Жировая ткань является основным источником энергии и играет важную роль в регуляции энергетического гомеостаза организма. В настоящее время изучение эндокринологии жировой ткани – область пристального исследования и новых открытий, позволивших рассматривать адипоциты как высокоактивные эндокринные клетки, секретирующие ряд хемокинов, цитокинов и пептидов [17, 23, 34, 39, 54]. Адипокины обладают разнообразными биологическими эффектами и влияют на выраженность процессов во многих органах прямо или через нейроэндокринные механизмы, взаимодействуя с гормонами гипофиза, инсулином, катехоламинами [17, 23, 39, 54]. Они играют определенную роль во взаимосвязи ожирения и сопутствующих заболеваний (таблица) [2, 17, 23, 39]. 

Адипокины и их метаболические и кардиоваскулярные эффекты (адаптировано по [2, 23])

Известно более 50 адипокинов. Они гетерогенны по структуре и выполняемым функциям [42, 52]. Имея паракринный, аутокринный и эндокринный механизмы действия, адипокины влияют на метаболизм липидов, гомеостаз глюкозы, процессы воспаления, свертывания, иммунитета, ангиогенеза, образования костной ткани, опухолевого роста и др. [23].

Увеличение распространенности ожирения среди детей, рост числа пациентов с осложненными формами заболевания (нарушением углеводного обмена, инсулинорезистентностью, дислипидемией, артериальной гипертензией, овариальной гиперандрогенией) объясняют значительный интерес педиатров к пониманию физиологии жировой ткани и, в частности, роли адипокинов в развитии и прогрессировании метаболических нарушений при ожирении [1, 23, 42, 57].

В настоящей статье рассматриваются функции основных адипокинов, в том числе недавно выявленных, имеющих важное значение в современной концепции генеза ожирения у детей и подростков.

В последнее время большое внимание уделяется одному из адипокинов, открытому в 1995 г. [43], – адипонектину (Acrp 30). Этот комплемент-подобный протеин секретируется в белой жировой ткани и участвует в регуляции энергетического гомеостаза организма [43]. Средние уровни адипонектина в плазме достаточно высокие (5–10 мкг/мл относительно 0,01% общего белка плазмы) [23]. Установлены половые различия показателей гормона: у женщин его содержание на 40% выше по сравнению с мужчинами. Этот адипокин циркулирует в крови в трех формах, выполняющих разные биологические функции: тримерной, гексамерной и с высокой молекулярной массой (400–600 кДа) [40]. Изоформа с высокой молекулярной массой – наиболее активная форма гормона ввиду высокого связывающего сродства к его рецепторам.

Плазменные концентрации адипонектина обратно коррелируют с индексом массы тела при ожирении [7, 27–29, 57, 58]. Уровень этого гормона значительно повышается при голодании и снижении массы на фоне гипокалорийной диеты у больных с ожирением [27, 57]. Показатели адипонектина имеют положительную корреляцию с чувствительностью к инсулину [10, 48, 56]. Установлено, что его низкий уровень в крови предшествует развитию инсулинорезистентности [1, 28]. В эксперименте показано, что адипонектин уменьшает инсулинорезистентность, стимулируя фосфорилирование тирозина (рецептора инсулина) и повышая действие инсулина в скелетной мышце и печеночной ткани [10, 23, 48]. Еще один механизм влияния адипонектина на инсулинорезистентность заключается в снижении поступления жирных кислот в печень и стимуляции их окисления путем активации протеинкиназы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы печенью, а также синтезу липопротеидов очень низкой плотности [1, 28, 39].

Взаимосвязь между адипонектином и чувствительностью к инсулину подтверждается уменьшением инсулинорезистентности и повышением плазменных уровней этого адипокина при ограничении калорийности питания (снижении массы тела) и приеме фармакологических препаратов (тиазолидиндионов) [30, 59]. Это отношение между низкими значениями адипонектина и инсулинорезистентностью поддерживается фактором некроза опухолей-α (ФНО-α) и глюкокортикоидами – двумя медиаторами инсулинорезистентности, которые тормозят выделение адипонектина [19, 26].

Адипонектин подавляет ангиогенез [13], действуя как фактор защиты против опухолевого роста. Еще одна протекторная функция этого адипокина заключается в антисклеротическом действии, механизм которого полностью не уточнен [23]. Дискутируется наличие обратной корреляции уровней адипонектина и других кардиоваскулярных факторов риска, таких как дислипидемия (триглицериды и липопротеиды низкой плотности) и артериальная гипертензия [6, 44, 60].

Лептин – один из наиболее изученных к настоящему времени адипокинов. Открытие этого гормона стало началом активного исследования жировой ткани как эндокринного органа. Лептин – нейрогормональный медиатор, продукт гена ожирения, по структуре подобный цитокинам [23, 57, 61]. Он продуцируется адипоцитами путем отщепления сигнальной последовательности из 21 аминокислоты от белков ob и состоит из 146 аминокислотных остатков [61]. Действие лептина проявляется на уровне гипоталамуса, где он связывается с рецепторами, вызывая активацию сигналов, тормозящих прием пищи и повышающих расход энергии [20, 45, 57].

Рецепторы гормона находятся в гипоталамусе, гипофизе, легких, почках, печени, поджелудочной железе, надпочечниках, яичниках, гемопоэтических клетках и скелетных мышцах, плаценте [8, 33, 36, 61]. Это позволяет рассматривать роль лептина значительно шире, чем циркулирующего фактора насыщения. Этот адипокин обладает многими эндокринными и нейроэндокринными функциями, модулируя активность тиреотропной, соматотропной, кортикотропной и гонадотропной осей, изменяя чувствительность к инсулину в скелетных мышцах и печени [32].

Уровень лептина коррелирует с количеством жировой массы [15, 31, 57]. Отрицательный энергетический баланс организма, вызванный ограничением потребления пищи или голоданием, ведет к уменьшению концентрации лептина, тогда как положительный, вызванный перееданием, повышает его уровень [57, 61]. Глюкокортикоиды, инсулин, эстрогены, ФНО- α , интерлейкин-1 (ИЛ-1) стимулируют синтез и секрецию лептина адипоцитами. Высокие уровни адренокортикотропного гормона, андрогенов, агонистов β-адренорецепторов, гормона роста и применение тиазолидиндионов тормозят выделение этого медиатора [23, 32].

Описана модель регуляции энергетического баланса организма посредством лептина с вовлечением гипоталамических анаболического (нейропептид Y) и катаболического (α-меланоцитостимулирующий гормон и кортикотропин-рилизинг гормон) путей [20, 31, 57]. Лептин служит «липостатом», который, действуя через свои рецепторы, информирует мозг о состоянии энергетических запасов в жировой ткани и изменяет эфферентное звено энергетического гомеостаза [5].

При отрицательном энергетическом балансе возрастает уровень нейропептида Y в аркуатном и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Секреция нейропептида Y вызывает гиперфагию и гиперинсулинемию. Отмечается параллельная активация гипоталамус-гипофиз-надпочечниковой системы с увеличением выброса в кровь кортикостероидов [20, 57]. Гиперинсулинемия стимулирует накопление жировой ткани, а повышенный уровень кортизола сдерживает утилизацию глюкозы. Комбинация гиперинсулинемии и гиперкортизолемии увеличивает продукцию адипоцитами лептина, повышенный уровень которого вызывает рост уровней монорибонуклеиновой кислоты кортикотропин-рилизинг гормона и проопиомеланокортина/α-меланоцитостимулирующего гормона/меланокортина в аркуатных ядрах гипоталамуса. Это в свою очередь ведет к уменьшению потребления пищи и снижению массы тела [57].

У детей уровень лептина прямо пропорционален количеству общего, подкожного и висцерального жира, индексу массы тела. Установлены возрастные и половые особенности концентрации лептина в детском возрасте [3, 4, 61]. В препубертате вне зависимости от пола ребенка показатели этого адипокина низкие. Для начала полового созревания (2-я стадия по Таннеру) характерно нарастание уровней лептина. При дальнейшем прогрессировании пубертата у мальчиков отмечается снижение концентрации лептина (установлена отрицательная корреляция с размерами яичек) с достижением минимальных значений на 5-й стадии развития гениталий. У девочек уровни этого гормона остаются постоянными до середины периода полового созревания, максимально повышаясь к 5-й стадии по Таннеру [3, 4].

Дефицит лептина – редкий генетический синдром в педиатрической практике, характерными признаками которого являются выраженная гиперфагия и раннее морбидное ожирение. Публикации о врожденном дефиците этого адипокина у детей с выраженным прогрессирующим ожирением вследствие мутации его рецептора немногочисленны [14, 18, 35, 51]. У большинства детей с избыточной массой тела отмечается повышенный уровень лептина, что указывает на состояние лептинорезистентности [3, 4, 47]. Лептинорезистентность рассматривается как результат сигнального дефекта в лептинчувствительных нейронах гипоталамуса или нарушения транспорта гормона через гематоэнцефалический барьер [47]. Подкожное введение рекомбинантного гормона больным с алиментарным ожирением подтвердило незначительный эффект в отношении снижения массы тела [21].

При избыточной массе тела наблюдается увеличение синтеза и секреции адипоцитами ФНО- α. Этот цитокин играет значимую роль в патогенезе ожирения, способствует развитию инсулинорезистентности, преимущественно в жировой ткани [1, 17]. ФНО- α стимулирует синтез интерлейкина-6 (ИЛ-6) и лептина и снижает секрецию адипонектина [23]. Под его влиянием уменьшается активность тирозинкиназы инсулинового рецептора, усиливается фосфорилирование серина – субстрата инсулинового рецептора и снижается экспрессия ГЛЮТ-4 (переносчика глюкозы-4) в мышечной и жировой тканях. ФНО- α способствует развитию инсулинорезистентности и непрямым путем, повышая липолиз в адипоцитах [1, 17, 23].

Пропорционально нарастанию массы жировой ткани и инсулинорезистентности увеличивается концентрация ИЛ-6, который является ауто- и паракринным регулятором функции адипоцитов [1, 17, 34]. Его секреция в три раза выше в висцеральном жировом депо, чем в подкожном [23]. Этот адипоцитокин оказывает прямое воздействие на метаболические процессы путем подавления чувствительности рецепторов инсулина, стимулируя липолиз и тормозя секрецию адипонектина [46].

Значение ИЛ-6 в генезе ожирения в настоящий момент полностью не раскрыто. Кроме периферического механизма действия цитокина рассматривается центральный. Установлено, что уровни ИЛ-6 в центральной нервной системе отрицательно коррелируют с количеством жирового депо у больных с избыточной массой тела, что подтверждает центральный дефицит этого адипокина при ожирении. В эксперименте показано, что центральное введение ИЛ-6 уменьшает жировую массу у грызунов и способствует регрессу врожденного ожирения у ИЛ-6 дефицитных мышей [55].

В развитии инсулинорезистентности при избыточной массе тела большое внимание уделяется резистину, открытому в 2001 г. [49, 54]. Обсуждается потенциальная роль этого адипокина в качестве связующего звена между ожирением и сахарным диабетом 2 типа [41, 50]. Выявлено, что резистин уменьшает потребление жирных кислот и метаболизм в скелетных мышцах через активацию аденозинмонофосфат (АМФ)-активируемой протеинкиназы [41]. Последние исследования на грызунах подтвердили, что печень является первым органом-мишенью действия резистина, ведущего к развитию печеночной инсулинорезистентности [9, 37].

Недавно выделенный адипокин – висфатин – синтезируется преимущественно в висцеральной жировой ткани. Он обладает инсулин-имитирующим действием, стимулируя транспорт глюкозы в периферические ткани и тормозя продукцию глюкозы гепатоцитами. Подобно инсулину, висфатин связывает инсулиновый рецептор и стимулирует аутофосфорилирование рецептора и фосфорилирование тирозинов других белков, включая белки-субстраты рецептора инсулина. Этот адипокин имеет другие места связывания с рецепторами клеточной поверхности, нежели инсулин, и не конкурирует с ним [22]. Последние публикации показали повышение концентраций циркулирующего висфатина при гипергликемии у здоровых добровольцев [25]. Необходимы дополнительные исследования физиологической роли висфатина в регуляции гомеостаза глюкозы.

Еще один недавно открытый адипокин – апелин – секретируется кроме жировой ткани и в других тканях: почках, мозге, сердце [12]. Рассматривается его потенциальная роль в контроле секреции гипофизарных гормонов, гомеостаза жидкости и электролитов [23]. Выделение апелина значительно снижается при голодании и увеличивается при переедании. У больных ожирением с гиперинсулинизмом плазменные значения этого адипокина существенно повышены [12].

Понимание физиологических механизмов регуляции энергетического баланса, пищевого поведения и массы тела претерпело важные изменения [57]. В настоящее время активно обсуждается взаимодействие эндоканнабиноидной системы (ЭС) с жировой тканью [11, 23]. Эндоканнабиноиды (ЭК) являются эндогенными липидами, секретируемыми нейронами и связывающимися с каннабиноидными рецепторами (КБ-1 и КБ-2). Рецепторы КБ-1 локализованы в центральной нервной системе и периферических тканях (жировой, желудочно-кишечном тракте, во всех органах эндокринной системы, печени, мышцах). Рецепторы КБ-2 находятся в клетках иммунной системы.

ЭС контролирует множество физиологических функций организма, включая регуляцию нервной и иммунной систем, энергетического обмена и репродукции, роста и дифференцировки клеток. Она влияет на энергетический баланс в организме на основных уровнях, в которых задействованы лимбическая система, гипоталамус, желудочно-кишечный тракт, жировая ткань. Пептиды, выделяемые адипоцитами (лептин, адипонектин), и грелин, секретируемый гастроинтестинальной системой, взаимодействуют с ЭС. Лептин оказывает прямое отрицательное влияние на продукцию ЭК [16]. Синхронизация действия ЭК и грелина приводит к гиперфагии. Последние экспериментальные исследования показали, что введение антагониста КБ-1 предупреждает индуцированный экзогенным применением грелина эффект потребления пищи у крыс [53].

Жировая ткань – один из органов-мишеней действия ЭК. При ожирении отмечается повышенная активность ЭС. Активация КБ-1 в адипоцитах стимулирует липогенез через изменение активности липопротеинлипазы [23]. Препараты антагонисты КБ-1 (римонабант) тормозят липогенез и непосредственно стимулируют выделение адипонектина адипоцитами, повышают потребление глюкозы мышечной тканью, уменьшают липогенез в печени [23, 38]. Таким образом, использование антагонистов КБ-1 может быть перспективным направлением терапии заболеваний, связанных с ожирением, с воздействием на все составляющие метаболического синдрома.

Значительный интерес исследователей вызывает изучение мутаций выделенного в жировой ткани РРАR-γ рецептора (активируемый пролифераторами пероксисом рецептор- γ), связанного с обменом глюкозы и жира. РРАR- γ относится к факторам ядерной транскрипции и способствует дифференцировке адипоцитов [5]. Два отдельных члена семейства рецепторов – РРАRa и РРАRd – активируются длинноцепочечными жирными кислотами. Активация РРАRd способствует адипогенезу и липогенезу в жировой ткани. РРАRa увеличивает транскрипцию ряда ферментов, ответственных за окисление жирных кислот [5]. РРАR- γ тормозит экспрессию гена лептина и ФНО-α, регулирует выработку белков, разобщающих окислительное фосфорилирование [57].

Таким образом, жировая ткань является активным метаболическим и эндокринным органом, играющим ключевую роль в развитии ожирения, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа [23]. Лучшее понимание эндокринологии жировой ткани открывает возможности поиска новых точек воздействия в профилактике и лечении ожирения и его осложнений в педиатрической практике. Применяемые сегодня консервативные медикаментозные методы имеют ограниченные показания и длительность терапии (1–2 года) у детей [17, 24, 47]. Окончательное уточнение механизмов нарушения энергетического гомеостаза позволит проводить эффективную индивидуально подобранную терапию, основанную на физиологических особенностях метаболизма жировой ткани.

Литература 

1. Бутрова С.А., Плохая А.А. // Сахарный диабет. – 2005.– № 3. – С. 45–50.

2. Ивлева А.Я., Старостина Е.Г. Ожирение – проблема медицинская, а не косметическая. – М., 2002.

3. Солнцева А.В. // Актуальные вопросы эндокринологии: тез. докл. – СПб., 2000.

4. Солнцева А.В. // Здравоохранение. – 2002. – № 1. – С. 6–9.

5. Физиология эндокринной системы / под ред. Дж. Гриффина и С. Охеды. – М.: Бином. Лаборатория знаний, 2008. – С. 454–485.

6. Adamczak M., Wiecek A., Funahashi T. et al. // Amer. J. Hypertens. – 2003. – Vol. 16. – P. 72–75.

7. Arita Y., Kinara S., Ouchi N. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1999. – Vol. 257. – P. 79–83.

8. Bado A., Levasseur S., Attoub S. et al. // Nature. – 1998. – Vol. 394. – P. 790–793.

9. Banerjee P.R., Rangwala S.M., Shapiro J.S. et al. // Science. – 2004. – Vol. 303. – P. 1195–1198.

10. Berg A.H., Combs T.R., Scherer P.E. // Trends Endocrinol. Metab. – 2002. – Vol. 13. – P. 84–89.

11. Black S.C. // Curr. Opin. Investig. Drugs. – 2004. – Vol. 5. – P. 389–394.

12. Boucher J., Mrsi B., Daviaud D. et al. // Endocrinol. – 2005. – Vol. 146. – P. 1764–1771.

13. Brakenhielm E., Veitonmaki N., Cao R. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2004. – Vol. 101. – P. 2476–2481.

14. Caglayan S., Ozata M. // Obesity & Metabolism. – 2008. – Vol. 4. – P. 42–58.

15. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L. et al. // New Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – P. 292–295.

16. Di Marzo V., Goparaju S.K., Wang L. et al. // Nature. – 2001. – Vol. 410. – P. 822–825.

17. Druce M., Bloom S. R. // Arch. Dis. Child. – 2006. – Vol. 91. – P. 183–187.

18. Farooqi I.S., Keogh J.M., Kamath S. et al. // Nature. – 2001. – Vol. 414. – P. 34–35.

19. Fasshauer M., Klein J., Neumann S. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2002. – Vol. 290. – P. 1084–1089.

20. Frederich R.C., Lollmann B., Hamann A. et al. // J. Clin. Invest. – 1995. – Vol. 96. – P. 1658–1663.

21. Freemark M. // Diabetes Care. – 2007. – Vol. 30. – P. 395–402.

22. Fukuhara A., Matsuda M., Nishizawa M. et al. // Science. – 2005. – Vol. 307. – P. 426–430.

23. Gaillard S., Gaillard R. // Obesity & Metabolism. – 2007. – Vol. 3. – P. 191–205.

24. Grace C., Beales P., Summerbell C. et al. // Intern. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2003. – Vol. 27. – P. 1319–1324.

25. Haider D.G., Schaller G., Kapiotis S. et al. // Diabetologia. – 2006. – Vol. 49. – P. 1909–1914.

26. Halleux C.M., Takahashi M., Depolte M.L. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2001. – Vol. 288. – P. 1102–1107.

27. Hotta K., Funahashi T., Arita Y. et al. //Arterioscl. Thromb. Vascul. Biol. – 2000. – Vol. 20. – P. 1595–1599.

28. Hotta K., Funahashi T., Bodkin N.L. et al. // Diabetes. – 2001. – Vol. 50. – P. 1126–1133.

29. Hu E., Liang P., Spiegelman B.M. // J. Biol. Chem. – 1996. – Vol. 271. – P. 10697–10703.

30. Maeda N., Takahashi M., Funahashi T. et al. // Diabetes. – 2001. – Vol. 50. – P. 2094–2099.

31. Maffei M., Halaas J., Ravussin E. et al. // Nat. Med. – 1995. – Vol. 1. – P. 1155–1161.

32. Margetic S., Gazzola C., Pegg G.G. et al. // Intern. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2002. – Vol. 26. – P. 1407–1433.

33. Masuzaki H., Ogawa Y., Sagawa N. et al. // Nat. Med. – 1997. – Vol. 3. – P. 1029–1033.

34. Miller J., Rosenbloom A., Silverstein J. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 89. – P. 4211–4218.

35. Montague C.T., Farooqi S., Whitehead J.P. et al. // Nature. – 1997. – Vol. 387. – P. 903–908.

36. Muoio D.M., Lynis D.G. // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. – 2002. – Vol. 16. – P. 653–656.

37. Muse E.D., Obici S., Bhanot S. et al. // J. Clin. Invest. – 2004. – Vol. 114. – P. 232–239.

38. Osei-Hyiaman D., DePetrillo M., Pacher P. et al. // J. Clin. Invest. – 2005. – Vol. 115. – P. 1298–1305.

39. Ouchi N., Kihara S., Funahashi T. et al. // Curr. Opin. Lipidol. – 2003. – Vol. 14. – P. 561–566.

40. Pajvani U.B., Du X., Combs T.P. et al. // J. Biol. Chem. – 2003. – Vol. 278. – P. 9073–9085.

41. Palanivel R., Sweeney G. // FEBS Lett. – 2005. – Vol. 579. – P. 5049–5054.

42. Rajala M.W., Scherer P.E. // Endocrinol. – 2003. – Vol. 144. – P. 3765–3773.

43. Scherer P.E., Williams S., Fogliano M. et al. // J. Biol. Chem. – 1995. – Vol. 270. – P. 26746–26749.

44. Schulze M.B., Rimm E.B., Shai I. et al. // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. – P. 1680–1687.

45. Seeley R.J., Yagaloff K.A., Fisher S.L. et al. // Nature. – 1997. – Vol. 390. – P. 349.

46. Senn J.J., Klover P.J., Nowak I.A. et al. // J. Biol. Chem. – 2003. – Vol. 278. – P. 13740–13746.

47. Speiser P.W., Rudolf M.C.J., Anhalt H. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2005. – Vol. 90. – P. 1871–1887.

48. Stefan N., Vozarova B., Funahashi T. et al. // Diabetes. – 2002. – Vol. 51. – P. 1884–1888.

49. Steppan C.M., Bailey S.T., Bhat S. et al. // Nature. – 2001. – Vol. 409. – P. 307–312.

50. Steppan C.M., Bailey S.T., Bhat S. et al. // Trends Endocrinol. Metab. – 2002. – Vol. 16. – P. 653–656.

51. Strobel A., Issad T., Camoin L. et al. // Nat. Genet. – 1998. – Vol. 18. – P. 213–215.

52. Trayhurn P., Wood I.S. // Brit. J. Nutr. – 2004. – Vol. 92. – P. 347–355.

53. Tucci S.A., Rogers E.K., Kobonits M. et al. // Brit. J. Pharmacol. – 2004. – Vol. 143. – P. 520–523.

54. Valsamakis G., McTernan P.G., Chetty R. et al. // Metabol. – 2004. – Vol. 53. – P. 430–434.

55. Wallenius V., Wallenius K., Ahren B. et al. // Nat. Med. – 2002. – Vol. 8. – P. 75–79.

56. Weyer C., Funahashi T., Tanaka S. at el. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – Vol. 86. – P. 1930–1935.

57. Wynne K., Stanley S., McGowan B. et al. // J. Endocrinol. – 2005. – Vol. 184. – P. 291–318.

58. Yamauchi T., Kamon J., Waki H. et al. // Nat. Med. – 2001. – Vol. 7. – P. 941–946; 2003. – Vol. 278. – P. 9073–9085.

59. Yang W.S., Lee W.J., Funahashi T. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – Vol. 86. – P. 3815–3819.

60. Yang W.S., Lee W.J., Funahashi T. et al. // Obes. Res. – 2002. – Vol. 10. – P. 1104–1110.

61. Zhang Y., Proenca R., Maffei M. et al. // Nature. – 1994. – Vol. 372. – P. 425–432.

Медицинские новости. – 2009. – №3. – С. 7-11.