Хотя гемофилия как наследственное заболевание была описана в Талмуде еще в V веке н. э., современные знания о ней ведут отсчет с конца XIX века, когда американский врач Отто определил это заболевание как врожденное, поражающее только мужчин и передаваемое здоровыми женщинами. Тогда же им было установлено, что самый типичный симптом кровоточивости – кровотечения в суставы. В настоящее время известно, что гены гемофилии А и В локализуются в половой Х-хромосоме. Частота гемофилии А в популяции составляет 1 на 10 000, а гемофилии В —1 на 60 000 рождений. Важно отметить, что все остальные геморрагические диатезы встречаются гораздо реже – 1:500 000 [4, 5]. По данным Республиканского регистра, на сентябрь 2007 г. в Республике Беларусь на учете находились 463 больных гемофилией А и 96 больных гемофилией В.

В клинике принято различать три формы этого заболевания: легкая (уровень факторов VIII и IX в пределах 6—30%), средняя (1—5%) и тяжелая (менее 1%). При легкой форме заболевания кровотечения возникают только в случаях значительных травм или при операциях. При тяжелой форме гемофилии А и В часты спонтанные кровотечения или после незначительной травмы, особенно в суставы и мышцы (до 20—30 раз в течение года). Другие наследственные коагулопатии – аутосомно-рецессивной природы (афибриногенемия, гипопротромбинемия, дефицит факторов V, VII, X, XI, XIII) — протекают менее тяжело.

За последние годы в Европе и Америке резко возросло количество наследственных заболеваний аутосомно-рецессивной природы в связи с миграцией населения из мусульманских стран, где эти заболевания встречаются в 10 раз чаще (главная причина — брачные традиции, а именно межродственные браки).

Молекулярные дефекты при гемофилии

При тяжелой форме гемофилии превалируют два вида генных мутаций. В 40% случаев наблюдаются инверсии интрона 22 в гене VIII фактора, что сопровождается низким уровнем этого фактора и тяжелыми фенотипическими проявлениями заболевания. В 20—30% случаев изменения касаются интрона 1, а в остальных случаях выявляются другие виды генных мутаций (делеции, инсерции и др.). Интерес к характеру этих мутаций вырос в связи с возможностью прогнозирования развития ингибиторных форм у больных гемофилией А, а также с разработкой генной терапии гемофилии. Так, например, у пациентов, у которых обнаруживаются беспорядочные мутации или малые делеции, иммунные антитела к фактору VIII, с которыми связана ингибиторная форма гемофилии, возникают в 4 и 7% случаев соответственно, а при инверсии интрона 22 с большим числом делеций — в 34—38% [2]. В последнем варианте происходит синтез дефектного, усеченного белка (truncated) или фактор VIII вообще не синтезируется. При менее выраженных генных повреждениях синтезируемый собственный белок менее отличим по антигенным особенностям от экзогенного, вводимого с целью заместительной терапии. В тех более редких случаях, когда ингибиторные антитела возникают при гемофилии В, всегда выявляются большие делеции в сочетании с другими генными мутациями [7, 8, 10].

Роль HLA-системы в возникновении ингибиторных форм гемофилии минимальная, т. е. обнаруживается лишь слабая корреляционная связь с аллелями класса I и II [9].

Клиника

Средний возраст пациентов, при котором диагностируется гемофилия, составляет 8—9 месяцев при тяжелой и 20—22 месяца при средней степени тяжести болезни. Первыми симптомами чаще всего являются кровоизлияния в мягкие ткани (40%), кровотечения в связи с пункцией, инъекцией или хирургической операцией (15—20%), кровотечения из ротовой полости (10%) и т.д. Кровоизлияния в мышцы и суставы, столь характерные для гемофилии, вначале наблюдаются весьма редко. В неонатальном периоде (сразу после родов) болезнь часто не распознается, хотя и в этом периоде случаются тяжелые внутричерепные кровоизлияния. Иногда у ребенка имеют место скрытые кровотечения, которые проявляются в виде серьезной анемии, требующей заместительной терапии. К сожалению, родители мало обращают внимание на ранние геморрагические симптомы, а врачи иногда рассматривают их как следствие дурного обращения с ребенком.

При тяжелой гемофилии после ничтожных травм или даже без видимых причин начинаются обильные и длительные кровотечения и кровоизлияния в ткани и мышцы с выраженным болевым синдромом, сдавлением нервных стволов и других жизненно важных органов. Довольно часто образуются псевдоопухоли, которые представляют собой проросшие соединительной тканью образования или наполненные кровью кисты. Даже такая процедура, как экстракция зуба, без соответствующих препаратов может привести к летальному исходу. Более опасны желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в брюшную полость и другие жизненно важные органы. Кровоизлияния в мозг – самая частая причина смерти при гемофилии. Даже легчайшая травма головы может привести к тяжелому внутричерепному кровоизлиянию. Поэтому необходимо как можно раньше начать профилактическую заместительную терапию.

Кровоизлияния в суставы возникают, когда ребенок только начинает ходить. Чаще всего страдают коленные, голеностопные и локтевые, реже плечевые и тазобедренные суставы. Позвоночник и лучезапястные суставы поражаются очень редко. Острое кровоизлияние в суставы (гемартроз) обычно происходит без видимых травм. Суставы становятся ригидными, распухшими, горячими и болезненными. Если кровоизлияние повторяется, то при отсутствии скорой и адекватной заместительной терапии развиваются стойкие деформирующие изменения суставов – гемофилическая артропатия. Артроз постепенно поражает капсулу, хрящ, прилегающие кости и мягкие ткани. Синовиальная оболочка воспаляется, утолщается, ее сосуды легко повреждаются и служат источником повторных кровоизлияний. В дальнейшем фиброз капсулы и окружающей ткани деформирует сустав и ограничивает его подвижность. Хрящ сустава разрушается протеолитическими ферментами. Параллельно с дегенерацией хряща прилегающая кость становится остепорозной, в ней образуются кисты, наполненные студенистой жидкостью. Окружающая сустав мускулатура атрофируется, что в еще большей степени увеличивает нагрузку на сустав. Со временем пациенты с множественными артропатиями становятся глубокими инвалидами. Профилактическая заместительная терапия, начиная с детского возраста, избавляет больных гемофилией от инвалидизирующих артропатий.

Диагностика острых гемартрозов и других кровотечений у детей с известным гемофилическим анамнезом редко вызывает затруднения. В более сложную ситуацию попадают новорожденные и дети в случаях, обусловленных спорадической мутацией гена, или (что чаще встречается) дети из семей, которые «потеряли» память о своих предках — больных гемофилией из-за малодетности, или если в течение двух-трех поколений в этих семьях рождались преимущественно девочки, а иногда и здоровые мальчики, так как каждая женщина-—носительница патологического гена гемофилии имеет одинаковый шанс родить или здорового, или больного мальчика. Поэтому при отсутствии гемофилического анамнеза диагноз тяжелой формы гемофилии устанавливается позже, после значительных и серьезных кровотечений или кровоизлияний в суставы.

 Определить начало кровотечений у маленьких детей — очень ответственная и трудная задача. Они не могут указать место кровотечения и боли, поэтому родители и врач в этих случаях должны обратить внимание на два ведущих признака болезни: отказ от движения и крик. Этого достаточно, чтобы заподозрить кровотечение и тут же приступить к обследованию и лечению.

Атрофия мышц конечностей у детей, больных гемофилией, формируется рано. Возникает заколдованный круг: атрофия мышц – неловкость движения – вероятность травмы – рецидив кровотечения – деформация сустава – инвалидность. Понятно, как необходимо для ребенка избежать значительной атрофии мышц. Повседневный контакт родителей со специалистами лечебной физкультуры не менее важен, чем с гематологом. Поскольку гемофилическая артропатия сопровождается воспалительным процессом вплоть до развития вторичного ревматоидного синдрома, диагностика рецидива кровотечения маскируется. В этих случаях следует прибегать к предварительной УЗ-диагностике состояния сустава.

Гемофилические кровотечения в перинатальном периоде

При наличии в роду гемофилии все новорожденные мальчики должны быть протестированы лабораторно, хотя известно, что уровень фактора VIII или IX будет таким же, как и у их родственников, больных гемофилией. Тем не менее не всегда этот уровень четко обозначен в прошлом, а знать его должен не только врач, но и родители, так как только по уровню указанных факторов определяется тяжесть гемофилии.

К сожалению, нередко облигатные и вероятные носительницы гена гемофилии во время беременности не ставят об этом в известность врача-акушера, а ведь от этого зависит обычная или щадящая тактика проведения родов. В свою очередь, врач женской консультации должен детально расспросить беременную обо всех наследственных геморрагических диатезах. Ведь если наследственная болезнь Виллебранда угрожает кровотечением роженице, то гемофилия угрожает ее новорожденному мальчику.

При малейшем подозрении на отягощенные предстоящие роды показано кесарево сечение. После рождения мальчика следует избегать любых инвазивных вмешательств, за исключением прививок, которые производятся только подкожно. Небольшое пупочное кровотечение не опасно, тем не менее родители должны обратить на него внимание врача, если оно продолжается более суток. То же касается и других кровотечений.

Диагностика гемофилии у новорожденных при отсутствии семейного анамнеза

Как показывает практика, в 30—50% случаев диагноз гемофилии в этой ситуации устанавливается после эпизода кровотечения. При тяжелой форме болезни такой эпизод возникает в течение первого года, а при средней и легкой степени — в течение 2 — 8 лет. По данным шведских авторов [6], обследовавших за 20-летний период 117 детей с гемофилией тяжелой и средней тяжести, у 47 из них (40%) первые кровотечения наступили в неонатальном периоде. Ятрогенные кровотечения из-за незнания диагноза и инвазивного вмешательства возникли у 28 детей. У 12 новорожденных наблюдались церебральные кровотечения, в том числе у 10 — после вакуумной экстракции.

По степени опасности гемофилические кровотечения у новорожденных располагаются в следующем порядке: церебральные, ятрогенные, суставные, внутримышечные, слизистые, кожные и др. Церебральные кровотечения встречаются у 10% новорожденных, что подтверждается ультрасонографией, но только у 0,4% из них они проявляются неврологическими знаками. Все церебральные кровотечения делятся на интракраниальные (65%) и экстракраниальные (35%). Церебральные кровотечения наиболее опасны, если гемофилический анамнез не установлен до родов. Частота их в этих случаях достигает 20%, а при щадящем ведении родов — только 1—4%, и чаще всего они носят экстракраниальный характер и не представляют значительной угрозы.

В качестве примера приведем наше наблюдение. Больной В. родился доношенным ребенком, у матери в роду были больные гемофилией, но она об этом не сказала, так как врачи «про гемофилию не спросили». В процессе родов применялась вакуум-экстракция, и на третьи сутки после родов диагностирована обширная интракраниальная гематома. Парень на всю жизнь остался тяжелым инвалидом первой группы с нарушением речи и двигательными расстройствами.

Ятрогенные кровотечения

Это довольно частое явление в медицинской практике при обследовании, проведении лечебных и диагностических процедур у больных гемофилией. У новорожденных они возможны в спорадических случаях не установленного заранее гемофилического анамнеза и при небрежном отношении врача к диагнозу гемофилия. Врач, редко встречающийся с гемофилией, не всегда представляет себе ту опасность, которая возникает, например, после глубокой пальпации органов брюшной полости. Даже обычные физикальные обследования у больного гемофилией могут привести к образованию геморрагий. Так, нередко гематома корня языка или подслизистой возникает после грубоватого осмотра полости рта с помощью шпателя, внутримышечные и внутрисуставные кровоизлияния — после мануального определения функциональной активности конечности. Последнее нужно выполнять только при активном участии самого больного.

Определенную опасность представляют пункции вены и артерии, эндоскопия и другие лечебные и диагностические вмешательства. Пунктировать вены у больных гемофилией приходится часто. Эта процедура должна заканчиваться наложением давящей повязки. Пункция артерий вообще не допускается. Если же возникает жизненная необходимость, например для проведения артериографии, то больному предварительно вводят расчетную дозу антигемофильного препарата. Такая же подготовка нужна при выполнении катетеризации больших вен и при любом эндоскопическом исследовании.

Заместительная терапия

Заместительная терапия заключается в восполнении недостающих факторов VIII и IX свертывания крови концентрированными очищенными препаратами, полученными из плазмы крови здоровых доноров. Для лечения гемофилии А применяется также криопреципитат – компонент крови, полученный из донорской плазмы. В зависимости от показаний (локализации и объема кровотечения) обычно внутривенно вводят препараты факторов VIII или IX из расчета 15 – 50 МЕ/кг веса. Опыт показывает, что уже при достижении уровня факторов VIII и IX в периферической крови больного гемофилией выше 4—5% практически не бывает кровотечений, за исключением серьезных травм или операций. Еще более обнадеживающие результаты получены в некоторых странах Запада при проведении в течение последних 20 лет превентивного лечения мальчиков, начиная с 2-летнего возраста. Кровотечения отсутствуют, если уровень этих факторов поддерживается выше 2%. В то же время известно, что для остановки возникшего кровотечения активность факторов VIII и IX должна быть доведена до 20—30% нормы, а в случаях тяжелых кровотечений или хирургических вмешательств активность их нужно доводить до 60—100%.

Проведение заместительной терапии требует соблюдения жестких правил. При недостатке опыта лечение гемофилии может иметь драматические последствия для пациента, особенно в случаях тяжелых острых кровотечений. Следует обратить внимание врачей на опасность прерывистого или отсроченного лечения. Прерванное или отсроченное хотя бы на сутки введение антигемофильных препаратов среди кажущегося благополучия может привести к рецидиву внезапного смертельного кровотечения.

Лечение серьезных и опасных кровотечений представляет определенные трудности даже для врачей, работающих в специализированных гематологических центрах. Достаточный эффект достигается только при соблюдении следующих условий:

1. Все антигемофильные препараты должны вводиться внутривенно струйно в концентрированном виде и как можно быстрее после их расконсервирования в соответствии с инструкцией, хотя существуют методы пролонгированного введения фактора.

2. До стойкой остановки кровотечения следует избегать введения любых кровезаменителей и гемопрепаратов, не содержащих антигемофильных факторов. Введение их резко ослабляет действие заместительной терапии и усиливает кровоточивость.

3. Введение антигемофильных препаратов в течение первого часа после геморрагий – важнейший метод профилактики инвалидности больных. При запоздалом лечении и неадекватности начальной дозы препарата сроки терапии и расход препарата увеличиваются.

Применение рекомбинантных препаратов фактора VIII позволяет избежать риска заражения пациентов вирусными инфекциями, что возможно при использовании антигемофильных препаратов, полученных из донорской крови. При выборе заместительной терапии следует учитывать, что рекомбинантные препараты в 2—3 раза дороже плазменных. В Англии такое лечение получают 70% больных. Канада и Ирландия полностью перешли на использование рекомбинантных препаратов при лечении больных гемофилией. Можно рассчитывать, что по мере совершенствования технологии производства стоимость рекомбинантных препаратов будет снижаться [1, 7].

Лечение ингибиторных форм гемофилии

Появление в крови больных гемофилией иммунных ингибиторов (антител класса IgG), связывающих вводимые больному факторы VIII или IX, в значительной степени снижает эффективность заместительной терапии. Такие формы гемофилии называются ингибиторными. Частота их колеблется от 15 до 20% при гемофилии А и от 2 до 5% — при гемофилии В [5].

В зависимости от титра ингибиторных антител принято различать низко реагирующих (до 5 ед. Бетезда/мл) и высоко реагирующих (свыше 5 ед. Бетезда/мл) больных. Максимальный уровень ингибиторных антител в крови варьирует в зависимости от генетических особенностей пациента и может достигать 1000 ед. Бетезда/мл и более.

Лечение низко реагирующих больных не представляет значительных трудностей. При эпизодах кровотечений достаточно увеличить в 2–3 раза дозу препарата и сократить интервалы между введением до 6–8 часов из-за более ускоренной инактивации препарата. Однако следует помнить, что титр ингибитора в процессе терапии может повышаться.

В лечении высоко реагирующих больных используется препарат активированного VII фактора. При изначально высокой концентрации антител прибегают к временному их снижению с помощью экстракорпоральной иммуносорбции. Этот метод эффективен даже при очень высоком титре антител и, таким образом, подготавливает пациента к основной заместительной терапии в связи с тяжелым кровотечением или предстоящей операцией.

В последние годы для нейтрализации ингибиторных антител предложен новый препарат моноклональных антител к CD20, подавляющий В-клетки и снижающий синтез аутоиммунных антител, в том числе к фактору VIII свертывания крови, — ритуксимаб (Rituximab). Получены первые обнадеживающие результаты его клинического применения [3]. На второй план отошли другие методы лечения ингибиторной формы гемофилии: индукция иммунной толерантности, которая достигалась введением больших доз антигемофильных препаратов (до 200 ед/кг ежедневно) в течение нескольких месяцев, либо назначение иммуносупрессивной терапии (циклофосфамида, кортикостероидов) в сочетании с высокими дозами препарата нормального внутривенного иммуноглобулина человека.

Попытки проведения генной терапии гемофилии А (перенос части гена фактора VIII свертывания крови) пока не продемонстрировали клинической эффективности [5].

Приобретенная гемофилия

Приобретенная гемофилия — редкое заболевание, которое возникает у 0,5—1% лиц на 1 млн населения в год и наблюдается с одинаковой частотой у мужчин и женщин старше 50 лет. Причем у половины из них оно развивается спонтанно без каких-либо медицинских вмешательств, у другой половины — на фоне коллагенозов, лекарственной аллергии или при новообразованиях.

Во всех случаях подозрительных кровотечений показано определение уровня VIII фактора и титра ингибиторных антител к этому белку. При данной форме гемофилии чаще встречаются подкожные, внутримышечные, желудочно-кишечные и урогенитальные, реже внутрисуставные кровотечения. Несвоевременно диагностируемые тяжелые кровотечения могут оказаться смертельными.

При лечении этого осложнения используют кортикостероиды, циклофосфамид, иммуноглобулин, интерферон-альфа и др. Нужно учитывать тот факт, что приобретенная гемофилия чаще носит транзиторный характер, успешное лечение основного заболевания снижает титр антител и повышает уровень фактора VIII свертывания крови.

Вторичные болезни при гемофилии

Кроме вирусных гепатитов В и С, обнаруживаемых после длительного применения плазменных препаратов факторов VIII и IX, у больных гемофилией могут быть выявлены иммунодефицитные состояния, в том числе ВИЧ-инфекция. Такие состояния предрасполагают пациентов с гемофилией к более частому возникновению у них опухолей. Так, у инфицированных вирусом гепатита С больных гемофилией в 200 раз чаще, чем в среднем в общей популяции, встречается саркома Капоши, в 29 раз — неходжкинские лимфомы и в 30 раз — гепатоцеллюлярная карцинома [11]. Поэтому таким пациентам следует профилактически назначать активную антиретровирусную терапию, которая снижает вероятность развития вторичного рака. Комбинация альфа-интерферона с рибавирином повышает эффект такой терапии в 2 раза по сравнению с одним интерфероном [12].

Перспективы профилактики, диагностики и лечения гемофилии

Диагностика гемофилии должна начинаться с генетических консультационных центров, позволяющих родителям определить риск появления заболевания, а также тактику ведения родов и особенности неонатального развития родившихся мальчиков с гемофилией. Лабораторные исследования у больных гемофилией должны включать исследование уровней фактора VIII или IX с одновременным выявлением уровней ингибиторов. Это позволит разработать для каждого больного индивидуальные рекомендации по применению препаратов факторов VIII или IX (полученных из плазмы донорской крови или рекомбинантных) для эффективной остановки кровотечений при угрожающих состояниях. Расширение использования концентрированных препаратов факторов VIII или IX из плазмы крови, полученных с применением технологии вирус-инактивации (или рекомбинантых препаратов), на этапе амбулаторного приема обеспечит снижение уровня стационарной заболеваемости больных гемофилией и расширение программы реабилитационных мероприятий, что будет способствовать увеличению продолжительности и повышению качества их жизни. Поэтому в Республике Беларусь начиная с 2001 г. планомерно увеличиваются закупки импортных препаратов антигемофильных факторов (в 2007 г. — более 9 млн МЕ фактора VIII и около 1,5 млн МЕ фактора IX). Однако все надежды возлагаются на генотерапию гемофилии А и В.

Литература 

1. Brackmann H.H. // Prog. Clin. Biol. Res. — 1984. —Vol. 150. —P.181.

2. Bray G.L., Gomperts E.D., Courter S. et al. // Blood. — 1994. —Vol. 83. —P. 2428—2435.

3. Hausl C., Ahmad R., Sasgary M. et al. // Blood. —2006. —Vol. 106. —P. 3415—3422.

4. Hoyer L.W. // New Engl. J. Med. — 1994. —Vol. 330. —P.38—47.

5. Ironside J. // Haemophilia. — 2006. — Vol. 12. —P. 8—12.

6. Kay M.A., Manno C.S., Ragni M.V. et al. // Natl. Genet. — 2000. —Vol. 24. —P. 257—261.

7. Kelley K., Verma I., Pierce G.F. // Haemophilia. —2002. —Vol. 8. —P. 261—267.

8. Pipe S. // Haemophilia. — 2006. — Vol.12. —P. 21—25.

9. Ragitall R.D., Waseem N., Green P.M., Giannelli F. // Blood. — 2002. — Vol. 99. —P.168—174.

10. Roth D.A., Tawa N.E., O’Brien J. et al. // New Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344. —P.1735—1742.