в или per os, частота осложнений была одинаково низкой в обеих группах [6].

При использовании метилпреднизолона в режиме пульс-терапии количество побочных реакций минимально. Во время инфузии чаще всего регистрировались покраснение лица, отечность коленного сустава и металлический привкус во рту, которые быстро исчезали по окончании введения препарата. Отмечены также гастроинтестинальные расстройства, не требовавшие отмены МП, легкие нарушения настроения, малые инфекции, подъем артериального давления и др. На фоне высокодозной терапии МП наблюдается остановка остеосинтеза и краткосрочное усиление костной резорбции, однако эти процессы краткосрочны и данных о неблагоприятных исходах в отдаленном периоде нет [12]. Увеличение массы тела, которое беспокоит большинство больных, связано с усилением чувства голода и несоблюдением пациентами низкоуглеводной диеты, рекомендуемой во время терапии ГКС.

Зарегистрированы единичные серьезные побочные эффекты, такие как развитие острого психоза, острый панкреатит и анафилактические реакции [2].

Беременность не является противопоказанием для краткосрочного лечения обострений РС с использованием МП, однако в первом триместре следует избегать этой терапии, особенно при легких и умеренных атаках, и руководствоваться оценкой пользы для матери и риска для плода [17].

Другим средством купирования экзацербаций РС является применение плазмафереза. Лечебный эффект данного метода объясняется элиминацией из организма циркулирующих иммунологически активных соединений, таких как компоненты комплемента, провоспалительные цитокины (ИЛ-2, 6, 10, ИФН-γ, ФНО-α), циркулирующие иммунные комплексы. Плазмаферез продемонстрировал свою эффективность при лечении обострений, рефрактерных к высокодозной терапии МП [42]. Имеются сообщения, что метод более эффективен при купировании тяжелых обострений, нежели легких или среднетяжелых. Кроме того, плазмаферез может использоваться совместно с ГКС или цитостатиками, особенно для купирования труднокурабельных экзацербаций. Однако убедительные данные РКИ отсутствуют, что требует проведения дальнейших исследований [4].

В 2006 г. европейской рабочей группой по РС были сформулированы рекомендации по купированию обострений РС: средством выбора для лечения обострений РС является метилпреднизолон в дозе не менее 500 мг ежедневно per os или в/в (уровень рекомендаций А). Использование МП в дозе 1000 мг ежедневно в/в № 3 может рассматриваться как альтернативный вариант. В случае отсутствия эффекта от терапии возможно применение более высоких доз МП (до 2000 мг). Для лечения ретробульбарного неврита (рассматривается как вариант обострения РС) рекомендуется МП 1000 мг ежедневно в/в № 3 с последующим приемом препарата перорально с постепенным снижением дозы (уровень рекомендаций В). Лицам с обострениями РС, рефрактерными к МП, назначается плазмаферез, однако назначение ограничивается тяжелыми обострениями РС (уровень рекомендаций В). Использование иммуноглобулина в/в для купирования атак РС не рекомендуется ни как монотерапия (ввиду его неэффективности), ни как дополнительное лечение (ввиду отсутствия соответствующих РКИ) (уровень рекомендаций А). Натализумаб как монотерапия также неэффективен [37].

Терапия в межприступный период

Лечение рассеянного склероза в межприступный период с целью предотвращения очередных обострений и наступления прогрессирующей фазы заболевания является более сложной задачей. Она решается с помощью иммуномодуляторов и иммуносупрессантов, которые способны модифицировать течение заболевания.

Наибольшее распространение получили препараты бета-интерферонов (ИФН-β). Для лечения РС используются ИФН-β1β (бетаферон) – рекомбинантный интерферон, несколько отличающийся по химической структуре от человеческого, и ИФН-β1α (авонекс, ребиф) – интерферон, аналогичный человеческому.

Действие ИФН проявляется в снижении экспрессии молекул HLA II класса на мембране антигенпрезентирующих клеток, в подавлении синтеза ИФН-γ Т-лимфоцитами, в нормализации продукции макрофагами медиаторов воспаления. Кроме того, ИФН-β ингибируют пролиферацию Т-лимфоцитов и восстанавливают их супрессорную активность [8]. Эти препараты показаны на самых ранних сроках заболевания в связи с тем, что у больных с РРРС они снижают количество обострений и количество очагов демиелинизации по данным МРТ. Отсроченное назначение препаратов ИФН-β приводит к более быстрому накоплению неврологической симптоматики [32, 40]. Однако влияние ИФН-β на долгосрочный прогноз и качество жизни не установлено.

Другим способом патогенетического лечения является антигенспецифическая терапия. Единственным международно признанным препаратом этого плана является глатирамера ацетат (Копаксон®), представляющий собой полипептид, входящий в состав основного белка миелина. Механизм действия препарата реализуется за счет активного конкурентного связывания с антигенами HLA и индукции антигенспецифических супрессорных Т-лимфоцитов. Назначается в дозе 20 мг ежедневно подкожно длительно (годы) [24].

Сравнение результатов терапии препаратами ИФН-β и глатирамера ацетатом показало, что они практически одинаково эффективны в лечении рецидивно-ремиттирующей формы РС и снижают количество обострений примерно на 30%.

В лечении РРРС применяется также внутривенный иммуноглобулин (ВИГ). Механизм действия ВИГ заключается в ингибировании системы комплемента и синтеза аутоантител В-лимфоцитами, блокировании выделения макрофагами провоспалительных цитокинов. В состав ВИГ входят антитела, блокирующие рецепторы Т-лимфоцитов, молекулы HLA и провоспалительные цитокины — ИЛ-6, ИЛ-1. Проведенные РКИ и некоторые метаанализы указывают на то, что ВИГ следует использовать как средство второй линии в случае неэффективности средств выбора, таких как интерфероновые препараты и копаксон. Рекомендуемая суммарная ежемесячная доза — 0,2 г/кг. Курсы лечения проводятся ежемесячно, длительно [39].

Установленным фактом является повышение риска развития обострения РС в первые 3 месяца после родов. В небольших РКИ была доказана способность ВИГ предотвращать развитие экзацербаций в раннем послеродовом периоде. В одном исследовании ВИГ назначался в дозе 0,4 г/кг за 5 дней и спустя 1 нед. после родов с повторением курсов через 6 и 12 нед. [5]. В другом исследовании ВИГ использовали в дозе 60 г за 3 дня, спустя 3 дня после родов и с последующим введением 10 г ежемесячно (до полугода). Кормление грудью является противопоказанием для введения ВИГ. В связи с отсутствием крупных РКИ данные рекомендации относятся к III классу, и требуются дальнейшие исследования по этой проблеме [21].

В труднокурабельных случаях РС возможно применение цитостатиков. Препаратом, наиболее полно доказавшим свою эффективность, является митоксантрон. Назначается лицам с быстропрогрессирующим РС (два и более обострения с плохим восстановлением утраченных функций, или ухудшение на 2 и более балла по шкале EDSS в течение года, и наличие на МРТ новых контрастируемых гадолинием очагов) и больным с недостаточным эффектом от лечения иммуномодуляторами (ИФН-β и глатирамера ацетат) [14]. Митоксантрон весьма токсичен, его побочные эффекты являются дозозависимыми и кумулятивными. Суммарная доза не должна превышать 140 мг/м². Обычно назначают 20 мг в месяц в течение 6 мес в сочетании с метилпреднизолоном (1 г в месяц). Наиболее частые побочные эффекты — кардиотоксичность, лейкопения, аменорея, диспепсические явления [15].

Азатиоприн относится к группе аналогов пурина. Подавляет пролиферацию клеток за счет нарушения синтеза нуклеотидов. В литературе имеется один метаанализ, включающий 793 пациента, на основании которого азатиоприн может использоваться для лечения РРРС. Препарат незначительно снижает частоту экзацербаций, но не влияет на степень неврологического дефицита. Средняя доза — 1–2 мг/кг в сутки (2–3 приема). Азатиоприн принимается длительно, под контролем общего анализа крови и печеночных ферментов [43].

В индивидуальных случаях возможно применение аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Данный вид лечения весьма агрессивен, сопряжен с высоким риском тяжелых осложнений и вероятностью летального исхода. Более того, отмечено дальнейшее прогрессирование атрофического процесса в головном мозге, несмотря на подавление иммуновоспалительного процесса в результате трансплантации ГСК [23]. Показаниями для проведения данной операции являются достоверный РС с ухудшением неврологического статуса за последний год > 1 балла по шкале EDSS; отсутствие эффекта от предшествующей комбинированной терапии; возраст от 18 до 45 лет; нормальные показатели клинико-лабораторно-инструментального обследования; способность к самообслуживанию и передвижению без посторонней помощи.

Схема лечения включает следующие этапы: мобилизация ГСК в периферический кровоток, забор ГСК для последующей аутотрансплантации (лейкаферез), полная или частичная миелоаблация или немиелоаблативное ингибирование функции клеток иммунной системы, аутотрансплантация ГСК [3].

Предпринимаются попытки использовать для лечения прогрессирующих форм РС цитостатики. Проведено два исследования по применению метотрексата (антиметаболит из группы аналогов фолиевой кислоты) в терапии ППРС и ВПРС. Данный препарат продемонстрировал свою эффективность как при использовании в малой дозе (7,5 мг/сут per os) [27], так и при назначении высокой дозы в случае неэффективности авонекса [35]. Терапия метотрексатом сопряжена с развитием миело- и гепатотоксических осложнений, что требует тщательного клинико-лабораторного контроля.

Для этих же целей возможно применение азатиоприна в дозировках, предназначенных для лечения тяжелых форм РРРС [43].

Проводятся испытания цитостатика кладрибина (лейкладин) при прогрессирующих формах РС. Данный препарат вводится в дозе 0,07–0,1 мг/кг массы тела в день в виде внутривенной капельной инфузии на 200,0 мл 0,9% раствора NaCl в течение 5 дней. Расчет доз лейкладина для пациентов с ожирением производится в соответствии с идеальным весом тела. Ориентировочное количество курсов — 5. Перерыв между курсами составляет 4 недели. Перед началом очередного курса доза лейкладина пересчитывается. Как в начале, так и в конце курса необходима клинико-лабораторная оценка переносимости данного препарата.

Хорошие результаты получены при использовании триамцинолона ацетонида (кеналог) в виде интратекальных инъекций у больных с неуклонно прогрессирующим течением РС. Препарат вводился эндолюмбально в дозе 40 мг. Выполнялось 6 инъекций. В результате лечения отмечено улучшение двигательных функций, оцененных по расстоянию и времени ходьбы. Доказана безопасность лечения посредством углубленного биохимического анализа ликвора [22].

Неуклонное нарастание неврологической симптоматики при РС является показанием для проведения аутологичной трансплантации ГСК [36].

Ведутся исследования по использованию при прогрессирующих формах РС новых препаратов, таких как гуманизированные моноклональные антитела, иммунофильные лиганды; разрабатываются специальные схемы применения ВИГ, эритропоэтина и других лекарственных средств [33].

Таким образом, лечение рассеянного склероза представляет собой сложную задачу, решение которой требует от врача глубоких медицинских знаний и доступа к глобальным информационным ресурсам.

Больные РС — особая категория. В большинстве случаев это молодые люди, многое знающие о своей болезни и о современных методах лечения. Часто такие пациенты приходят к врачу не с вопросом, а с требованием назначить тот или иной препарат. И врач должен владеть не только той информацией, которой обладают больные, но и той, которая получена в рамках доказательной медицины. Врач обязан не допускать в лечении РС полипрагмазии и не давать безответственные рекомендации. Больные РС нередко требуют бесплатной выдачи дорогих и, как показывают результаты РКИ, мало- или неэффективных препаратов. Между тем в клиническую практику должны внедряться эффективные препараты и методы лечения, несмотря на их высокую стоимость. Так, в 9-й ГКБ г. Минска осуществляется аутологичная трансплантация ГСК [3]. Но при назначении дорогостоящих и сложных методов терапии врач должен строго следовать показаниям, а еще строже — противопоказаниям.

Литература 

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. – М.: Новая волна, 2000.

2. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики / под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. – М., 2000.

3. Федулов А.С., Усс А.Л., Змачинский В.А. Комплексное лечение больных рассеянным склерозом с использованием аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (инструкция по применению). – Минск, 2005.

4. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. — М.: Медицина, 2003.

5. Achiron A., Rotstein Z., Noy S. et al. // J. Neurol. – 1996. – Vol. 243. – P. 25–28.

6. Alam S.M., Kyriakides T., Lawden M. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1993. – Vol. 56. – P.1219–1220.

7. Barnes D., Hughes R.A.C., Morris R.W. et al. // Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P. 902–906.

8. Bashir K., Buchwald L., Coyle P.K. et al. // Intern. J. MS care. – 2002. –Vol. 4. – P. 3–7.

9. Bruck W. // J. Neurol. – 2005. – Vol. 252 (suppl. 5). – V/3–V/9.

10. Compston D.A.S., WilliganN.M., Hughes P.J. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1987. – Vol. 50. – P. 517–522.

11. Confavreux C., Vukusic S., Moreau T. et al. // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343. – P. 1430–1438.

12. Dovio A., Perazzolo L., Osella G. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 86. – P. 4923–4928.

13. Durelli L., Cocito D., Riccio A. et al. // Neurology. – 1986. – Vol. 36. – P. 238–243.

14. Edan G. // Intern. MSJ. – 2004. – Vol. 11. – P. 53–60.

15. Edan G., Brochet B., Clanet M. et al. // Neurology. – 2004. – Vol. 62. – А. 493.

16. European Study Group on Interferon Beta–1 in Secondary Progressive MS // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P. 1491–1497.

17. Ferrero S., Petta S., Ragni N. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2004. – Vol. 115. – P. 3–9.

18. Fierro B., Salemi G., Brighina F. et al. // Acta Neurol. Scand. – 2002. – Vol. 105. – P. 152–157.

19. Filippini G., Brusaferri F., Sibley W.A. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. – (4) – CD001331.

20. Ford H., Boggid M. // Clin. Evidence. – 2001. – Vol. 5. – P. 894–905.

21. Haas J. // Multiple Sclerosis. – 2000. – Vol. 6. – P. 18–20.

22. Hoffmann V., Kuhn W., Schimrigk S. et al. // Eur. J. Neurol. – 2006. – Vol. 13. – P. 72–76.

23. Inglese M., Mancardi G.L., Paganini E. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2004. – Vol. 75. – P. 643–644.

24. Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A. et al. // Neurology. – 1995. – Vol. 45. – P. 1268–1276.

25. Karusis D., Biermann L.D., Bohlega S. et al. // Eur. J. Neurol. – 2006. – Vol. 13. – P. 61–71.

26. Lublin F.D., RengoldS.C. // Neurology. – 1996. —Vol. 46. – P. 907–911.

27. Lugaresi A., Caporale C., Farina D. et al. // Neurol. Sci. – 2001. – Vol. 22. – P. 209–210.

28. Lyons P.R., Newman P.K., Saunders M. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1988. – Vol. 51. – P. 285–287.

29. McDonald W.I., Compston A., Edan G. et al. // Ann. Neurol. – 2001. – Vol. 51. – P. 121–127.

30. Milligan N.M., Newcombe R., Compston D.A.S. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1987. – Vol. 50. – P. 517–522.

31. Oliveri R.L., Valentino P., Russo C. et al. // Neurology. – 1998. – Vol. 50. – P. 1833–1836.

32. PRIMS Study Group // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P. 1498–1504.

33. Pryse-Phillips W. // Clin. Neurol. Neurosurg. – 2002. – Vol. 104. – P. 265–271.

34. Pugliatti M., Rosati G., Carton H. et al. // Eur. J. Neurol. – 2006. – Vol. 13. – P. 700–722.

35. Rowe V.D., Dressman L.A., Wang D. et al. // Neurology. – 2004. —Vol. 62 (suppl. 5). – P. 260–261.

36. Saccardi R., Mancardi G.L., Solaria A. et al. // Blood. – 2005. – Vol. 105. – P. 2601–2607.

37. Sellebjerg F., Barnes D., Filippini G. et al. // Eur. J. Neurol. – 2005. – Vol. 12. – P. 939–946.

38. Sellebjerg F., Frederiksen J.L., Nielsen P.M. et al. // Neurology. – 1998. – Vol. 51. – P. 529–534.

39. Stangel M., Gold R. // Intern. MSJ. – 2005. – Vol. 12. – P. 5–10.

40. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group // Neurology. – 1993. – Vol. 43. – P. 655–661.

41. Thompson A., Kennard C., Swash M. et al. // Neurology. – 1989. – Vol. 39. – P. 969–971.

42. Weinsheinker B.G., O’Brien P.C,. Petterson T.M. et al. // Neurology. – 1999. – Vol. 46. – P. 878–886.

43. Yudkin P.L., Ellison G.W., Ghezzi A. et al. // Lancet. – 1991. – Vol. 338. – P. 1051–1055. 

Медицинские новости. – 2009. – №4. – С. 15-18.