Хроническая венозная недостаточность (ХВН) – нарушение венозного оттока из нижних конечностей, связанное с органической и функциональной недостаточностью поверхностных и глубоких вен. ХВН представляет собой наиболее часто встречающуюся патологию сердечно-сосудистой системы у женщин, которая выявляется, по данным разных авторов, у 7–35% беременных [4]. У 50–96% из них ХВН впервые появляется во время беременности, причем расширение вен определяется уже в I триместре у 30% женщин, а у остальных – в течение II триместра.

Пристальное внимание к проблеме ХВН оправдано тем, что нарушения венозного оттока не только служат причиной ухудшения самочувствия пациенток, но и могут привести к развитию варикотромбофлебита, тромбозов и тромбоэмболий, несущих реальную угрозу здоровью матери и плода. Актуальность данной проблемы в акушерстве обусловлена увеличившейся в 2–3 раза распространенностью этих осложнений в последние годы. Считается, что 50% всех венозных тромбоэмболических осложнений у женщин в возрасте до 40 лет связано с беременностью. Частота венозных тромбозов при беременности составляет в среднем 0,4%, а в послеродовом периоде – 3,5% (2–5 случаев тромботических осложнений на 1000 родов). Поскольку ХВН осложняет течение беременности, родов и послеродового периода, обусловливая высокую материнскую заболеваемость и даже смертность, разработка и внедрение в акушерскую практику новых высокоэффективных средств профилактики и лечения венозной недостаточности приобретают особое значение.

Этиология и факторы риска ХВН. Чаще всего развитие ХВН связывают с варикозной или посттромбофлебической болезнями, врожденными аномалиями и травматическими повреждениями вен. Значительно реже причиной ХВН являются системные коллагенозы (системная красная волчанка, склеродермия), ожирение (индекс массы тела выше 27 кг/м² ведет к увеличению частоты заболевания на 33%), опухоли малого таза [4, 5].

Факторами риска вено-лимфатической недостаточности у женщин выступают наследственная предрасположенность, гормональные изменения (предменструальный синдром, беременность, прием оральных контрацептивов, постменопауза), заболевания бронхов и легких, длительное нахождение в вертикальном положении, гиподинамия, избыточная масса тела, занятия спортом с нагрузкой на ноги (бег, теннис), хождение на высоких каблуках. Все это опосредованно вызывает венозную гипертензию, которая является причиной дилатации сосудов и развития вследствие этого клапанной недостаточности.

Ведущей причиной ХВН у женщин можно назвать беременность: 90% пациенток с ХВН имеют в анамнезе хотя бы одну беременность и одни роды, причем вероятность наличия ХВН четко возрастает с увеличением количества родов. Риск развития венозной недостаточности повышается с возрастом и при наличии наследственной предрасположенности [4, 11]. Высокая частота ХВН у беременных и родильниц объясняется особенностями физиологии гестационного процесса: увеличение объема циркулирующей крови (до 130%), повышение гидростатического давления в венах (в 2—3 раза) и замедление скорости кровотока в нижних конечностях. Отток крови от беременной матки увеличивается почти в 20 раз, поэтому вены, несущие кровь из матки, переполняются и уже не могут обеспечить нормальный отток крови от нижних конечностей. Вторая причина – гормональная перестройка организма, а именно повышение (в 250 раз) уровня прогестерона, снижающего венозный тонус. Как результат — расширение просвета вен (до 150% нормы), которое усугубляется развитием артериоло–венулярного шунтирования. Тонус венозной стенки возвращается к норме лишь через 2–3 месяца после родов. В патогенезе развития венозной недостаточности механическая компрессия беременной маткой подвздошных и нижней полой вен, затруднение венозного и лимфооттока (до 50%) играют роль только в последнем триместре беременности, приводя к повышению венозного давления и стазу крови [1, 6, 9, 11]. Еще одна причина – физиологическая гиперкоагуляция, особенно в III триместре, что в первую очередь связано с увеличением (почти вдвое) I, II, VIII, IX, X факторов свертывания крови, повышением функциональной активности тромбоцитов, уменьшением фибринолитической активности.

В основе развития ХВН лежат нарушения венозного оттока из системы вен нижних конечностей, что приводит к расстройству микроциркуляции. Венозный стаз, хронический воспалительный процесс, гибель коллагеновых волокон в стенке сосуда ведут к постепенному расширению подкожных вен и вен-перфорантов, в результате чего развивается относительная недостаточность клапанов. Возникает патологический венозный рефлюкс в системе подкожных вен, а также из глубоких вен в поверхностные, что в конечном итоге сопровождается рядом патологических изменений на тканевом и клеточном уровнях [4, 6]. Снижение венозного тонуса и развитие флебогипертензии способствует патологической трансформации внутрикожных и подкожных вен с развитием варикозного синдрома. В свою очередь резкое замедление кровотока в венах нижних конечностей, особенно в III триместре беременности, служит причиной формирования тромботических масс в измененных сосудах с развитием воспалительной реакции венозной стенки (острый варикотромбофлебит).

У пациенток с ХВН достаточно часто наблюдаются такие осложнения беременности, как гестозы, хроническая гипоксия плода, аномалии родовой деятельности, кровотечения в последовом и раннем послеродовом периодах. В свою очередь варикозное расширение вен у беременных и родильниц может осложняться тромбофлебитом поверхностных и глубоких вен и тромбоэмболией сосудов. Наличие ХВН во время беременности увеличивает риск тромбоэмболических осложнений (до 10%) вплоть до летальных исходов [7].

Клинические варианты хронической венозной недостаточности при беременности ХВН – собирательное понятие, объединяющее несколько клинических синдромов (варикозный, болевой, отечный, судорожный). При ХВН наиболее распространенными субъективными жалобами являются боль, избыточная утомляемость, чувство тяжести (86%), парестезии (40%), отеки (54%), ночные судороги в нижних конечностях. Эти симптомы могут сочетаться с теми или иными объективными проявлениями венозной патологии: расширенными венами, отеком, трофическими расстройствами. Наличие всех перечисленных субъективных и объективных симптомов позволило разработать клиническую классификацию ХВН.

Клинические классы ХВН С0–6 (классификация CEAP, 1994):

0 – клинические проявления отсутствуют;

1 – синдром «тяжелых ног», телеангиэктазии, расширенные поверхностные вены;

2 – варикозно расширенные вены;

3 – отек;

4 – стойкий отек, гипер- или гипопигментация, липодерматосклероз, экзема;

5 – изменения кожи и зажившая трофическая язва;

6 — изменения кожи и открытая трофическая язва.

У беременных встречается несколько вариантов ХВН [1], имеющих различное клиническое и прогностическое значение и требующих назначения соответствующей терапии:

1. Ретикулярный (сетчатый) варикоз и телеангиэктазии – расширение вен очень небольшого калибра (от 0,1 до 4–5 мм в диаметре), расположенных в коже и сразу под ней. В результате образуются причудливые узоры из красных и синих сосудов, часто на латеральной поверхности голеней и бедер. Эта форма ХВН не угрожает здоровью женщины, телеангиэктазии и ретикулярные варикозные вены вызывают лишь косметический дефект.

2. Узловатая трансформация подкожных вен – основной симптом варикозной болезни (varix – узел) нижних конечностей. Изменения развиваются в бассейне большой или малой подкожных вен и у многих беременных сопровождаются появлением функциональной симптоматики, свидетельствующей о нарушении венозного оттока, — боли, тяжесть и утомляемость, ночные судороги в икроножных мышцах, отеки. «Венозная» боль появляется чаще во второй половине дня, не бывает резкой, сильной, не иррадиирует. Отек при ХВН локализуется в окололодыжечной зоне и нижней трети голени, преходящий, уменьшается после ночного отдыха. Для варикозной болезни не характерны симметричные отеки, поражающие обе нижние конечности. После родов размер и количество венозных узлов часто регрессирует, хотя полностью расширение вен исчезает очень редко. Варикозная трансформация поверхностных вен также является симптомом посттромбофлебитической болезни, которая развивается после перенесенного ранее тромбоза глубоких вен.

3. Варикозное расширение вен промежности и вульвы, встречающееся у 30% беременных, не относится к собственно варикозной болезни, хотя механизм развития обоих патологических состояний сходен. Трансформация вен промежности может сопровождаться чувством дискомфорта, распирания и тяжести в этой зоне. После родов выраженность варикозного синдрома значительно уменьшается, у многих женщин расширение вен полностью регрессирует, сохраняясь лишь в 2–10% случаев.

4. Флебопатия беременных — развитие симптоматики ХВН при отсутствии визуальных и инструментальных (ультразвуковых) изменений в венозном русле. Характерны боли, тяжесть и утомляемость в икрах; отеки наблюдаются во второй половине беременности. В этот период начинает проявляться компрессионное действие растущей матки на подвздошные и нижнюю полую вену, приводящее к резкому замедлению кровотока. Характерным для флебопатии беременных является двусторонний симметричный (в отличие от варикозной болезни) отек, носящий преходящий характер. Флебопатия часто сопровождается фетоплацентарной недостаточностью.

Исходя из патогенеза основными задачами терапии хронической венозной недостаточности являются:

-устранение факторов риска венозной недостаточности;

-улучшение флебогемодинамики;

-нормализация функции венозной стенки;

- коррекция нарушений микроциркуляции, гемореологии и лимфооттока;

-купирование воспалительных реакций. 

Лечение больных с ХВН традиционно относят к компетенции хирургов. Действительно, радикальное устранение варикозного синдрома у многих пациентов возможно только хирургическим путем. Однако оперативное вмешательство как самостоятельный способ, позволяющий добиться стойкого излечения ХВН, применимо не более чем у 10% больных, а во время беременности в связи с высоким риском послеоперационных осложнений оно проводится только в острых ситуациях (при развитии тромбоэмболических осложнений) [4, 6, 8].

В подавляющем большинстве случаев лечение ХВН у беременных является исключительно терапевтической проблемой и может проводиться акушером-гинекологом. Основа лечебной программы — консервативные средства: эластическая компрессия, применение местных топических форм и фармакотерапия. Даже на стадии трофических язв адекватная консервативная терапия может избавить от необходимости хирургического вмешательства, способствовать заживлению язвенных дефектов и улучшению кровоснабжения пораженных тканей. Необходимо помнить, что профилактика венозной недостаточности должна начинаться на 0 стадии заболевания, а лечение – с 1 стадии. Только такой подход может быть достаточно эффективным и позволит добиться желаемого результата – стабилизации и регресса венозной недостаточности, а прогностически стать эффективной профилактикой грозных осложнений. Акушер-гинеколог должен всегда помнить о том, что игнорирование этой патологии и неправильное ведение беременной с ХВН создает условия для развития венозного тромбоза и тромбоэмболий.

Компрессионная терапия. Ограничение медикаментозной нагрузки и оперативной коррекции во время беременности делают эластическую компрессию обязательным компонентом лечения ХВН и профилактики ее осложнений. По мнению большинства врачей-флебологов, в течение всей беременности и в послеродовом периоде даже практически здоровой женщине следует применять лечебный компрессионный трикотаж (VENOTEKS). В настоящее время существует обширный арсенал средств эластической компрессии: специальные медицинские гольфы, чулки и колготки. Их создают по технологии, обеспечивающей физиологическое распределение давления, которое максимально на уровне лодыжек и постепенно снижается в проксимальном направлении, создавая оптимальные условия для венозного и лимфатического оттока [3, 6]. Назначение эластической компрессии оправдано при самых минимальных проявлениях нарушения венозного оттока («сосудистые» звездочки, утомляемость в ногах к концу дня). Во всех случаях традиционному и крайне неудобному в использовании бинтованию следует предпочесть медицинский компрессионный трикотаж, который дает хороший лечебно-профилактический эффект, комфортен в повседневном использовании и обеспечивает сохранение привычного для молодых женщин образа жизни благодаря высоким эстетическим свойствам. Первый класс компрессии (18–22 мм рт.ст.) используется для профилактики варикоза и ХВН во время беременности и в послеродовом периоде, а также, по некоторым данным, улучшает плацентарное кровообращение. Второй класс компрессии (23—32 мм рт.ст.) назначается беременным с любыми признаками ХВН.

Применение компрессионного трикотажа является также способом профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и показано во время родоразрешения, включая кесарево сечение, а также в послеродовом периоде. Риск развития тромбоэмболических осложнений у беременных, страдающих ХВН, при использовании эластической компрессии снижается в 2,7 раза [4, 6]. Антитромботическое действие обусловлено ускорением венозного кровотока, уменьшением стаза крови, а также предотвращением повреждения кровеносных сосудов при их чрезмерном растяжении. Компрессионный трикотаж 1–2 класса необходимо использовать ежедневно на протяжении всей беременности и в послеродовом периоде в течение не менее 4—6 мес [3, 4].

Оптимальным вариантом трикотажа для женщин в первой половине беременности являются чулки. В поздних сроках предпочтительнее применять эластические колготки, которые особенно показаны беременным с варикозным расширением вен промежности и вульвы. В особых ситуациях (жаркое время года, выраженная коническая форма бедра) допустимо использовать компрессионные гольфы. Медицинский трикотаж надевают утром. Часто женщинам предписывают делать это утром, еще лежа в постели. Такая рекомендация оправдана лишь при тяжелых формах ХВН с выраженным отечным синдромом, что практически не встречается у беременных, поэтому регламент компрессии должен быть более мягким – изделия надевают с началом повседневной бытовой или рабочей активности. Во второй половине дня с прекращением нагрузок трикотаж можно снять. В большинстве случаев использования компрессионной терапии бывает достаточно для предотвращения или ликвидации развившихся симптомов ХВН. Противопоказаний к этому методу лечения при беременности практически нет, кроме редчайших случаев индивидуальной непереносимости или нестандартной формы конечности (невозможно подобрать необходимый размер).

Местная лекарственная терапия. Простота применения и отсутствие системного действия у топических медикаментозных форм (мазевых и гелевых) делают их весьма популярными среди пациенток и врачей. В состав ряда местных препаратов (мазей и гелей) входит гепарин в различной концентрации (100 – 1000 ЕД в 1 г) и с различными компонентами (анестезин и бензиловый эфир, аллантоин, декспантенол и др.). Гепарин при местном применении препятствует образованию тромбов, обладает противоотечным и противовоспалительным действием. Использование местных средств (гепариновая мазь, гепатромбин, троксевазин, эссавен-гель, лиотон 1000) уменьшает выраженность отеков, утомляемости, тяжести, судорог в икроножных мышцах. Продолжительность курса лечения – от 2 до 4 недель. Как правило, побочных реакций не наблюдается, однако при бесконтрольном использовании местных препаратов возможны кожные осложнения в виде гиперкератоза, дерматита, экземы, обусловленные сенсибилизацией при длительном применении одного и того же средства. Все местные топические препараты, не оказывая системного действия, не вызывают антитромбоэмболический эффект, поэтому их назначение возможно лишь как дополнение к базисной терапии ХВН. Использование местных форм полностью оправдано лишь при варикозном расширении вен вульвы и промежности, когда эластический трикотаж менее эффективен. Кроме того, мазевые формы не рекомендуется совмещать с компрессионным трикотажем, поскольку в состав мазей входит жировой компонент, удлиняющий процесс всасывания и тем самым повышающий риск развития кожной инфекции [2, 3, 6]. Следует также признать эстетический недостаток при применении мазей на жировой основе. Именно это обстоятельство обусловливает обращение к медикаментозной терапии ХВН как основе комплексного лечения.

Фармакотерапия ХВНпри беременности сталкивается с рядом проблем, решение которых определяет возможности медикаментозного лечения. Применяются препараты следующих групп: противовоспалительные, дезагреганты, флеботоники, при развитии тромботических осложнений – антикоагулянты (таблица). 

Фармакотерапия ХВН

Узкий спектр действия большинства медикаментов (декстраны влияют на реологию крови, антиагреганты уменьшают агрегационную активность тромбоцитов, венотоники улучшают тонус венозной стенки) требует применения сразу нескольких препаратов разных групп, чтобы воздействовать на большее количество патогенетических звеньев ХВН. Препараты должны иметь минимум побочных эффектов, обладать высокой биодоступностью и, главное, быть абсолютно безопасными для матери и плода. В I триместре использование почти всех фармакопрепаратов не просто нежелательно, а с позиций фетальной безопасности противопоказано. Из-за вероятности влияния на плод также мало оправдано комбинированное применение медикаментов.

Системная фармакотерапия во время беременности назначается при появлении клинической симптоматики ХВН (клинический класс ХВН С1 и выше), хотя имеются рекомендации назначать лечение, начиная с класса С3 [4, 6]. Но в таком случае достичь профилактического эффекта в отношении грозных осложнений ХВН не удастся, лечение может быть запоздалым, а последствия – необратимыми. Кроме этого, фармакотерапия показана при невозможности компрессионной терапии или недостаточной ее эффективности, а также беременным, испытывающим болевые ощущения, связанные с расширением вен в промежности. Использование флеботоников позволяет ускорить венозный кровоток и уменьшить кровенаполнение этой зоны.

В результате совершенствования фармацевтических технологий появились безопасные флеботропные препараты нового поколения, вызывающие хороший клинический эффект и комплексно воздействующие на все звенья патогенеза ХВН. К ним относится группа диосминсодержащих (детралекс, флебодиа, вазокет) и комбинация иглицы колючей, гесперидин метилхалькона и аскорбиновой кислоты (Цикло 3 форт). Исследования показали их практически одинаковую терапевтическую активность, хотя Цикло 3 форт продемонстрировал достижение более быстрого эффекта по сравнению с диосминсодержащими средствами. К сожалению, согласно инструкции по применению препараты, содержащие диосмин, «принимают с осторожностью при беременности. Не было сообщений о каких-либо побочных эффектах при применении препарата у беременных женщин. Не рекомендуется назначать препарат в период лактации». И если отсутствие каких-либо тератогенных и эмбриотоксических эффектов диосмина может оправдать его назначение беременным, то запрет использования при кормлении грудью (а лечение ХВН должно быть обязательно продолжено в послеродовом периоде) делает терапию диосмином непоследовательной и потому непрактичной. Кроме того, диосмин блокирует синтез простагландинов, а объяснять аудитории акушеров-гинекологов роль простагландинов в созревании шейки матки нет необходимости. Таким образом, использование во время беременности и лактации диосминсодержащих препаратов нецелесообразно.

Напротив, Цикло 3 форт, согласно инструкции по применению, можно использовать во время беременности и лактации. Безопасность и эффективность его применения у беременных с ХВН, варикозным расширением вен продемонстрированы в ряде исследований [10, 13]. Улучшение самочувствия и купирование симптомов ХВН (чувство тяжести, отек и судороги в ногах) на фоне приема Цикло 3 форт отмечено у 95% беременных, ослабление болей в области малого таза — у 72%. Кроме того, при применении Цикло 3 форт наблюдалось уменьшение явлений геморроя, а также акушерской кровопотери в родах [9]. При этом (что не менее важно) препарат не вызывает побочных эффектов, не имеет противопоказаний к назначению, не оказывает влияния на плод.

Важным преимуществом Цикло 3 форт перед другими лекарственными средствами, используемыми для лечения ХВН, является широкий спектр его фармакологического воздействия, охватывающий практически все звенья патогенеза венозной недостаточности, включая ангиопротективный и противоспалительный эффекты. Выявленное же антитромботическое и реологическое действие этого препарата позволяет рассматривать его как вариант профилактики тромботических осложнений при беременности [12]. Использование Цикло 3 форт для лечения острого геморроя давно вошло в широкую клиническую практику.

Безопасность препарата Цикло 3 форт позволяет рекомендовать его применение уже с I триместра беременности пациенткам с начальными проявлениями ХВН. При неосложненной ХВН оптимальным вариантом является назначение Цикло 3 форт в дозировке 1 капсула 2 раза в день, при варикозном расширении вен – 1 капсула 3 раза в день. Лечение должно быть курсовым, рекомендуемый курс – 1–3 месяца, хотя имеются сообщения о более прерывистых курсах – по 20 дней с 10-дневным перерывом. Подбор курса лечения должен быть индивидуальным. Лечение геморроя требует увеличения суточной дозы препарата: 4–5 капсул в сутки в течение 3 дней и далее по 2–3 капсулы в сутки.

Наличие широкого спектра действия на основные звенья патогенеза ХВН у Цикло 3 форт позволяет рекомендовать его не только как основной препарат для лечения этой патологии, но и как препарат монотерапии ХВН и варикозной болезни при беременности.

Безусловно, конечный результат фармакотерапии зависит не только от правильной тактики лечения, но и от выбора препарата. Достаточно широкий спектр флеботоников при пристальном детальном рассмотрении оказывается очень узким в случае необходимости применения у беременных и родильниц. Врач, помимо клинических рекомендаций и сведений о фармакологии каждого используемого препарата, должен опираться на свой собственный опыт и иметь право выбора. Но этот выбор должен быть оправдан и оптимален с учетом всех особенностей фармакотерапевтического средства и индивидуальности каждой пациентки. Вызывает крайнее удивление включение, в частности, в протоколы Минздрава РБ для лечения ХВН, варикозного расширения вен у беременных непоказанных спазмолитиков при полном игнорировании абсолютно показанных флеботоников. Использование дезагрегантов (аспирин, никотиновая кислота и ее производные, пентоксифиллин, дипиридамол и коллоидные растворы) предотвращает только артериальные тромбозы, не предупреждая венозные, которые являются основными у беременных и родильниц, поэтому их назначение с целью профилактики тромботических осложнений малоцелесообразно и не включается в схемы профилактики как за рубежом, так и в странах СНГ.

 Следует подчеркнуть, что эффективное лечение ХВН возможно при рациональном использовании комплекса мероприятий, включающих компрессионную терапию, при необходимости — местные средства и флеботропные препараты, а также при четком соблюдении рекомендаций врача. Задача акушера-гинеколога — не только установить наличие ХВН, подобрать адекватный вариант терапии, но и объяснить беременной женщине обязательность лечения и возможные последствия отказа от него.

Всем пациенткам с ХВН необходим контроль гемостазиограммы ежемесячно и в послеродовом периоде (на 2–3-и сутки). Для уточнения функционального состояния венозной системы у беременных с ХВН (класс С3 и выше) показаны ультразвуковая допплерография или дуплексное ангиосканирование, а также консультация флеболога или сосудистого хирурга для определения тактики ведения и подбора необходимой терапии [6].

Как известно, болезнь проще предупредить, чем лечить. Профилактика ХВН заключается в рациональном образе жизни и поведения, в нормализации массы тела, в дозированных и регулярных физических нагрузках. Вопрос о лекарственной профилактике ХВН – наименее изученная сторона использования фармакотерапии. Понятно, что с помощью лекарств нельзя изменить образ жизни и уменьшить влияние наследственных факторов. Основа профилактики ХВН у беременных — эластическая компрессия. Ношение компрессионного трикотажа целесообразно у всех женщин группы риска буквально с первого дня беременности. Это назначение в еще более императивном порядке должно быть сделано пациенткам с уже имеющейся варикозной болезнью или другими вариантами ХВН [1].

Своевременно начатые и адекватно проведенные лечебные мероприятия позволяют значительно снизить вероятность развития осложнений ХВН, способствуют нормальному течению беременности и являются залогом благоприятного родоразрешения и течения послеродового периода.

Литература 

1. Золотухин И.А. // Рус. мед. журнал. — 2005.– Т.13, № 17. – С. 1113–1116.

2. Кириенко А.И., Григорян Р.А., Богачев В.Ю., Богданец Л.И. // Consilium medicum. – 2000. – Т.2, № 4. http://www.consilium–medicum.com/media/consilium/00_04c/16.shtml.

3. Кияшко В.А. // Рус. мед. журнал. — 2002. — Т. 10, № 26. – С. 1214–1219.

4. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / под ред. В.И.Кулакова. – М., 2005. – С. 92–106.

5. Кулаков В.И., Черная В.В., Балуда В.П. Острый тромбофлебит нижних конечностей в акушерстве. – М., 1987.

6. Мурашко А.В., Кумыкова З.Х. // Consilium medicum. Гинекология. – 2007. – Т.1, № 9. http://www.consilium–medicum.com/ media/gynecology/07_01/50.shtml.

7. Озолиня Л.А. Венозные тромбозы в акушерстве и гинекологии. — М., 1998.

8. Очанов Р.Г., Савельев В.С., Шальнова С.А. и др. // Терапевт. архив. – 2006. – Т. 78, № 4. – С. 68–72.

9. Сумская Г.Ф., Лапина Е.Н. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2003. – Т.2, № 2. – С. 89–91.

10. Baudet J.H. et al. Therapeutic test of Ruscus extract in pregnant women / J. Libbey (ed.). – 1991. – P. 63–73.

11. Dindelli M., Parazzini F., Basellini A. et al. // Angiology. – 1993. –Vol. 44. — P. 361–367.

12. Haas S. et al. Therapeutic test of Ruscus extract in pregnant women / G. Libbey (ed.). – 1991. – Р. 157–163.