На протяжении последних десятилетий в структуре заболеваемости и смертности населения всех стран мира лидирующие позиции занимают болезни системы кровообращения (БСК). Распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) высока даже в тех странах, где наблюдается снижение смертности от данного заболевания [10, 15]. Стабильная стенокардия (СС) является одной из наиболее распространенных форм ИБС [8, 10]. Распространенность стенокардии напряжения в популяции составляет в среднем 5–7%, смертность больных СС от сердечно-сосудистых причин в течение года – около 2%, частота развития нефатального инфаркта миокарда — 3–3,5% ежегодно [14]. Считается, что распространенность стенокардии зависит от возраста и пола пациентов. В среднем возрасте стенокардия встречается у мужчин в 2 раза чаще, чем у женщин.

Наиболее частая причина ИБС — атеросклеротический процесс, который наблюдается в 95–97% случаев заболевания и, согласно современным представлениям, ассоциируется с воспалением. Наличие хронического воспаления приводит к нарушению иммунитета у больных ИБС [19, 21, 23]. У пациентов с данной патологией в возрасте 40–60 лет развиваются нарушения как в клеточном, так и в гуморальном звене иммунитета. Снижение количества Т-лимфоцитов находится в обратно пропорциональной зависимости от концентрации в крови триацилглицеридов. Несмотря на нормальное содержание В-лимфоцитов, наблюдается тенденция к стимуляции образования иммуноглобулинов основных классов, как правило, за счет IgG. При этом отмечено повышение уровня аутоантител и иммунных комплексов [9, 16]. Следует учитывать, что степень активности иммунной системы не является величиной постоянной, поскольку подвержена возрастным, ситуационным колебаниям. В свою очередь иммунитет регулируется различными супрессорными клетками и цитокинами. Установлено, что цитокины, являющиеся медиаторами иммунного воспаления, локально продуцируются клетками в атеросклеротических бляшках. Они координируют межклеточные взаимодействия и моделируют функции клеток сосудистой стенки. Получены убедительные данные о том, что цитокины — маркеры атеросклеротического риска и эндотелиальной дисфункции. В настоящее время в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний наибольшее значение имеют провоспалительные цитокины: IL-1β, IL-6, ФНО-α [12, 21], которые воздействуют на сердечно-сосудистую систему с помощью различных механизмов. Несмотря на то что сердце не относится к основным источникам секреции цитокинов, их уровень повышается в периферической крови при различных формах патологии сердечно-сосудистой системы, часто являясь критерием оценки тяжести течения заболевания [9, 12, 16]. В последнее время достаточно глубоко изучена их роль при выраженных нарушениях функции сердечно-сосудистой системы, при развитии хронической сердечной недостаточности [19, 21, 23]. Однако остается малоизученным вопрос о влиянии сердечно-сосудистых препаратов и методов вторичной профилактики на систему цитокинов у больных со стабильным течением ИБС – при стенокардии напряжения (СН) ФК I–II.

Антиатеросклеротическая терапия статинами рассматривается как долговременная стратегия первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и тяжелых ишемических исходов (внезапной коронарной смерти, инфаркта миокарда, инсульта) [3, 10, 17]. Лекарственные препараты данного класса снижают смертность от сердечно-сосудистых осложнений, хорошо переносятся больными и достаточно безопасны [4, 8, 11]. Статины являются ингибиторами фермента гидроксиметилглутарил коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА). Этот фермент регулирует скорость образования мевалоновой кислоты из ацетилкоэнзима А (первый этап эндогенного синтеза холестерина) [4, 17]. Гиполипидемическое действие связано со снижением уровня общего холестерина (ХС) за счет ХС ЛПНП. В зависимости от дозы статины снижают уровень этого липопротеина до 55%. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 6% — «правило шести» [3, 5]. Многоцентровые рандомизированные клинические испытания показали высокую эффективность статинов не только в качестве гиполипидемических средств, но и средств, снижающих смертность и предупреждающих развитие осложнений от ИБС и других васкулярных заболеваний [4, 7, 22]. Положительное действие статинов связано с подавлением биосинтеза холестерина в гепатоцитах, что приводит к снижению ХС ЛПНП, и с наличием многочисленных плейотропных эффектов [3, 4, 10]. Плейотропия является главным источником положительного влияния статинов в первые месяцы лечения. Благодаря многочисленным дополнительным эффектам статины улучшают свойства пораженных артерий, оказывают антитромботическое и противовоспалительное действие и стабилизируют атероматозные бляшки, что способствует предупреждению целого ряда жизнеугрожающих событий [5, 17].

На сегодняшний день аторвастатин — один из самых мощных синтетических ингибиторов фермента биосинтеза холестерина 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзим А редуктазы [3, 13, 20]. Антиатерогенные и «нелипидные» (плейотропные) свойства аторвастатина были убедительно продемонстрированы в ряде многоцентровых исследований.

В статье речь пойдет о противовоспалительных свойствах аторвастатина. Мы задались целью уточнить, способно ли данное плейотропное действие аторвастатина влиять на активность цитокинов у больных со стабильной стенокардией напряжения. Однако применение только препаратов указанных групп не позволяет в полном объеме решить проблему медикаментозной терапии стенокардии. Следовательно, необходимы разработка и совершенствование новых способов профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

В последнее время все большее значение приобретают немедикаментозные методики лечения. Сочетание последних с рациональной фармакотерапией позволяет снизить дозу лекарственных препаратов, потенцируя положительный эффект. Получено много фактических данных, раскрывающих специфические особенности воздействия физических факторов с указанием их патогенетической направленности при ИБС. Большое внимание уделяется возможности использования гипобаротерапии. Лечебные и физические факторы данного немедикаментозного метода, обладая рядом достоинств и оказывая влияние на основные патогенетические звенья ИБС, способствуют улучшению нервной и гуморальной регуляции коронарного кровообращения и деятельности миокарда [1, 18]. Поскольку при стенокардии нарушение баланса между доставкой и потребностью миокарда в кислороде, возникающее вследствие поражения коронарных артерий, приводит к кислородному голоданию сердечной мышцы, гипокситерапия должна рассматриваться как один из основных немедикаментозных способов в системе современных методик профилактики, лечения и медицинской реабилитации у данной категории пациентов. Гипокситерапия улучшает функциональное состояние, работоспособность, жизнеспособность и качество жизни путем дозированных гипоксических воздействий [6]. Основным тренирующим (лечебным) фактором, лежащим в основе данной методики, является низкое содержание кислорода во вдыхаемом воздухе, создаваемое в гипобарических условиях (в барокамерах). Применяемые режимы методики являются щадящими, так как ориентированы на состояние больных с парциальной функциональной недостаточностью некоторых органов или систем организма [18]. Однако до настоящего времени отсутствуют данные о влиянии гипобаротерапии на качественные и количественные характеристики цитокинового звена иммунитета при стабильном течении ИБС. В связи с этим интерес представляет изучение влияния адаптации к гипобарической гипоксии на состояние цитокинового звена воспаления как важного фактора патогенеза коронарного атеросклероза. Установление противовоспалительного эффекта гипобаротерапии позволит обосновать ее применение в лечении кардиологических больных и рассматривать как немедикаментозный метод, потенцирующий антиатерогенный эффект статинов.

Одним из критериев эффективности медицинской помощи с точки зрения самого больного является качество жизни (КЖ). По определению ВОЗ, качество жизни – это характеристика физического, эмоционального и социального функционирования человека, основанная на его субъективном восприятии [2]. Оценка КЖ должна включать характеристику социально-медицинского статуса: активность в повседневной жизни, работоспособность, способность выполнять социальную роль, интеллектуальные способности, эмоциональную удовлетворенность. Применение оценки КЖ в кардиологии позволяет проводить анализ эффективности терапии и реабилитационных мероприятий, обеспечивать мониторинг состояния больного, определять прогноз заболевания и, таким образом, способствует более полной оценке эффективности применяемых методов лечения.

Цель данного исследования — изучение показателей гуморального звена иммунитета, системной секреции цитокинов у больных со стабильным течением ИБС с учетом влияния различных методов лечения.

Материалы и методы

Нами проведено обследование 120 человек, из них 105 больных ИБС со стенокардией напряжения I–II ФК и 15 практически здоровых лиц, по половым и возрастным характеристикам соответствующих больным.

Диагноз ИБС и ФК стенокардии по классификации Канадской ассоциации кардиологов верифицировали на основании данных анамнеза, клиники, а также результатов инструментальных методов исследования, включавших ЭКГ, ВЭП.

Лица с острыми воспалительными, а также с обострениями хронических воспалительных заболеваний, сахарным диабетом, резистентной к медикаментозной терапии АГ, тяжелыми нарушениями ритма, инфекционными заболеваниями исключались из исследования.

Из 105 больных ИБС в исследование были включены только мужчины, так как у женщин данной возрастной категории заболеваемость оказалась в 3 раза ниже [8]. Основные группы и группу сравнения составили пациенты со стенокардией напряжения I-II ФК. 17 обследуемых (16,2%) имели в анамнезе инфаркт миокарда, 83,8% — ХСН ФК I. Распределение больных по группам представлено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от формы ИБС

Все пациенты, страдающие ИБС, разделены на четыре группы в соответствии с выбранным способом лечения. Больные ИБС, которые получали стандартную медикаментозную терапию с применением аторвастатина (Трован®, компания «Pharmacare Int. Co.») в начальной дозе 10 мг/сут, составили 1-ю опытную группу. Пациенты 2-й опытной группы получали стандартную медикаментозную терапию в сочетании с гипобаротерапией. В 3-й группе больным назначена комбинированная терапия аторвастатином (трованом) в дозе 10 мг/сут в сочетании с гипобаротерапией. Режим лечения соответствовал общепринятой методике проведения гипобаротерии для больных ИБС (экспозиция 60 мин, всего 7–10 сеансов). Назначение аторвастатина (трована) в указанной дозе продолжалось и после окончания сеансов гипобаротерапии. Больные, получающие только стандартную медикаментозную терапию (β-блокаторы, антиагреганты, нитраты), составили 4-ю группу – группу сравнения. Дозы лекарственных препаратов подбирали индивидуально для каждого пациента, исходя из его клинического состояния.

Из сопутствующих заболеваний у больных ИБС чаще встречалась артериальная гипертензия (АГ) I – II степени (62,9%), реже — дисциркуляторная энцефалопатия (3,9%), заболевания желудочно-кишечного тракта (8,7%). До начала лечения уровень АД в группе больных ИБС с сопутствующей АГ составил 152,13±1,55/92,22±1,26 мм рт.ст. На фоне проводимой терапии с учетом гипотензивных препаратов (дополнительно назначались иАПФ) уровень АД снизился до 130,14±2,33/82,17±2,12 мм рт.ст.

Исследования по изучению показателей гуморального иммунитета проводились на базе ЦНИЛ БелМАПО. Об активности процессов судили по концентрации в плазме крови циркулирующих иммунных комплексов, суммарных иммуноглобулинов трех классов: IgA, IgG, IgM, провоспалительных цитокинов: ФНО-α, IL-1β, IL-1RA. Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM) проводилось при помощи метода Манчини. Количество ЦИК является интегральным показателем, позволяющим предположить их участие в развитии патологического процесса. Общее количество циркулирующих иммунных комплексов устанавливали по методу V. Haskova преципитацией 3,75% полиэтиленгликолем (ПЭГ) [9].

Для определения цитокинов сыворотки крови использовали иммуноферментные тест-системы фирмы «Immunotech.а» (Франция). Исследование проводили в соответствии с инструкцией по использованию набора предприятия-изготовителя. В исследовании был применен «сэндвич»-вариант твердофазного иммуноферментного анализа.

Для изучения качества жизни больных стабильной стенокардией напряжения использовался опросник SF -36, включающий 11 вопросов и 36 подвопросов. Расчет показателей КЖ для каждого пациента производился по методике, предложенной разработчиками опросника SF-36. Результаты представлены в виде оценок в баллах по 8 шкалам, причем более высокая оценка указывает на более высокий уровень КЖ. В результате каждый пациент получал 8 оценок (по 1 для каждого из доменов КЖ) от 0 до 100%.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета анализа Statistica 6,0.

Результаты и обсуждение

Исходные результаты показателей ЦИК не имели значимых различий в представленных группах: 1-я группа – 154,65±9,09; 2-я группа – 153,26±8,09; 3-я группа –152,52±10,39; группа сравнения – 152,79±9,96, но были достоверно повышены по сравнению с показателями контрольной группы (104,79±9,45).

При определении исходного уровня иммуноглобулинов и цитокинов (ФНО-α, IL-1β, IL-1RА) у пациентов с ИБС получены результаты, представленные в табл. 2.

* Различия статистически значимы (Р<0,05) 

Таблица 2. Показатели иммуноглобулинов, цитокинов у больных ИБС и лиц контрольной группы

Исходный уровень иммуноглобулина G и цитокинов в 1-й, 2-й, 3-й и группе сравнения был достоверно выше по сравнению с показателями контрольной группы.

Динамическое наблюдение в исследуемых группах осуществлялось через 6 и 24 нед. после завершения курса лечения. В ходе проведения исследования было оценено влияние гипобаротерапии как отдельного способа лечения, так и в сочетании с аторвастатином (трованом). Динамика ЦИК, иммуноглобулинов при различных способах терапии представлена в табл. 3.

Примечание: * Р< 0,05 – изменение исследуемых показателей до и после лечения; А – показатель до лечения; В – показатель через 1,5 мес лечения; С – показатель через 6 мес лечения. 

Таблица 3. Уровни иммуноглобулинов, ЦИК в сыворотке крови больных ИБС в процессе применения различных способов лечения и у пациентов группы сравнения

Анализ полученных данных свидетельствует о наличии более выраженного влияния на функциональную активность гуморального иммунитета при комбинированном воздействии гипобаротерапии в сочетании с аторвастатином. Выявлено достоверное снижение уровня ЦИК в группах, что, вероятно, связано с усилением анаболических процессов в организме под воздействием вышеназванных методов лечения. Отмечено достоверное повышение уровня IgG в 1-й и 2-й группах, в то время как в 3-й наблюдалось достоверное снижение данного показателя.

В исследуемых группах проводилась также динамическая оценка цитокинов ФНО-α и IL-1β, IL-1RА. Под воздействием изучаемых способов лечения в 1-й и 3-й группах имелось достоверное снижение уровня цитокинов, причем в большей степени у пациентов, которым назначалось сочетанное применение гипобаротерапии и аторвастатина (трована) (уровень ФНО-α достоверно изменился с 43,5±10,51 до 17,07±6,53 пг/мл (Р<0,05); IL-1β — с 42,59±12,35 до 14,12±7,31 пг/мл (Р<0,05); IL-1RА — с 762,11±31,32 до 312,21±21,12 пг/мл (Р<0,05)). Во 2-й группе наблюдалась тенденция к снижению содержания ФНО-α и IL-1β, IL-1RА: среднее значение ФНО-α изменилось с 43,2±10,7 до 37,15±7,13 пг/мл; IL-1β — с 41,4±10,6 до 36,8±9,12 пг/мл; IL-1RА — с 778,12±24,32 до 724,42 ±17,12 пг/мл.

Как видно из представленных результатов, влияние на уровень провоспалительных цитокинов в большей степени регистрировалось при назначении аторвастатина (трована) в сочетании с гипобаротерапией. Применение гипобаротерапии меньше влияло на снижение медиаторов воспаления у больных стабильной стенокардией ФК I–II. Высокая степень снижения показателей в 3-й группе, вероятно, указывает на синергизм при применении обоих способов лечения, в основном обусловленный противовоспалительной активностью аторвастатина. В группе сравнения достоверных изменений цитокинов не отмечено.

Наименьший уровень КЖ в изучаемых группах наблюдался по шкалам: физическое функционирование (PF), интенсивность боли (BP), общее состояние здоровья (GH) и жизненная активность (VT). Таким образом, качество жизни больных ИБС (стабильной стенокардией напряжения I и II ФК) имеет низкий уровень по всем шкалам анкеты SF -36 (не превышающий 56,3%) по сравнению с контрольной группой здоровых, за исключением шкалы психического здоровья, что обусловлено негативным влиянием симптомов заболевания на разные стороны жизнедеятельности пациентов.

В ходе исследования нами была проведена динамическая оценка показателей качества жизни у больных ИБС в течение 6 месяцев. Через 6 месяцев на фоне комплексного лечения с использованием гипобаротерапии и аторвастатина достоверно значимое улучшение зарегистрировано по шкалам ролевого физического (с 62,11±10,13 до 79,17±3,14; Р<0,05), общего состояния здоровья (с 44,17±8,26 до 67,14±6,24; Р<0,05) и эмоционального функционирования (с 58,19±11,12 до 68,19±4,12; Р<0,05). По шкалам физического функционирования, боли, жизнеспособности выявлена тенденция к улучшению.

Полученные данные свидетельствуют о корригирующем влиянии аторвастатина (трована) в сочетании с гипобаротерапией на показатели гуморального звена иммунитета, цитокинового статуса и качества жизни у больных ИБС. Разная эффективность влияния гипобаротерапии и аторвастатина (трована) на изучаемые показатели обусловлена разнонаправленным механизмом действия этих методов лечения. Положительное влияние комбинированной терапии заключалось в значительном снижении уровней провоспалительных цитокинов на ранних этапах, что, вероятно, обусловлено потенцированием двух способов лечения.

Литература 

1. Алешин И.А., Тиньков А.Н. // Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины. – Оренбург, 1994. – С. 100–104.

2. Аронов Д.М., Зайцев В.П. // Кардиология. – 2002. – № 5. – С.92–95.

3. Арутюнов Г.П. // Актуальные вопросы кардиологии. – М., 2005. – С.10–17.

4. Атрощенко Е.С. Статины и коронарная болезнь сердца. – Минск: Белпринт, 2007.

5. Гиляревский С.Р. // Сердце. – 2005. – Т. 4, № 2. – С. 3–6.

6. Горанчук В.В., Сапова Н.И., Иванов А.О. Гипокситерапия. – СПб.: Элби–СПб, 2003.

7. Горбачев В.В., Мрочек А.Г. Атеросклероз: учеб. пособие. – М.: Книжный дом, 2005.

8. Гуревич М.А. Хроническая ишемическая (коронарная) болезнь сердца: руководство для врачей.– М.: Практическая медицина, 2006.

9. Караулов А.В. Клиническая иммунология. – М.: Мед. информ. агентство, 1999. 

10. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. – М.: Реафарм, 2003.

11. Майрон Д., Фазио С., МакРаэ Л. // Междунар. мед. журнал. – 2000. – № 6. – С. 11.

12. Моисеев В.С., Павликова Е.П., Мерай И.А. // Врач. – 2003. – № 3. – С. 3–7.

13. Оганов Р.Г., Ахмеджанов Н.М. // Кардиология. – 2000. – № 7. – С. 62–67.

14.ПерепечН.Б. // Consilium medicum. – 2005. – Т. 7, № 11. – С. 9–17.

15. Харченко В.И. и др. // Рос. кардиол. журнал. – 2005. – № 1 (51). – С. 5–15.

16. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. // Мед. иммунология. – 2001. – Т. 3, № 3. – С. 361–368.

17. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины – ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы. – М.: Реафарм, 2004.

18. Шевченко Ю.Л. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника. – СПб.: Элби–СПб, 2000.

19. Feghali C.A., Wright T.M. // Frontiers in Bioscience. – 1997. – N 1. – P. 12–26.

20. Hilleman D.E., Seyedroubari A. // CVR & R. – 2000. – May. – P. 32–48.

21. Kleindienst R., Schett G., Amberger A. // Israel J. Med. Sci. – 2001. – Vol. 31 – P. 496.

22. Korren M.J., Hunninghake D.B. // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 44. – P. 1772–1779.