На ежегодном конгрессе по артериальной гипертензии (АГ), состоявшемся в Милане в июне 2007 г., были обнародованы новые рекомендации по диагностике и лечению АГ [22]. По итогам конгресса вышло немало публикаций и комментариев. Мы же остановимся лишь на одном из классов антигипертензивных средств, в последние годы подвергнутых резкой критике со стороны ряда ведущих кардиологов, а именно на β-адреноблокаторах (БАБ).
После выхода в свет метаанализа B. Carlberg et al. [11], по данным которого лечение атенололом в сравнении с плацебо приводило к более высокому уровню общей и сердечно-сосудистой смертности, многие заговорили о «закате эры бета-адреноблокаторов». L. Lindholm et al. [21] сравнили в метаанализе терапию БАБ (75% исследований с атенололом, 25% – с мето-пролола тартратом) с другими антигипертензивными средствами и выявили достоверное повышение количества инсультов на фоне приема БАБ. Согласно рекомендациям Британского общества по борьбе с АГ (2006), БАБ были исключены из числа препаратов первого ряда для лечения ее неосложненной формы.
Европейские рекомендации по АГ 2007 г. носят в меньшей степени назидательный и в большей степени информационный характер. В них перечисляются рациональные комбинации различных классов антигипертензивных препаратов, но отсутствуют четкие наставления в отношении того, какой препарат лучше и с какого нужно начинать лечение. По мнению авторов, выбор должен основываться не только на данных доказательной медицины, но и на личных предпочтениях и опыте врача. Тем не менее БАБ упомянуты только в одной из рекомендуемых комбинаций (в сочетании с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда), что объясняется имеющейся информацией о негативном влиянии БАБ на массу тела, углеводный и липидный обмен. Тем не менее далее оговаривается, что «данными негативными эффектами, вероятно, не обладают вазодилатирующие β-адреноблокаторы, такие как карведилол и небиволол, которые имеют значительно меньшее влияние на метаболизм. На фоне применения последних число новых случаев развития сахарного диабета существенно ниже, чем при использовании классических β-адреноблокаторов» [22].
Представитель метаболически нейтральной группы БАБ – карведилол, сочетающий в себе как β-, так и α1-адреноблокирующие свойства, продемонстрировал высокую эффективность при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и АГ [10, 28]. Ряд дополнительных характеристик позволяет успешно применять его у пациентов с такими заболеваниями, как ИБС, фибрилляция предсердий, почечная недостаточность и сахарный диабет (СД) [16, 17, 19, 20]. Карведилол относится к третьему поколению БАБ, в отличие от своих предшественников обладает вазодилатирующими свойствами и действует одновременно на три вида рецепторов – β1, β2 и α1 [6, 7, 9], не имея при этом внутренней симпатомиметической активности [9, 30].
Карведилол, в отличие от БАБ предыдущих поколений, способствует снижению активности симпатической нервной системы, в частности, за счет блокирования пресинаптических β2-адренорецепторов и уменьшения высвобождения норадреналина. Кроме того, на фоне приема карведилола количество миокардиальных β1-адренорецепторов не увеличивается; именно этот феномен наблюдается при назначении селективных β1-адреноблокаторов, что приводит к усилению негативного влияния гиперсимпатикотонии на сердечную мышцу [8, 15]. Наконец, вазодилатирующие свойства карведилола позволяют нивелировать увеличенное общее периферическое сосудистое сопротивление и снижать постнагрузку на сердце, что также является одним из ключевых патогенетических звеньев основных сердечно-сосудистых заболеваний, например АГ и ХСН [2].
К числу дополнительных характеристик карведилола следует отнести антиоксидантные и антипролиферативные свойства, а также позитивное влияние на углеводный и липидный обмен. Метаанализ 19 клинических исследований применения карведилола и метопролола у более чем 2000 пациентов с ХСН продемонстрировал достоверное улучшение фракции сердечного выброса уже через 8 месяцев терапии карведилолом [24]. Совместное назначение последнего с ингибиторами АПФ в большей степени приводит к регрессии гипертрофии левого желудочка, чем монотерапия ингибиторами АПФ [13, 29].
Применение БАБ у больных метаболическим синдромом и (или) СД зачастую ограничивается негативным влиянием ряда препаратов данной группы на углеводный и липидный обмен [2]. В отличие от атенолола и метопролола тартрата, карведилол не усугубляет и даже, по некоторым данным, уменьшает выраженность инсулинорезистентности [16, 18, 19].
В 2004 г. завершилось рандомизированное двойное слепое исследование GEMINI, проходившее в 205 центрах США [1, 4]. В нем проводилась сравнительная оценка влияния терапии карведилолом и метопрололом у пациентов с АГ и СД типа 2. В исследование были включены 1235 человек в возрасте от 35 до 85 лет, принимавших ингибиторы АПФ. Больные получали карведилол в дозе 6,25–25 мг (n = 498) либо метопролола тартрат в дозе 50–200 мг (n =737) в течение 35 недель.
Показано, что лечение карведилолом не влияет на показатели гликозилированного гемоглобина (HbA1С), в то время как терапия метопрололом приводила к достоверному повышению его уровня. В последней группе 16 (2,2%) из 737 пациентов прекратили участие в исследовании вследствие ухудшения показателей гликемического профиля, в то время как в группе карведилола таких пациентов было достоверно меньше – 3 из 498 (0,6 %; Р = 0,04). На фоне приема метопролола достоверно возрастал уровень триглицеридов (+13 %; Р < 0,001), на фоне карведилола данная тенденция отсутствовала.
Препараты оказывали сопоставимое антигипертензивное действие, но при этом прогрессирование микроальбуминурии у больных, имевших ее исходно, в группе карведилола было достоверно меньше (6,45% против 10,3% в группе метопролола).
В крупных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях метопролола (MERIT-HF), бисопролола (CIBIS-II) и карведилола (U.S. Carvedilol Heart Failure Study) достоверно продемонстрировано снижение сердечно-сосудистой смертности при лечении больных ХСН. Хотя в исследования MERIT-HF и CIBIS-II вошло некоторое число пациентов с IV ФК сердечной недостаточности по NYHA, карведилол стал единственным из БАБ, на фоне приема которого наблюдалось уменьшение смертности больных, страдающих исключительно тяжелыми формам ХСН [5, 12, 23, 25, 26]. По-видимому, при терапии карведилолом к улучшению выживаемости ведут максимально возможная адренергическая блокада, выраженное уменьшение гиперсимпатикотонии и ряд дополнительных свойств препарата.
Для сравнительной оценки клинической эффективности карведилола и метопролола проведено исследование COMET (Carvedilol Оr Metoprolol European Trial) с участием 3000 пациентов. После 16 месяцев лечения бета-блокирующие эффекты данных препаратов были сопоставимы, однако дозы (превышающие среднетерапевтические) метопролола, использовавшиеся в исследовании, до сих пор вызывают дискуссии [3, 14].
Влияние карведилола на показатели выживаемости больных с тяжелой сердечной недостаточностью было изучено в ходе многоцентрового плацебо-контролируемого исследования COPERNICUS [26]. В него вошли 2289 пациентов с недостаточностью кровообращения IV ФК по NYHA (ФВ < 25%), которым помимо основной терапии ингибиторами АПФ и диуретиками в фиксированных дозах дополнительно назначались карведилол или плацебо. По сравнению с группой плацебо у пациентов группы карведилола 10-месячная выживаемость оказалась на 35% выше. Таким образом, в настоящее время карведилол является первым и единственным БАБ, доказавшим эффективность у больных с тяжелой сердечной недостаточностью.
Доказательная медицина порой спекулирует данными, в которых современные, более сильные препараты сравниваются с заведомо более слабыми и устаревшими аналогами. В связи с этим особую ценность приобретают те исследования, в которых «сталкиваются лбами» новые препараты. Одно из таких исследований завершилось в 2005 г. В него были включены 72 пациента (средний возраст – 55,0 ± 9,5 года) с ХСН II–III ФК неишемического генеза, ФВ < 45%. 34 больных лечили суперселективным БАБ небивололом, 38 – карведилолом в течение 12 месяцев. Согласно полученным результатам, у пациентов обеих групп произошло достоверное улучшение ФВ уже через 3 месяца лечения, а также переход ХСН в меньший функциональный класс. По итогам 3 и 12 месяцев терапии позитивное влияние на ФВ было достоверно более выражено в группе карведилола по сравнению с группой небиволола. Кроме того, хотя через 12 месяцев лечения отмечено статистически значимое уменьшение диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ), по итогам трехмесячной терапии достоверные различия по сравнению с исходными показателями наблюдались только в группе карведилола. Переносимость физических нагрузок через 1 год лечения также возрастала, но через 3 месяца с момента начала приема небиволола произошло ухудшение их переносимости, что не наблюдалось на фоне лечения карведилолом. Таким образом, у пациентов с ХСН неишемического генеза карведилол по ряду параметров даже превосходит небиволол [27].
Недавно на российском фармацевтическом рынке появился новый дженерик карведилола – Карвидил («Гриндекс АО», Латвия). Высокое качество карвидила подтверждается результатами исследования на биоэквивалентность оригинальному препарату «Дилатренд» («Roсhe S.p.А.», Италия).
Место проведения испытания – клинический центр SGS Aster s.a.s. (Париж, Франция). Исследование было открытым рандомизированным двойным перекрестным, его схема предусматривала однократный прием дозы препарата 24 здоровыми добровольцами (12 мужчин и 12 женщин) 18–45 лет. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации.
В ходе исследования оценивались следующие фармакокинетические параметры: максимальная концентрация Cmax (нг/мл), период полувыведения t1/2 (ч), время достижения максимальной концентрации tmax (ч), площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» от 0 до времени t AUC0-t (ч×нг/мл), площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» от 0 до бесконечности AUC0-∞(ч×нг/мл) (таблица).
Таблица. Фармакокинетические параметры карведилола (сравнение препаратов карвидил и дилатренд)
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблетка карвидила (тест)
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблетка дилатренда (контроль)
|
|
|
|
|
|
|
|
Точечная оценка 90 % доверительного интервала
|
|
|
|
|
|
|
Примечание: N/А – не применимо. (1) – знаковый ранговый критерий Wilcoxon. *Среднее значение (минимально–максимально). ** Относительная биодоступность.
В ходе исследования отслеживалось возникновение нежелательных явлений (НЯ), оценивались изменения физического статуса, артериального давления, частоты сердечных сокращений, проводились ЭКГ и оценка лабораторных тестов (клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи). Серьезные НЯ не выявлены. Основными НЯ были головная боль и головокружение легкой интенсивности, отмеченные в обеих группах. Не наблюдалось изменений лабораторных показателей и других оценивавшихся параметров.
Проведенное исследование позволяет сделать следующие выводы:
- Таблетки карвидила являются биологически эквивалентными таблеткам дилатренда с точки зрения скорости и степени всасывания карведилола после однократного перорального приемa в дозе 25 мг здоровыми добровольцами мужского и женского пола.
- Прием карведилола в виде таблетки карвидила или таблетки дилатренда был безопасным и хорошо переносился.
Таким образом, карведилол — один из наиболее перспективных представителей класса БАБ, обладающий минимальным нейтральным влиянием на углеводный и липидный обмен, что позволяет применять его у больных с обменными нарушениями. Использование качественных дженериков карведилола дает возможность снизить стоимость терапии при сохранении надлежащего уровня эффективности и безопасности.
1. Мычка В.Б., Чазова И.Е. // Consilium medicum. — 2005. — № 2. — С. 25–26.
2. Подзолков В.И., Напалков Д.А. // Фарматека. — 2005. — № 6. — С. 16–21.
3.Adams K.F. // Amer. Heart J. — 2001. — Vol. 141. — P. 884–889.
4. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. // JAMA. — 2004. — Vol. 292 (18).
5. Braunwald E. // New Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344. — P. 1711–1712.
6. Bristow M.R. // Amer. J. Cardiol. — 1997. — Vol. 80. — P. 26L–40L.
7. Bristow M.R. // Circulation. — 2000. — Vol.101. — P. 558–569.
8. Bristow M.R., Ginsburg R., Umans V. et al. // Circ. Res. — 1986. — Vol. 59. — P.297–309.
9. Bristow M.R., Larrabee P., Minobe W. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1992. —Vol. 19 (suppl. 1). — S68–S80.
10. CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction — the CAPRICORN randomised trial // Lancet.— 2001.— Vol. 357.— P. 1385–1390.
11. Carlberg B., Samuelson O., Lindholm L.H. // Lancet. — 2004. — Vol. 364. — P.1684–1689.
12. CIBIS-II Investigators. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II) — a randomised trial // Lancet. — 1999. — Vol. 353. — P. 9–13.
13. Cice G., Tagliamonte E., Ferrara L. et al. // Eur. Heart J. — 2000. — Vol. 21. — P. 1259–1264.
14. Dargie H.J. // Lancet. — 2003. — Vol. 362. — P. 2–3.
15. Gilbert E.M., Abraham W.T., Olsen S. et al. // Circulation. — 1996. — Vol. 94. — P.2817–2825.
16. Giugliano D., Acampora R., Marfella R. et al. // Ann. Intern. Med. — 1997.— Vol.126. — P. 955–959.
17. Hauf-Zachariou U., Widmann L., Zulsdorf B. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1993. — Vol. 45. — P. 95–100.
18. Jacob S., Rett K., Henriksen E.J. // Amer. J. Hypertens. — 1998. — Vol. 11. — P. 1258–1265.
19. Jakob S., Rett K., Wicklmayr M. et al. // J. Hypertens. — 1996. — Vol.14. — P. 489–494.
20. Keating G.M., Jarvis B. // Drugs. — 2003. — Vol. 63. — P. 1697–1741.
21. Lindholm L.H. // Program and abstracts from the 16th Annual Scientific Meeting of the European Society of Hypertension, June 12–15, 2006, Madrid, Spain.
22. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. // J. Hypertens. — 2007.—Vol. 25 (6).—P. 1105–1187.
23. MERIT-HF Investigators. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. — Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet. — 1999. — Vol.353. — P. 2001–2007.
24. Packer M., Antonopoulos G.V., Berlin J.A. et al. // Amer. Heart J. — 2001. — Vol. 141. — P. 899–907.
25. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. // New Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 334. — P. 1349–1355.
26. Packer M., Coats A.J.S., Fowler M.B. et al. // New Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344. — P. 1651–1658.
27. Patrianakos A.P., Parthenakis F.I., Mavrakis H.E. et al. // Amer. Heart J. —2005. — Vol. 150 (5). — P. 985e9–985e18.
28. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.G. et al. // Lancet. —2003. — Vol. 362. —P. 7–13.
29. Remme W.J. // Cardiovasc. Drugs Ther. — 2003. — Vol. 17. — P. 107–109.
30. Yoshikawa T., Port J.D., Asano K. et al. // Eur. Heart J. — 1996. — Vol. 17 (suppl. B). — P.8–16.
Медицинские новости. – 2008. – №11. – С. 66-70.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.