Алкогольная энцефалопатия является одной из основных причин деменции и диагностируется у 10–30% пациентов с клиническими признаками слабоумия [29]. Проблема осложняется тем, что признаки латентной энцефалопатии отмечаются у большинства лиц, злоупотребляющих алкоголем. Как известно, алкогольная энцефалопатия ассоциируется с повышенным риском производственного и транспортного травматизма, а также с асоциальным поведением. В связи с этим актуальной задачей является исследование патогенеза алкогольного поражения мозга с целью разработки методов профилактики и лечения.

Алкоголь и его метаболит ацетальдегид обладают нейротоксическим действием, поражая нервные клетки [1]. Хроническая алкогольная интоксикация усугубляет недостаточность питания, поражение печени, травмы мозга [22]. Во многих исследованиях показано, что у 50–75% пациентов, проходивших курс детоксикации, обнаруживались когнитивные нарушения различной степени выраженности [14]. Существует континуум алкогольных поражений мозга – от умеренно выраженного когнитивного дефицита, который отмечается у большинства лиц, злоупотребляющих алкоголем, до алкогольной энцефалопатии и деменции. Индивидуальная уязвимость к алкогольному поражению мозга зависит от многих факторов, таких как пол, возраст, наследственность, поэтому сложно определить уровень потребления алкоголя, приводящий к алкогольному поражению мозга. Как правило, степень его выраженности коррелирует с количеством и длительностью злоупотребления алкоголем. Однако у некоторых индивидуумов поражение мозга может развиться даже при употреблении относительно небольших доз алкоголя. Нейропсихологические исследования показали, что алкоголики хуже выполняют тесты на обучение, память, разрешение проблем [27]. У них нарушены высшие когнитивные функции, такие как внимание, планирование, абстрагирование, использование внутренней и внешней обратной связи для адаптивного поведения в будущем [5]. Расстройство высших когнитивных функций, а также морально-этическое снижение приводят к нарушению социального поведения, которое включает импульсивность, асоциальное поведение, агрессивность.

Электроэнцефалографические исследования с использованием метода вызванных потенциалов показали, что алкоголики испытывают трудности в дифференцировке стимулов [28]. С помощью этого метода было установлено, что на фоне алкогольного абстинентного синдрома (ААС) гипервозбудимость ЦНС выражается в ускоренном появлении (снижение латентности) и высокой амплитуде вызванного потенциала. Через три недели после купирования ААС отмечается повышение латентности и снижение амплитуды вызванного потенциала. У больных алкоголизмом также имеет место запаздывание появления волны Р 300 на зрительные стимулы по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о нарушении переработки информации в мозге [2].

Структурные повреждения мозга. Хроническая алкогольная интоксикация вызывает функциональные и морфологические нарушения практически во всех системах и структурах головного мозга [15]. Функциональные изменения на уровне рецепторов и нейротрансмиттеров предшествуют более тяжелым структурным повреждениям нейронов. Посмертное изучение ткани мозга людей и животных показало, что хроническая алкогольная интоксикация нарушает его структуру. Главная находка при аутопсии у алкоголиков – уменьшение размеров (атрофия) мозга. С помощью современных неинвазивных методов исследования, таких как компьютерная томография (КТ) и ядерный магнитный резонанс (ЯМР), установлено, что у алкоголиков расширены пространства между бороздами и увеличены желудочки мозга. Это расценивается как проявление атрофии мозга [19]. Уменьшение его массы обусловлено уменьшением количества и размеров нервных клеток. Морфометрические измерения мозга алкоголиков выявили уменьшение подкоркового белого вещества и размеров нейронов, нарушение архитектоники [13]. Результаты морфометрических исследований свидетельствуют также о селективности алкогольного поражения мозга. Особенно чувствительны к алкоголю лобные доли, которые отвечают за интеграцию поведения, интеллекта, эмоций, а также морально-этические качества. Лобные доли в наибольшей степени теряют в массе за счет как серого вещества, которое в основном состоит из нейронов, так и белого вещества, состоящего из миелиновых нервных волокон. Исследования мозга алкоголиков обнаружили уменьшение на 22% числа нейронов в верхней фронтальной области коры по сравнению со здоровыми лицами [19]. С помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) выявлено замедление усвоения D-оксиглюкозы во фронтальной коре, таламусе и базальных ганглиях [2].

Недавние исследования показали также, что отдельные структуры мозга обладают избирательной чувствительностью к хронической алкогольной интоксикации. Особенно чувствительны к повреждающему действию алкоголя холинергические ядра переднего мозга, которые вовлечены во многие важные физиологические функции. Атрофия и гибель нейронов обнаружены в мамиллярных телах гипоталамуса и среднефронтальной области таламуса [18]. Повреждения этих структур выявлены при корсаковском психозе и болезни Альцгеймера. Повышенной чувствительностью к нейротоксическому действию алкоголя обладают locus ceruleus и raphe nuclei. Повреждение locus ceruleus, содержащего много норадренергических нейронов, может нарушать внимание, память, обучение. В экспериментальных исследованиях показано уменьшение числа норадренергических нейронов в locus ceruleus при хронической алкогольной интоксикации [4]. В ядрах шва находятся аксоны серотонинергических нейронов. Эти нейроны продуцируют нейромедиатор серотонин, который вовлечен в регуляцию многих функций, в том числе настроения, сна, аппетита. Исследования показали, что число серотонинергических нейронов в ядрах шва у алкоголиков на 50% меньше по сравнению с лицами, не злоупотребляющими алкоголем [17]. Хроническая алкогольная интоксикация приводит к повреждению гиппокампа – отдела, вовлеченного в процессы обучения и памяти [16]. Установлено, что субкортикальные перивентрикулярные повреждения ассоциируются с корсаковским психозом и дефицитом витамина В1, в то время как нейротоксичность алкоголя приводит к кортикальной нейропатологии и ассоциируется с алкогольной деменцией. Эти два паттерна повреждения мозга могут быть диагностированы с помощью тестов, что позволяет дифференцированно подходить к терапии. Алкогольная интоксикация продолжительностью в несколько дней также может вызвать гибель нейронов в некоторых отделах мозга [11].

Патогенез алкогольного поражения мозга. Патогенез алкогольного поражения мозга сложно объяснить каким-то одним механизмом. Основные факторы, играющие роль в формировании алкогольной энцефалопатии, такие как собственно нейротоксические эффекты алкоголя и его метаболита ацетальдегида, дефицит витамина В1, печеночная недостаточность вследствие алкогольного цирроза печени, взаимодействуя между собой, реализуют свои нейротоксические эффекты через общие патогенетические механизмы: повышение активности глутаматной системы (эксайтотоксичность), оксидативный стресс как следствие усиления образования свободных радикалов и оксида азота, активация механизмов апоптоза. Хроническая алкогольная интоксикация активирует N-methyl-D-aspartat (NMDA) рецепторы, повышая их чувствительность к глутамату [29]. Механизм повышения чувствительности заключается в увеличении плотности рецепторов, изменении их структуры и композиции подтипов рецепторов. Чрезмерная стимуляция NMDA рецепторов сопровождается нейротоксическими эффектами [9]. Исследования на культурах нейронов показали, что хроническая алкогольная интоксикация приводит к повышению чувствительности NMDA рецепторов и усилению кальциевого тока, что в свою очередь обусловливает повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция. Стимуляция NMDA рецепторов способствует образованию оксида азота и повреждению нейронов [10]. Эксайтотоксичность – ключевой фактор в патогенезе различных нейродегенеративных заболеваний, а также инсульта и травм мозга.

Важным механизмом нейротоксичности алкоголя является нарушение структуры мембран и рецепторных комплексов, которые на ней расположены. В частности, повреждается комплекс ГАМК/хлорный канал. На культурах клеток была показана корреляция между способностью алкоголя повышать активируемый ГАМК ток хлора в клетку и степенью выраженности ее повреждения [29].

Другим важным механизмом алкогольного повреждения мозга является оксидативный стресс. Образующиеся в процессе метаболизма алкоголя свободные радикалы представляют собой высокореактивные молекулы, которые повреждают нейроны [26]. Источник свободных радикалов – цитохром Р 450 2Е1 и оксид азота [24]. Повышение продукции свободных радикалов сопровождается активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ). Мозг особенно чувствителен к ПОЛ, поскольку потребляет много кислорода и содержит много полиненасыщенных жирных кислот. При хронической алкогольной интоксикации повышенная продукция свободных радикалов сочетается с истощением антиоксидантных факторов. Эксперименты на тканях мозга показали, что даже однократное введение алкоголя сопровождается повышением ПОЛ и снижением уровня глутатиона [3]. Оксидативный стресс вовлечен в патогенез таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Кроме того, алкоголь снижает уровень специфического протеина мозга, который стимулирует рост нейронов так называемого фактора роста мозга [25]. Фактор роста мозга включает фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор мозга (bDNF), нейротрофин 3 (NT-3), основной фактор роста фибробластов (bFGF). Алкоголь также может запускать механизмы апоптоза путем блокирования протективных факторов роста нервных клеток и инсулиноподобного фактора роста IGF. Алкоголь нарушает экспрессию гена bcl-2, который ингибирует апоптоз [8]. Следует отметить, что механизмы апоптоза имеют ключевое значение в патогенезе многих заболеваний ЦНС, в том числе болезни Альцгеймера. Главную роль в патогенезе алкогольной энцефалопатии Гайе–Вернике и корсаковского психоза играет дефицит витамина В1, развивающийся вследствие недостаточности питания, уменьшения абсорбции в пищеварительном тракте, а также нарушения его утилизации в клетке [33]. Недостаток этого витамина, который является коферментом транскетолазы, может вызвать нарушение энергетического обмена и энергодефицит в нервных клетках.

Нормальное функционирование мозга в значительной степени зависит от нормального функционирования печени. В первую очередь это обусловлено ее дезинтоксикационной функцией. Несмотря на существование гематоэнцефалического барьера, некоторые нейротоксины способны проникать в мозг. При алкогольном циррозе печени нарушается ее дезинтоксикационная функция вследствие гибели гепатоцитов. Кроме того, часть крови, которая в нормальных условиях течет через портальную вену в печень для очистки, направляется в общий кровоток (порто-системное шунтирование). Вследствие этого в крови повышается уровень таких нейротоксических субстанций, как аммиак и марганец. Хроническая печеночная недостаточность, развивающаяся в результате алкогольного поражения печени, приводит к формированию печеночной энцефалопатии (ПЭ). Пациенты с ПЭ страдают расстройствами сна, тревогой, депрессией, различной степени выраженности когнитивными нарушениями. В тяжелых случаях развивается печеночная кома. Исследование ткани мозга при ПЭ показало, что наибольшим структурным изменениям подвержены астроциты, которые приобретают аномальную форму и известны как Альцгеймер II тип астроцитов. Печеночная энцефалопатия является важным фактором в формировании когнитивного дефицита у алкоголиков с повреждением печени. ПЭТ позволяет наблюдать транспорт и метаболизм радиоактивно меченных молекул. С ее помощью было выявлено значительное усиление пассажа аммиака в мозг пациентов с ПЭ [23]. Аммиак нарушает экспрессию различных генов, кодирующих белки, которые вовлечены в процессы энергопродукции и межклеточного взаимодействия (нейротрансмиттеры). Единственным путем удаления аммиака из мозга является реакция с участием фермента глутамилсинтетазы, которая была обнаружена в астроцитах. Этот фермент соединяет аминокислоту глутамат с аммиаком, образуя аминокислоту глутамин. У пациентов с ПЭ количество глутамина, образующегося в мозге, коррелирует с тяжестью болезни [6]. Поскольку энзим, который элиминирует аммиак, присутствует только в астроцитах, нейроны в большей степени подвержены нейротоксическим эффектам аммиака.

С помощью ЯМР были обнаружены региональные абнормальности в виде повышения интенсивности сигнала более чем у 80% пациентов с циррозом печени. При этом интенсивность сигнала коррелировала со степенью нарушения моторных функций. Эти нарушения локализуются преимущественно в globus pallidum, который вовлечен в контроль моторных функций. Предполагается, что выявленные аномалии обусловлены отложением марганца в этом участке мозга. Исследования ткани мозга больных, умерших от алкогольного цирроза печени, показали, что уровень марганца в globus pallidum в 7 раз превышает норму [7]. Нейротоксические эффекты марганца обусловлены повреждением дофаминовых рецепторов, а также повреждением Альцгеймер II типа астроцитов. При проведении нейропсихологических исследований алкоголики с циррозом печени значительно хуже выполняли тесты на обучение и память, чем алкоголики без цирроза [32]. Очевидно, что сочетание двух токсических факторов приводит к более тяжелому поражению мозга, нежели каждый из этих факторов в отдельности.

Важной задачей представляется отграничение собственно нейротоксических эффектов алкоголя и его метаболитов от эффектов недостаточности питания. Исследование мозга пациентов с алкогольной энцефалопатией Гайе–Вернике, вызванной дефицитом витамина В1, так же как и мозга алкоголиков с обычной, т.е. не связанной с дефицитом нутриентов энцефалопатией, показало, что в обоих случаях мозг весил ниже нормы [18]. Эти данные свидетельствуют о том, что алкоголь является более важным повреждающим фактором, чем дефицит нутриентов. Подтверждением этому служат также экспериментальные данные, согласно которым хроническая алкогольная интоксикация длительностью 4–5 мес вызывает алкогольное поражение мозга у животных, получавших адекватную диету. Наиболее выраженные изменения (уменьшение числа нейронов, нарушение структуры синапсов) были обнаружены в коре мозга, гиппокампе, мозжечке и стволе [3]. Алкогольное поражение мозга не предотвращалось дополнительным назначением большого количества витаминов и минералов.

Современные неинвазивные методы прижизненного исследования мозга, клинические и психометрические исследования свидетельствуют о корреляции между выраженностью структурных поражений мозга и степенью интеллектуальных нарушений. Так, обследование группы из 39 алкоголиков показало, что у 31 из них была обнаружена различной степени атрофия мозга, а 25 хуже выполняли психометрические тесты [3]. При этом не было выявлено корреляции между пищевым статусом и степенью выраженности структурной и психометрической абнормальности. Таким образом, алкогольные поражения мозга в большей степени являются следствием собственной нейротоксичности алкоголя и его метаболитов, а не дефицитом нутриентов.

Наследственная предрасположенность. Уязвимость к алкогольному поражению мозга в значительной степени определяется генетическими факторами, которые могут не зависеть от факторов, влияющих на развитие самого алкоголизма. О важной роли генетических факторов в этиологии алкогольного поражения мозга свидетельствует тот факт, что алкогольные психозы развиваются только у 10% больных алкоголизмом. Генетическая предрасположенность к дефициту тиамина может способствовать алкогольному поражению мозга и других органов [20]. Кроме того, недавние исследования показали повышенную предрасположенность к развитию корсаковского психоза у индивидуумов, обладающих генотипом АРОЕ 4 [18]. Алкогольное поражение мозга более выражено у крыс, предпочитающих алкоголь, по сравнению с предпочитающими воду [13]. Эти данные могут свидетельствовать о существовании общих факторов риска развития алкоголизма и алкогольного повреждения мозга. В некоторых случаях бывает сложно отдифференцировать когнитивные нарушения врожденного характера от симптомов алкогольной энцефалопатии. Установлено, что сыновья алкоголиков хуже решают абстрактные задачи, тесты на обучение и память. Кроме того, у сыновей алкоголиков, даже если они сами не употребляли алкоголь, обнаружены характерные для алкоголиков абнормальности ЭЭГ в виде значительного снижения амплитуды или отсутствия волны Р 300 вызванного слухового потенциала [30].

Клинические формы алкогольной энцефалопатии. Алкогольная энцефалопатия развивается на II–III стадии алкоголизма. Выделяют острую и хроническую формы алкогольной энцефалопатии. Острая алкогольная энцефалопатия Гайе–Вернике (геморрагическая энцефалопатия) клинически проявляется тяжелой формой делирия, атаксией и офтальмоплегией. Хроническая алкогольная энцефалопатия, или корсаковский психоз, чаще всего развивается после тяжелого делирия или острой энцефалопатии Гайе–Вернике. Реже корсаковский психоз развивается без предшествующего эпизода острой алкогольной энцефалопатии. Клиническая картина корсаковского психоза складывается из психических и неврологических симптомов. Психические нарушения включают фиксационную амнезию, амнестическую дезориентировку и конфабуляции (ложные воспоминания). Неврологические расстройства проявляются полинейропатией, сопровождающейся атрофией мышц, нарушением чувствительности, ослаблением и отсутствием сухожильных рефлексов. Степень выраженности нарушений памяти при корсаковском психозе коррелирует со степенью повреждения таламуса. Хроническая алкогольная энцефалопатия Маркиафавы–Биньями (центральная дегенерация мозолистого тела) развивается у лиц, злоупотребляющих красным вином. При этом психозе на фоне алкогольной деградации и деменции появляются симптомы психоза в виде оглушения, делирия, псевдопаралича, которые могут сменять друг друга. Отмечаются грубые неврологические нарушения в виде астазии-абазии, спастической геми- и параплегии. Частым исходом психоза является смерть в состоянии комы.

Современные подходы к профилактике и лечению алкогольного поражения мозга. Лучшим способом лечения алкогольного поражения мозга является профилактика. Особенно не рекомендуется злоупотреблять алкоголем женщинам, подросткам и пожилым людям, которые более чувствительны к нейротоксическим эффектам алкоголя [22]. Вероятность алкогольного поражения мозга возрастает при интоксикационно-ориентированном паттерне потребления алкоголя, когда алкоголь в больших дозах выпивается за короткий промежуток времени [13], поэтому одной из стратегий профилактики алкогольного поражения мозга может стать отказ от интоксикационно-ориентированного паттерна потребления алкоголя. Научные достижения в области исследования патогенеза алкогольного поражения мозга позволили предложить ряд препаратов, которые продемонстрировали нейропротективные эффекты в условиях эксперимента. Назначение антагониста NMDA рецепторов МК-801 (дизоцилпина) предотвращает развитие толерантности к алкоголю, нейрональную смерть, а также развитие судорожного синдрома в период ААС [9]. Блокатор кальциевых каналов нимодипин, уменьшая повреждения нейронов в dentale gyrus, значительно усиливал их в piriform cortex на фоне хронической алкогольной интоксикации [12]. В то же время в модели субхронической алкоголизации по Майхрович МК-801 не вызывал нейропротективных эффектов, а ингибитор синтазы оксида азота даже усиливал повреждение мозга, вызванное алкоголем [33]. Известно, что алкоголь обусловливает отек глии и гидратацию, которая может быть фактором повреждения мозга. Назначение ингибитора транспорта электролитов и диуретика фуросемида препятствовало гидратации мозга и снижало алкогольную нейродегенерацию в эксперименте [29]. Перспективным для лечения алкогольного повреждения мозга, других нейродегенеративных заболеваний считается использование фактора роста мозга. Патогенетическое лечение алкогольной энцефалопатии Гайе–Вернике и корсаковского психоза заключается в назначении больших доз (от 400 мг до 1 г) витамина В1, а также витаминов В2, В6, РР, С. В литературе имеются сообщения об успешном применении ноотропов, адаптогенов и актопротекторов для лечения алкогольного поражения мозга.

Следует иметь в виду, что когнитивные нарушения при алкогольном поражении мозга частично обратимы при полном воздержании от алкоголя. Поэтому главным условием успешного лечения алкогольного поражения мозга является полный отказ от употребления алкоголя.

ЛИТЕРАТУРА

1.      Зиматкин С.М., Пронько С.П., Бубен А.Л., Лиопо А.В. // М-лы междунар. симпоз. «Современные аспекты изучения алкогольной и наркотической зависимости». –Гродно, 2004. – С. 48–53.

2.      Шабанов П.Д. // Основы наркологии. – СПб., 2002. – С. 555.

3.      Alcohol and Health. Sixth Special Report to the U.S. Congress. –Washington, 1987. – P. 147.

4.      Arango V., Underwood M.D., Pauler D.K. et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. – 1996. – V. 20, N 7. – P. 1141–1147.

5.      Boller F., Traykov L., Dao-Castellana M.H. // Ann. NY Acad. Sci. – 1996. – V. 769. – P. 23–39.

6.      Butterworth R.F. // Metabolic Brain Dis. – 2002. – V. 17. – P. 221–227.

7.      Butterworth R.F., Spahr L., Fontaine S., Pomier L.G. // Metab. Brain Dis. – 1995. – V. 10, N 4. – P. 259–267.

8.      Cartwright M.M., Tessmer L.L., Smith S.M. // Alcohol Clin. Exp. Res. – 1998. – V. 22, N 1. – P. 442–449.

9.      Chandler L.J., Sumners C., Crews F.T. // Alcohol Clin. Exp. Res. – 1993. – V. 17, N 1. – P. 54–60.

10.     Chandler L.J., Sutton G., Norwood D. et al. // Mol. Pharmacol. – 1997. – V. 51, N 5. – P. 733–740.

11.     Collins M.A., Corso T.D., Neafsey E.J. // Alcohol Clin. Exp. Res. – 1996. – V. 20, N 2. – P. 284–292.

12.     Corso T.D., Mostafa H.M., Collins M.A., Neafsey E.J. // Alcohol Clin. Exp. Res. – 1998. – V. 22, N 1. – P. 217–224.

13.     Crews F.T., Collins M.A., Dlugos C. et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. – 2004. – V. 28, N 2. – P. 350–364.

14.     Eckard M.J., Martin P.R. // Alcohol Clin. Exp. Res. – 1986. – V. 10, N 2. – P. 123–127.

15.     Fadda F., Rossetti Z.L. // Prog. Neurobiol. – 1998. – V. 56, N 4. – P. 385–431.

16.     Franke H., Kittner H., Berger P. et al. // Alcohol. – 1997. – V. 14, N 5. – P. 445–454.

17.     Halliday G., Baker K., Harper C. // Metab. Brain Dis. – 1995. – V. 10, N 1. – P. 25–30.

18.     Harper C. G. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. – 1998. – V. 57, N 2. – P. 101–110.

19.     Harper C.G., Kril J.J., Daly J. / W.A. Hunt, S.J. Nixon (eds.) Alcohol-Induced Brain Damage. NIIAAA Research Monograph No 22. – 1993. – P. 39–70.

20.     Heap L.C., Prat O.E., Ward R.J. et al. // Psychiatr. Genet. – 2002. – V. 12, N 4. – P. 217–224.

21.     Hommer D., Momenar R., Rawlings R. et al. // Arch. Neurol. – 1996. – V. 53, N 4. – P. 359–363.

22.     Hommer D.W. // Alcohol Res. Health. – 2003. – V. 27, N 3. – P. 181–185.

23.     Lockwood A.H., Yap E.W., Wong W.H. // J. Cerebr. Blood Flow and Metab. – 1991. – V. 11. – P. 337–341.

24.     Montoliu C., Valles S., Renau-Piqueras J., Guerri C. // J. Neurochem. – 1994. – V. 63, N 5. – P. 1855–1862.

25.     Nakano T., Fujimoto T., Shimooki S. et al. // Psychiatry Clin. Neurosci. – 1996. – V. 50, N 3. – P. 157–160.

26.     Nordman R., Ribiere C., Rouach H. // Free Radical Biol. Med. – 1992. – V. 12, N 3. – P. 219–240.

27.     Parson O.A. / W.A. Hunt, S.J. Nixon (eds.) Alcohol-Induced Brain Damage. NIIAAA Research Monograph No 22. – 1993. – P. 173–194.

28.     Porjesz B., Begleiter H. // Ibid. – P. 89–120.

29.     Schlapfer T.E. // The Umsch. – 2000. – V. 57, N 4. – P. 191–195.

30.     Schuckit M.A. // JAMA. – 1999. – V. 281, N 20. – P. 1875–1876.

31.     Spahr L., Vingerhoets F., Laeyras F. et al. // Gastroenterology. – 2000. – V. 119. – P. 774–781.