В последние десятилетия факт неуклонного роста количества больных сахарным диабетом (СД) является постулатом, не требующим доказательств. В то же время рост заболеваемости обусловливает рост расходов и ставит новые вопросы, касающиеся лечения и профилактики заболевания и его осложнений. Очевидно, что прямые и непрямые расходы на диабет могут быть минимизированы единственным путем: адекватной терапией и профилактикой развития и прогрессии осложнений. По данным исследования DCCT (Diabetes Control Complication Trial), проведенного среди больных СД 1 типа, установлено, что стоимость лечения СД возрастает на 10% на каждый 1% роста HbA1c выше 7% [35, 36] (рис. 1). Аналогичные результаты получены при анализе затрат на СД 2 типа.

Проведено достаточно большое количество исследований, свидетельствующих о сохранении высокого риска развития осложнений и сердечно-сосудистых событий при СД [23, 38] (рис. 2, 3).

Рис.2. Результаты исследования OASIS (The Organization to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes)

Рис.3. Сердечно-сосудистая смертность в зависимости от нарушений толерантности к глюкозе: PARIS  

В 2007 г. было прекращено исследование ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), что обусловлено превышением риска сердечно-сосудистой летальности в группе интенсивного контроля гликемии с достижением уровня гликозилированного гемоглобина менее 6,5%. Таким образом, в настоящее время существует проблема недостижения желаемого снижения риска развития осложнений и сердечно-сосудистой летальности при СД даже в группе интенсивного контроля гликемии и при достижении нормальных показателей, характеризующих гомеостаз глюкозы [34].

Чем это можно объяснить? Очевидно, многофакторностью метаболических нарушений, вызывающих сосудистые и неврологические осложнения сахарного диабета. В основе этих изменений лежат повторяющаяся или длительная хроническая гипергликемия, сопровождающаяся абсолютным или относительным дефицитом инсулина, и генетические факторы (полигенное наследование). Биохимические основы патогенеза поздних осложнений СД включают глюкозотоксичность; активацию инсулиннезависимого полиолового пути метаболизма; неэнзиматическое гликирование белков с формированием конечных продуктов гликозилирования; экспрессию факторов роста, индуцированную глюкозой; активацию образования цитокинов и повышение активности протеинкиназы С; истощение клеточного миоинозитола; повреждение внеклеточного матрикса; нарушение клеточной пролиферации; окислительный стресс (дисбаланс между образованием свободных радикалов и защитным действием антиоксидантов); активацию липолиза и протеолиза; активацию анаэробного гликолиза и т.п. [1, 3]. Кроме того, отмечается снижение отрицательного заряда клеточных мембран, что оказывает влияние на адгезивные свойства клеток крови. Нарушение транспорта катионов и усиление реабсорбции натрия ведет к росту артериального давления. Дислипидемия, характеризующаяся повышением уровня холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности и понижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, является условием для развития и прогрессирования атеросклероза. В итоге при развитии патологических состояний происходит рассогласование различных химических систем контроля клеточного и тканевого гомеостаза, а их компоненты сами начинают оказывать повреждающее воздействие на клетку, примером чего могут служить глюкотоксичность и липотоксичность [1, 3, 26]. В результате воздействия комплекса метаболических нарушений отмечаются не только локальные патологические изменения в состоянии базальной мембраны сосудов, но и гемодинамические нарушения — дилатация микрососудов органов-мишеней, повышение внутрикапиллярного гидростатического давления и нарушение ауторегуляции капиллярного кровотока. Гемодинамические нарушения могут быть обратимы при манифестации СД, но при длительном его течении и декомпенсации становятся необратимыми. При этом гиперперфузия органов и тканей сменяется гипоперфузией вследствие описанных выше необратимых метаболических нарушений и изменений структуры базальной мембраны сосудов. Гипоперфузия — причина тканевой гипоксии и активации выработки факторов роста (инсулиновых факторов роста, факторов роста фибробластов, вазопролиферативного фактора, печеночного фактора роста, тромбоцитарного фактора роста) [1, 3].

Характерным итогом системных нарушений гомеостаза при СД является развитие ангиопатий и нейропатий, определяющих течение основного заболевания, ассоциированной с ним патологии и, в конечном итоге, прогноз (рис. 2, 3). Развитие системных ангиопатий способствует проявлению локальной ишемии тканей и, в свою очередь, запускает очередной каскад метаболических реакций, сопровождающихся активацией гликолиза с образованием избытка пирувата и лактата, свободных жирных кислот (СЖК) и блокадой образования ацетил-карнитина и ацетил-коэнзима А, что приводит к блокаде образования и транспорта АТФ.

Доказано, что избыток жирных кислот, накапливающихся в условиях ишемии, способствует накоплению недоокисленных продуктов (ацил-карнитина и ацил-СоА, свободных радикалов, арахидоната и простагландина Е₂). Ацил-карнитин и ацил-СоА блокируют Са²⁺-АТФазу саркоплазматического ретикулума и, следовательно, кальциевый насос, Na⁺,K⁺-АТФазу сарколеммы (натриевый и калиевый насосы), аденин-нуклеотидтранслоказу и АТФ-насос [26]. Кроме того, СЖК ингибируют захват и использование клетками альтернативных источников энергии — глюкозы, лактата и пирувата, увеличивают захват и окисление СЖК, блокируют транспорт и использование АТФ. Негативное влияние избытка СЖК на клетку в условиях ишемии хорошо доказано на примере ишемизированного кардиомиоцита, однако аналогичные процессы протекают и в других тканях [26]. 

Системность развития ангиопатий при СД влечет за собой ишемизацию органов и тканей, поэтому одним из альтернативных вариантов метаболической терапии является использование препаратов, оптимизирующих метаболизм ишемизированной клетки с обеспечением блокады распада жирных кислот и активацией аэробного гликолиза.

Традиционно понятие метаболической терапии включает использование макроэргических соединений (АTФ), препаратов витаминов группы В (В₁, В₆, В₁₂), инозина (рибоксина) и инозита. Применение лекарственных препаратов АТФ с фармакологической точки зрения не имеет смысла, так как она образуется в организме в несравненно больших количествах даже в условиях гипоксии. В настоящее время установлено, что при СД имеется дефицит витаминов группы В, особенно тиамина. Это эффективно используется в лечении диабетической нейропатии. Доказано, что:

• тиамин (витамин В₁) необходим для нормального обмена веществ (особенно углеводов), кроветворения и микроциркуляции, участвует в проведении нервного импульса, обеспечивает аксональный транспорт, определяющий регенерацию нервной ткани, а также регулирует болевую активность нерва, уменьшая болевые ощущения; 

• пиридоксин (витамин В₆) катализирует многочисленные реакции, определяющие биосинтез коллагена и других биологически активных веществ, участвует в дезаминировании лизина и гидроксилизина с образованием активных альдегидных производных, обеспечивающих прочность фибрилл; влияет на структуру и функцию нервной ткани, обеспечивая нормализацию белкового обмена, и препятствует накоплению избыточных количеств аммиака, а также увеличивает внутриклеточные запасы Мg²⁺, играющего важную роль в энергетических процессах и в деятельности нервной системы;

• цианокобаламин (витамин В₁₂) способен восстанавливать структуру миелиновой оболочки и уменьшать неврогенные боли.

Тем не менее, использование давно известных препаратов в целях оптимизации внутриклеточных метаболических процессов не привело к достижению желаемого эффекта и не предотвратило развитие системных ангиопатий и нейропатий при СД. Исследования последних лет, проведенные на больших группах больных СД и являющиеся «столпами» доказательной медицины, демонстрируют, что жесткий контроль гликемии с поддержанием уровня гликированного гемоглобина менее 6,5% не исключает развития осложнений, особенно макроангиопатии, лежащих в основе поражения коронарного кровотока и нарушений перфузии миокарда с развитием его ишемии [15, 34, 37]. 

Очевидно, что кроме обеспечения целевого уровня компенсации углеводного обмена возникает проблема оптимизации метаболических процессов, сопровождающих развитие системных ангио- и нейропатий [28, 33]. В настоящее время среди «кандидатов» для проведения метаболической терапии рассматриваются препараты следующих групп:

o          коферменты и витамины (витамины группы В, в том числе никотинамид; кокарбоксилаза, пангамовая кислота, тиоловые производные – унитиол, ацетилцистеин);

o          психоэнергизаторы и ноотропы (диметиламиноэтанол, пирацетам);

o          субстраты пластического обмена (аминокислоты с разветвленной углеводородной цепью — лейцин, изолейцин, валин, глутамин);

o          антигипоксанты (актовегин, гутимин, убихинон, цитохром С);

o          соли янтарной кислоты;

o          омега-3 жирные кислоты;

o          парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (p-FOX ингибиторы).

В настоящее время доказано влияние СЖК на повышение риска смертности от сердечно-сосудистой патологии и на развитие патологических процессов, вызванных ишемией в целом, поэтому парциальные ингибиторы β-окисления жирных кислот давно привлекают внимание специалистов [7, 26]. p-FOX ингибиторы (милдронат, ранолазин, триметазидин, этомоксир) способны обеспечить замедление скорости β-окисления жирных кислот в митохондриях и ограничение транспорта жирных кислот через клеточные мембраны, что актуально в условиях избыточного накопления жирных кислот и позволяет минимизировать метаболический ацидоз, развивающийся в результате активации анаэробного гликолиза и накопления молочной кислоты (рис. 4).

Первый препарат парциальных ингибиторов β -окисления жирных кислот, эффективный при лечении кардиоваскулярных заболеваний, — триметазидин появился в 1961 г. В настоящее время представительство этой группы препаратов расширено, и одним из наиболее широко используемых парциальных ингибиторов β -окисления жирных кислот является триметилгидразиния пропионат (Милдронат), который действует посредством блокады ключевого фермента конверсии γ-бутиробетаина в карнитин — γ-бутиробетаингидроксилазы [7] . 

Механизм действия триметазидина и милдроната сходен — эти лекарства принадлежат к одной и той же фармакологической группе, для которой характерно переключение энергоснабжения клеток с жирных кислот на аэробный гликолиз. При окислении глюкозы по сравнению с β-окислением СЖК расчетный выход произведенной АТФ на одну молекулу потребленного кислорода выше на 12–13%, поэтому использование ингибиторов β-окисления жирных кислот способствует улучшению обеспечения тканей кислородом [7]. Кроме того, милдронат снижает расход кислорода в организме в целом, обеспечивает процессы ишемического прекондиционирования за счет снижения трансмембранного транспорта ЖК, ацил-СоА и ацил-карнитина в клетки, снижения потребления кислорода, замедления β-окисления ЖК и повышения биосинтеза γ-бутиробетаина, индуцирует биосинтез NO в эндотелии кровеносных сосудов, уменьшая сопротивление периферических кровеносных сосудов и агрегацию тромбоцитов, увеличивая эластичность мембран эритроцитов, а также улучшает действие ферментов. Очень важно, что милдронат не способствует накоплению СЖК в митохондриях и оказывает позитивное влияние на метаболизм глюкозы в эксперименте:

•          стимулирует инсулиновую секрецию, возникающую в ответ на введение глюкозы;

•          на модели перфузии изолированного крысиного сердца вызывает усиление захвата миокардом глюкозы на 25%.

Перечисленные эффекты могут оптимизировать метаболические процессы, возникающие при ишемизации клеток при сахарном диабете [7]. 

В настоящее время доказано положительное влияние милдроната на микроциркуляцию и клинические проявления заболевания при включении его в комплексные схемы лечения:

•          стабильной и нестабильной стенокардии;

•          хронической сердечной недостаточности;

•          реабилитации больных в постинфарктном периоде;

•          нарушений мозгового кровообращения;

•          нарушения кровообращения в нижних конечностях;

•          абстиненции и алкогольной интоксикации;

•          нарушений кровообращения внутреннего уха и сосудистой системы глаза.

Преимущества использования милдроната при сахарном диабете:

1.         Оптимизация углеводного гомеостаза. Доказано, что СД сопровождается оксидативным стрессом с генерацией активных форм кислорода, активацией процессов ПОЛ клеточных мембран, истощением эндогенных антиоксидантов. Образующиеся при этом свободнорадикальные продукты оказывают негативное влияние на функцию бета-клеток, усугубляя глюкозотоксический и липотоксический эффекты. Очевидно, что использование различных антиоксидантов, в том числе милдроната, при СД обосновано, особенно в условиях длительной неадекватной компенсации. Причем потребность в гипогликемизирующих препаратах несколько снижается, что актуально для СД и 1-го, и 2-го типа. Исследования, проведенные в Швеции, подтвердили влияние антиоксидантной обеспеченности (β-каротином и α-токоферолом) на риск развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа [16].

2.         Нейропротекция. Ее польза при СД доказана, так как нарушения функции головного мозга при сахарном диабете обоих типов подтверждены многочисленными наблюдениями [25, 30, 39]. В основе этих нарушений лежат различные механизмы, в том числе сосудистые нарушения, сопровождающиеся гипоперфузией мозга и усугубляющиеся при некомпенсированной артериальной гипертензии; атрофические изменения в коре, подкорковых структурах и теменной доле; отложение амилоида в мозге; изменение скорости синаптической передачи; нарушение трофики мозга, в первую очередь коры, в результате повторяющихся гипогликемических реакций и др. Перечисленные изменения ведут к нарушениям памяти и скорости мышления, снижению скорости запоминания, вербальным, визуальным и психомоторным расстройствам, депрессивным состояниям и др. [17, 21, 27, 30].

Нейропротекторное действие милдроната охватывает острые ишемические повреждения мозга (инфаркты мозга) и дисциркуляторную энцефалопатию и обусловлено его антиоксидантным эффектом, основу которого составляют стимуляция естественных ферментных реакций и способность проникновения через гематоэнцефалический барьер [4, 5]. Именно возможность преодоления милдронатом гематоэнцефалического барьера объясняет положительное воздействие на метаболизм ткани головного мозга. В исследованиях, проведенных при дисциркуляторной энцефалопатии и СД с использованием исторического контроля, доказаны:

•          улучшение когнитивных функций по результатам нейропсихологических исследований (отыскивание чисел по таблицам Шульте, оценка умственной работоспособности (вычитание 7 из 100), оценка мышления и слухо-речевой памяти по методу Арнольда—Кольмана;

•          уменьшение головной боли, утомляемости, головокружения, нарушений сна и эмоциональной лабильности;

•          оптимизация электрофизиологических функций мозга;

•          нормализация активности ПОЛ (повышение резистентности липопротеидов к ПОЛ);

•          снижение дозы гипогликемизирующих препаратов;

•          снижение частоты и выраженности ортостатических эффектов [6, 12—14].

 При лечении дисциркуляторной эцефалопатии милдронат рекомендуется назначать в дозе 500 мг/сут в течение 21 дня. Курсы лечения повторяются 2—3 раза в год. В случае острых нарушений мозгового кровообращения милдронат применяют в дозе 500 мг внутривенно в виде 10% раствора в течение 10 дней с последующим переходом на оральный прием в дозе 500—1000 мг/сут на протяжении 4—6 недель.

3. Вспомогательные эффекты в лечении ретинопатии, в основе патогенеза которой лежит развитие локальной ишемизации сетчатки с последующим каскадом биохимических реакций с активацией оксидативного стресса. В настоящее время не существует доказательного метода первичной терапии и профилактики ретинопатий, кроме компенсации диабета, а лечебная тактика базируется на использовании фотокоагуляции. К сожалению, ингибиторы протеинкиназы С, дезагреганты (аспирин, дипиридамол, тиклопидин), ингибиторы альдозоредуктазы (толрестат, сорбинил, поналрестат), антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины), аналоги соматостатина не обеспечивают доказательный эффект снижения риска прогрессии ретинопатии, и поиски оптимального лекарственного средства продолжаются.

В случае активации деструктивно-воспалительных процессов после проведения панретинальной лазерной коагуляции (увеличение макулярного отека, ретинальные или преретинальные геморрагии, формирование эпиретинальных мембран в зоне коагуляции) крылонёбные блокады с милдронатом обеспечивают снижение уровней маркеров активации деструктивно-воспалительных процессов и улучшают зрительные функции (остроту зрения, сферопериметрические и электрофизиологические показатели) [2, 10]. При проведении комплексных блокад препарат вводится в область крылонёбной ямки или субмастоидально по 100 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней [9].

4. Вспомогательный эффект в лечении диабетических макроангиопатий, в патогенезе которых ведущую роль играют процессы ишемизации и последующие нарушения гомеостаза. Очевидно, что патогенетическое лечение и первичные профилактические мероприятия должны основываться на достижении компенсации углеводного обмена, улучшении магистрального и коллатерального кровотока, обеспечении оптимальных реологических свойств крови и улучшении обменных процессов в ишемизированных тканях. Для достижения последней цели и подавления накопления в тканях альдегидов и свободных радикалов, повышающих адгезивные и агрегационные свойства тромбоцитов и риск эндотоксикоза, могут быть использованы антиоксиданты, среди которых определенное место занимает милдронат.

5. Позитивные эффекты милдроната в отношении различных форм ишемии миокарда (при стенокардии, инфаркте миокарда, аортокоронарном шунтировании, сердечной недостаточности, дисгормональных дистрофиях миокарда). Препарат улучшает сократимость миокарда и гемодинамический профиль; уменьшает ишемические изменения за счет активации ишемического прекондиционирования и проявления сердечной недостаточности; снижает периферическое сопротивление и активизирует систолическую функцию; обладает сосудорасширяющим и спазмолитическим эффектом; улучшает качество жизни — толерантность к физическим нагрузкам [8, 18, 24, 31, 32].

Доложены результаты исследования по оценке эффективности милдроната в комплексном лечении сердечной недостаточности у больных СД 2 типа в раннем постинфарктном периоде [11]. Авторы отметили снижение частоты ангинозных приступов, улучшение показателей, характеризующих функциональное состояние почек и липидного спектра.

Таким образом, нами рассмотрены некоторые патогенетические «точки» приложения антиоксидантной терапии милдронатом в практике диабетолога. Оптимизация потребления кислорода под влиянием милдроната имеет особое значение при системных поражениях, сопровождающихся вовлечением в патологический процесс различных органов и тканей, что принципиально при лечении СД. Противопоказаниями для назначения милдроната являются только индивидуальная непереносимость и органическое поражение центральной нервной системы. К ограничениям использования препарата относятся беременность, период лактации, детский возраст. Милдронат совместим с антиангинальными, антикоагулянтными, антиаритмическими лекарственными средствами, диуретиками и др. В то же время следует соблюдать осторожность при одновременном применении милдроната и нитроглицерина, нифедипина, β-адреноблокаторов, что обусловлено вероятностью развития побочных реакций, среди которых встречаются гипотензия, тахикардия, повышение возбудимости и кожный зуд. Рекомендуемые дозы при СД составляют в среднем 500—1000 мг/сут в течение 14—21 дня, однако дозировки и метод введения варьируют в зависимости от цели назначения.

Эффективность полифакторного лечебного воздействия при сахарном диабете подтверждена многочисленными рандомизированными клиническими исследованиями, в которых оценивалось совместное использование гипогликемизирующих и гипотензивных препаратов, статинов, аспирина, клопидогреля и др. Из всего спектра исследований по оценке полифакторного подхода выделяется Steno-2, в котором доказана эффективность использования антиоксидантов в комплексной терапии, направленной на снижение относительного риска развития осложнений (микроангиопатических и макроангиопатических) [19, 20, 22]. Аналогичные результаты получены в исследованиях G. Rosano et al. при использовании триметазидина в лечении больных коронарной болезнью сердца [29]. Логично заключить, что антиоксидантные эффекты, дополняющие гипогликемизирующую терапию, должны и могут быть использованы в лечении СД, однако метаболические эффекты милдроната при этом заболевании требуют подтверждения в рандомизированных клинических испытаниях. Тем не менее приведенные факты уже сейчас позволяют применять этот препарат в комплексной терапии сахарного диабета для обеспечения позитивных клинических изменений в состоянии пациента.

Литература 

1. Балаболкин М.И. Диабетология. — М.: Медицина, 2000.

2.  Братко В.И., Черных В.В., Смагин А.А. Патент №2270025 (РФ) Способ лечения диабетической ретинопатии.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. — М.: Универсум Паблишинг, 2003.

4. Дамулин И.В., Антоненко Л.М., Коберская Н.Н. // Рос. мед. журнал. — 2006. —№1. —С. 45—50. 

5. Дамулин И.В., Коберская Н.Н., Антоненко Л.М. // Неврол. журнал. — 2006. — №1. — С.1—5.

6. Дзяк Л.А., Голик В.А. // Лiкарська справа. — 2003. — №5/6. — С.98—101.

7. Калвиньш И.Я. Милдронат – механизм действия и перспективы его применения. – Рига, 2002.

8. Карпов Р.С., Кошельская О.А., Врублевский А.В. и др. // Кардиология. — 2000. — №6. — С.69—74.

9. Комбанцев Е.А. Особенности воспалительно-деструктивных процессов у больных с диабетической ретинопатией после панретинальной лазерокоагуляции сетчатки и на фоне коррекции: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Новосибирск, 2007.

10. Любарский М.С., Братко А.Г., Лысиков А.Г. и др. // Бюлл. СО РАМН. — 2004. — Прилож. № 1. —С.18—20.

11. Cтаценко М.Е., Беленкова С.В., Спорова О.Е., Шилина Н.Н. // Биомедицина. —2006. — № 2. —С. 67—69.

12. Суслина З.А., Максимoва М.Ю., Кистенев Т.Н. и др. // Фарматека. — 2005. — № 12. —С. 68—71.

13. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю. и др.// Эксперим. и клин. фармакология. —2003. —№ 3. —С.32—35.

14. Эниня Г.И., Тимофеева Т.Н., Егере Д.А. и др.// Эксперим. и клин. фармакотерапия.—2008. — Вып. 19. — С. 164—171.

15. ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // New Engl. J. Med. — 2008. — N 358. — P. 2560—2572. 

16. Arnlov J., Zethelius B., Riserus U. et al. // Diabetologia. — 2009. — Vol. 52, N 1. — P. 97—105.

17. Brands A.M.A., Biessels G.J., Haan E.H.F. et al. //Diabetes Care. – 2005. – Vol. 55. – P. 326–333.

18. Dzerve V., Matisone D., Kukulis I. et al. // Seminars in Cardiology. — 2005. — Vol. 11 (2). —P.5—64.

19. Gaede P., Vedel P., Larsen N. et al. // New Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 348. —P.383–393.

20. Gaede P., Lund-Andersen H., Parving H.H. et al. // New Engl. J. Med. — 2008. —Vol. 358. —P. 580–591.

21. Gold S.M., Dziobek I., Sweat V. et al. //Diabetologia. —2007. — Vol. 50l. —P.711—719.

22. Guidelines on Diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases: executive summary // EHJ. — 2007. — Vol. 28. —P.88—136.

23. Guideline for management of postmeal glucose. — IDF, 2007 (электронный ресурс www.idf.org)

24. Hayashi Y., Kirimoto T., Asaka N. et al. // Jap. J. Pharmacol.— 1995. —Vol. 67 (Suppl.1). —P.56.

25. Knol M.J., Twisk J.W.R., Beekman A.T.F. et al. // Diabetologia. — 2006. —Vol. 49. —P.837—845.

26.Loster H.Carnitine and Cardiovascular Diseases. — Ponte Press Bochum, 2003.

27. Makimattila S., Malberg-Ceder K., Hakkinen A.M. et al. // J. Cerebr. Blood Flow Metab. — 2004. — Vol. 24. —P. 887—893.

28. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. // Diabetologia. — 2009. —Vol. 52, N 1. —P. 17—30.

29. Rosano G.M., Wajngarten M., Vitale C. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. —2006. — Vol.47 (suppl. A). — Abstr. 999. — P.252.

30. Ryan C. // Diabetologia. — 2006. — Vol. 49. —P. 2229—2233.

31. Skarda I., Dzerve V., Klincare D. et al. // J. Heart Failure. — 1997. — Vol.4 (1). —P. 53.

32. Skarda I., Klincare D., Dzerve V. et al. // Proceedings of Latvian Academy of Science. — 2001. —Vol. 55(2-3). —P. 73—79.

33. Stevens R.J., Coleman R.L., Adler A.I. et al. // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. —P. 201–207.

34. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // New Engl. J. Med. — 2008. —Vol. 358. —P.2545—2559.

35. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // New Engl. J. Med. — 1993. — Vol.329. —P. 977–986.

36. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group: Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy // New Engl. J. Med.—2000. —Vol. 342. —P. 381–389.

37. UKPDS 33. UK Prospective Diabetes Study Group // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 837–853.

38. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // BMJ. — 1998. —Vol. 317. —P. 703–713.

39. Van den Berg E,. De Craen A.J.M., Biessels G.J. et al. // Diabetologia. — 2006. — Vol. 49. — P.2015—2023. 

Медицинские новости. – 2009. – №3. – С. 30-34.