В последние годы в литературе активно обсуждаются вопросы нарушения в системе гемостаза у больных с патологией щитовидной железы. Отмечается повышенная смертность от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний на фоне тиреотоксикоза [22, 39]. Механизмы, лежащие в основе высокой сосудистой смертности при заболеваниях щитовидной железы, остаются невыясненными окончательно [46]. Возможно, именно гемокоагуляционные нарушения являются причиной данного феномена. О связи свертываемости крови и заболеваний щитовидной железы было известно еще в начале прошлого века. В 1913 г. Kaliebe описал случай церебрального венозного тромбоза у пациента с гипертиреозом, впервые связав эти заболевания [57]. Среди умерших по причине тиреотоксикоза тромбоэмболия отмечается в 18% случаев [19]. Острый ишемический инфаркт мозга – хорошо известное проявление тиреотоксической фибрилляции предсердий, которая является наиболее частым кардиальным осложнением тиреотоксикоза и наблюдается у 10–15% больных в сравнении с 4% в общей популяции [32]. Эти данные имеют большое клиническое значение, поскольку распространенность тромбоэмболий у пациентов с мерцанием предсердий, развившимся вследствие тиреотоксикоза, может достигать 15% [33]. Однако мерцательная аритмия и впоследствии кардиоэмболический инфаркт мозга – не единственные патологические механизмы острой ишемии мозга при заболеваниях щитовидной железы. В некоторых работах отмечена более высокая частота тромбоэмболий у больных с мерцательной аритмией на фоне тиреотоксикоза в сравнении с нетиреотоксическими аритмиями [48]. Описаны случаи тромбоза церебральных вен и синусов при манифестном тиреотоксикозе [57]. Ассоциация этих двух заболеваний действительно значима, так как тромбоз синусов и вен головного мозга – очень редкое состояние с частотой встречаемости 4 случая на 1 млн в год [59].

Нарушения параметров гемостаза наблюдаются на всех его этапах у больных с патологией щитовидной железы. Условно его можно разделить на первичный, вторичный и фибринолиз [2]. При повреждении эндотелия происходит локальная вазоконстрикция, которая ограничивает кровопотерю и способствует накоплению тромбоцитов и факторов свертывающей системы в месте повреждения, затем в результате адгезии и агрегации тромбоцитов формируется тромбоцитарный тромб. Прочность его недостаточна, и он нуждается в укреплении фибрином, что происходит при активации свертывающей системы на стадии вторичного гемостаза. Завершается процесс восстановлением кровотока за счет механизмов фибринолиза.

В зависимости от механизма активации фактора X условно различают два пути коагуляции — внутренний и внешний.

Более медленный внутренний путь зависит от циркулирующих факторов коагуляции IX и VIII. Внешний путь активации фактора X запускается под действием фактора VII и тканевого фактора, играющего значимую роль в тромбогенезе. Он инициирует коагуляцию, приводя к образованию ее медиаторов: факторов VII, X, II и продукции фибрина, а также напрямую способствует формированию тромба в результате отложения фибрина и IIa-индуцированной активации/агрегации тромбоцитов [13].

В норме эндотелий эффективно предупреждает процессы адгезии, агрегации тромбоцитов, а также реакции коагуляции. Способность эндотелия сохранять кровь в жидком состоянии обеспечивается отрицательным зарядом эндотелиальных клеток, а также синтезом ингибиторов агрегации тромбоцитов простациклина и оксида азота [31]. Кроме того, эндотелиальный белок тромбомодулин препятствует уже начавшейся коагуляции. Основной его функцией является инактивация тромбина и превращение его в мощный активатор антикоагулянтной системы – протеин С, который в присутствии своего кофактора – протеина S – разрушает факторы V и VIII. За счет этого происходит значимое снижение скорости коагуляционных реакций. Эндотелий является основным источником синтеза ингибитора тканевого пути свертывания (TFPI). TFPI связывается с фактором Ха и ингибирует начальный этап гемокоагуляции – образование протромбиназы. Наряду с тромбомодулином, протеинами С и S, антитромбином и гепарином TFPI относится к естественным антикоагулянтам. Эндотелиальные клетки участвуют в фибринолизе за счет синтеза и выделения в кровоток тканевого плазминогенового активатора (t-PA), который активирует плазминовую систему. Помимо t-PA в эндотелии образуется и секретируется его ингибитор – PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1). Возрастание ингибирующих факторов, особенно уровня PAI-1, ассоциировано с увеличением риска тромботических осложнений [3].

За поддержание гемостатического баланса ответственны многие факторы, в том числе гормоны, прямо влияющие на первичный и вторичный гемостаз [56]. Влияние тиреоидных гормонов на систему коагуляции – фибринолиза в значительной степени обусловлено взаимодействием гормонов и их рецепторов. Известно об участии трийодтиронина (T₃) в метаболизме, пролиферации и дифференцировке клеток. Эти эффекты опосредованы ядерными рецепторами тиреоидных гормонов. При исследовании действия T₃ на регуляцию генов в культуре клеток гепатомы (HepG2) выявлено его стимулирующее влияние на выработку таких плазменных протеинов, как протромбин, ангиотензиноген, фибриноген, при этом в отношении плазминогена наблюдался обратный эффект [52]. Низкий уровень T₃ часто ассоциирован с патологией сердечно-сосудистой системы. Данный гормон влияет на резистентность сосудов, улучшая эндотелиальную функцию [44]. В исследовании S. Baumgartner-Рarzer et al. показано, что T₃ увеличивает продукцию фактора Виллебранда (vWF), фибронектина, эндотелина-1 в культуре эндотелиальных клеток [6]. Введение T₄ экспериментальным животным сопровождалось дозозависимым ростом стимулированной АДФ агрегационной активности тромбоцитов [4]. Дополнительная информация о влиянии тиреоидных гормонов на коагуляцию получена благодаря исследованиям, проведенным на здоровых людях. Так, при назначении добровольцам тиреоидных гормонов в течение 14 дней отмечалось явное возрастание плазменного уровня фактора VIII [50], что наблюдалось и при тиреотоксикозе [26, 51]. В ряде случаев тромбоза церебральных вен и синусов у больных тиреотоксикозом также отмечено повышение уровня фактора VIII [61, 43]. При назначении терапии L-тироксином у больных с гипотиреозом отмечается укорочение времени кровотечения, снижение протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), возрастание сниженной активности факторов VIII и vWF [24].

В работе M. Homoncik et al. выявлено повышение базального уровня vWF и ассоциированное с ним ускорение формирования тромбоцитарного тромба у больных гипертиреозом. Через 8 недель тиреостатической терапии тиамазолом до нормальных значений снизился уровень vWF и замедлилась скорость формирования тромба [26]. Е. Coban et al. обнаружили повышение активности vWF при субклиническом тиреотоксикозе [15]. Согласно литературным данным, vWF можно расценивать как плазменный маркер эндотелиальной дисфункции. Выявлено, что vWF ассоциирован с риском инфаркта мозга и сосудистых событий у больных с фибрилляцией предсердий [35].

Достаточно много работ посвящено изучению уровня фибриногена при тиреоидной патологии. Повышенный уровень фибриногена снижался до нормальных значений после лечения тиамазолом в исследовании J. Burggraaf et al. [9]. F. Marongiu et al. обнаружили у больных диффузным токсическим зобом повышение уровня фибриногена и фибринопептидов А и Bβ 15–42, представляющих собой продукты его метаболизма. При восстановлении эутиреоза значения фибриногена не отличались от группы контроля [38]. Известно, что T₃ участвует на уровне транскрипции в регуляции синтеза фибриногена, однако на него влияют и другие факторы: в регуляцию гена фибриногена вовлечены ядерные рецепторы РРАR, IL-6 стимулирует экспрессию β-субъединицы фибриногена в культуре гепатоцитов человека [52]. В популяционном исследовании M. Dörr et al., в которое было включено 4310 человек, проживающих в регионе йодного дефицита, при проведении регрессионного анализа выявлено, что низкий уровень ТТГ является независимым фактором риска повышения уровня фибриногена [18].

Образованию фибрина предшествует активация фактора Х и протромбина. Фактор X является ключевым в процессе свертывания крови. В исследовании C. Erem у больных с гипертиреозом выявлено снижение активности фактора X и tPA, повышение активности фактора IX, уровня фибриногена, vWF, антитромбина III и PAI-1 [20]. Позднее этим же автором описано значимое повышение активности фактора Х при субклиническом тиреотоксикозе, отражающее состояние потенциальной гиперкоагуляции [19].

Состояние тиреотоксикоза, как правило, характеризуется снижением активности фибринолиза, что проявляется снижением уровня плазминогена, t-PA, возрастанием значений PAI-1 [9, 19, 20, 49]. В работе R. Chadarevian et al. свободный T₄ отрицательно коррелирует с D-димерами, представляющими собой продукты деградации фибрина, уровень которых отражает активность плазмина, общую активность формирования и лизиса тромба [11]. Установлена ассоциация D-димеров с риском сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта мозга, выявлено повышение их уровня при субклиническом тиреотоксикозе [14].

Интересно исследование М. Horn et al. о влиянии на гемо-стаз супрессорной терапии тиреоидными гормонами у больных раком щитовидной железы [27]. У 14 пациентов осуществлялись заборы крови на параметры гемостаза во время проведения супрессорной терапии и в состоянии гипотиреоза при отмене L-тироксина для выполнения сканирования с радиоактивным йодом. Гемостазиологические параметры сравнивались в состоянии гипер- и гипотиреоза, а также с контрольной группой. При гипертиреозе в сравнении с гипотиреоидным состоянием выявлено повышение уровня фрагментов протромбина 1+2, фибриногена, фактора VIII, t-PA , PAI-1, при этом значения PAI-1 существенно превышали повышенный уровень t-PA. Значения же протеина С и плазмин-антиплазминового комплекса были ниже, чем в фазе гипотиреоза. Уровни фибриногена, протромбина 1+2, t-PA , PAI-1, PAI-1/t-PA при гипертиреозе превышали и контрольные значения. Таким образом, на биохимическом уровне тиреоидные гормоны вызывают протромботический и антифибринолитический эффекты.

Y. Li et al. исследовали высвобождение t-PA сосудистыми эндотелиальными клетками у 33 больных с болезнью Грейвса–Базедова после венозной окклюзии в течение 10 минут. Повторно обследовали больных через 30 дней после лечения радиоактивным иодом. У лиц, не получавших тиреостатики, и тех, кто оставался гипертиреоидным после лечения, базальный уровень t-PA и его высвобождение были значительно ниже, чем в контрольной группе и у пациентов, достигших эутиреоза; в то же время отмечалось повышение PAI-1 и vWF [34].

Существуют работы, указывающие на состояние гипокоагуляции при гипертиреоидных состояниях [1, 42, 45, 47]. Известно, что тиреотоксикоз характеризуется повышенным потреблением витамин К-зависимых факторов свертываемости крови II, VII, X за счет ускорения скорости метаболизма [9, 30]. Возможно, при длительном повышении уровня T₃ и T₄   развивается гипокоагулемия потребления, т.е. не исключено вторичное происхождение гипокоагулемии. Причиной кровоточивости при гипертиреозе могут стать хрупкость капилляров, тяжелое поражение печени, вызванное тиреотоксикозом, и вторичная сердечная недостаточность.  

Суммируя влияние тиреоидной дисфункции на различные гемостатические параметры, можно сделать вывод о состоянии гиперкоагуляции у больных с тиреотоксикозом, в то время как выраженный гипотиреоз характеризуется тенденцией к кровотечению [21, 56–58]. При субклиническом и легком гипотиреозе некоторые исследователи, напротив, отмечают увеличение риска тромбоза [12].

Обсуждается несколько механизмов гиперкоагуляции при тиреотоксикозе, при этом именно эндотелиальные клетки играют ключевую роль. Эндотелий представляет собой метаболически активную ткань, синтезирующую и секретирующую различные биологически активные вещества. При гипертиреозе увеличен уровень некоторых выделяемых эндотелием протеинов, включая vWF, фибронектин, PAI-1, TFPI, причем после проведенного лечения наблюдается нормализация их значений [6, 40, 42, 47]. У больных тиреотоксикозом имеет место также повышение уровня растворимых адгезивных молекул ICAM-1, VCAM-1, E -, L - и P-селектинов, других эндотелиальных молекул, таких как эндотелин-1, тромбомодулин [40, 41, 55, 62]. Согласно общепринятой точке зрения, в физиологических условиях образование и выделение атромбогенных веществ преобладает над тромбогенными, и это является обязательным условием тромборезистентности сосудов. Изменение тиреоидной функции приводит к эндотелиальной дисфункции и нарушению тонкого баланса в системе коагуляции и фибринолиза.

В процессе активации эндотелия большое значение имеют гипердинамический тип кровообращения, адренергическая нервная система, цитокины. Характерный для тиреотоксикоза тип кровообращения с увеличением сердечного выброса приводит к возрастанию напряжения сдвига в кровеносных сосудах. В эндотелии присутствуют «механосенсоры», реагирующие на воздействие гемодинамических факторов. Напряжение сдвига модулирует экспрессию эндотелиальных генов и таким образом влияет на синтез тромборегуляторов [3].

Активация автономной нервной системы и адренергические стимулы в условиях тиреотоксикоза приводят к повышению сывороточной концентрации vWF, t-PA и фактора VIII [8, 9]. В некоторых исследованиях β-адреноблокаторы предупреждают увеличение vWF и фактора VIII в ответ на стимуляцию адреналином [36]. Однако в других работах при назначении β-адреноблокаторов в отличие от тиреостатиков не отмечено снижения повышенных значений эндотелиальных протеинов [9].

Возможно, цитокины являются медиаторами активации эндотелиальных клеток. В литературе сообщалось о возрастании vWF в ответ на воздействие IL-6, длительная стимуляция IL-1 приводит к увеличению высвобождения vWF из эндотелиальных клеток [10, 54]. Некоторые цитокины (IL-1, TNF -α) подавляют фибринолитическую активность крови, главным образом за счет увеличения синтеза и секреции PAI-1 [3]. TNF -α один либо в комбинации с INF -γ участвует в регуляции транскрипции гликопротеина Ibα (GP Ibα), обеспечивающего взаимодействие vWF с эндотелием [7]. У больных тиреотоксикозом уровни TNF -α, IL-5, IL-6, IL-8 и IL-12 повышены [17, 25, 53, 60]. Изменение сывороточного уровня цитокинов может приводить к нарушению высвобождения выделяемых эндотелием веществ, что лежит в основе гиперкоагуляции.

Предполагаемым медиатором, вызывающим повышение vWF при гипертиреозе, считают аргинин-вазопрессин (AVP). Гипертиреоидные больные имеют высокий уровень AVP в сравнении с пациентами контрольной группы. После коррекции тиреоидного статуса значения AVP возвращаются к норме. Инфузия AVP или его аналога десмопрессина приводит к увеличению плазменной концентрации vWF у здоровых лиц [5]. Исходя из этого высказано предположение, что повышение уровня тиреоидных гормонов вызывает возрастание концентрации эндогенного AVP и соответственно гиперкоагуляции.

Существует также альтернативная теория, предполагающая снижение активности фибринолиза как причину гиперкоагуляции при тиреотоксикозе. Она основывается на том, что у гипертиреоидных пациентов снижен уровень t-PA и увеличена концентрация его ингибитора PAI-1 [20, 27, 34]. Не исключено, что этот механизм лежит в основе гиперкоагуляции при тиреотоксикозе. Однако, несмотря на проведенные исследования и высказанные предположения, причины, лежащие в основе гиперкоагуляции при данной патологии, остаются до конца не выясненными, и иммуноцитокиновые механизмы рассматриваются в патогенезе гемостатических нарушений наряду с прямым действием гормонов щитовидной железы на гемостаз [21, 38]. В пользу последнего предположения говорят разнонаправленность гемокоагуляционных нарушений при гипо- и гипертиреозе, а также нормализация большинства показателей гемостаза при восстановлении эутиреоза. Однако идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, гигантоклеточный артериит, вторичный антифосфолипидный синдром, приобретенная тромбофилия в отдельных случаях ассоциируются с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы [37]. Вероятно, как непосредственное нарушение гормонального статуса, так и аутоиммунные механизмы модифицируют патофизиологические процессы первичного и вторичного гемостаза, что приводит к кровотечению и тромбозу.

Тем не менее, взаимосвязью между тиреоидными гормонами и системой коагуляции клиницисты часто пренебрегают. Остается открытым вопрос о необходимости коррекции гемо-стазиологических нарушений при тиреотоксикозе, что особенно актуально при высоком риске тромбоза. Известно, что фибрилляция предсердий непосредственно ассоциирована с состоянием гиперкоагуляции, при ее возникновении на фоне тиреотоксикоза риск тромбоэмболий еще выше [16]. Подобная опасность существует в случае сочетания иммунного тиреотоксикоза с аутоиммунной офтальмопатией при необходимости использования высоких доз глюкокортикостероидов, которые также индуцируют состояние гиперкоагуляции. Описаны клинические случаи тромбоза вен, синусов головного мозга, тромбоэмболий легочной артерии, сосудов почек у больных, находившихся на кортикостероидной терапии [56]. На сегодняшний день решение о назначении антитромботической терапии больным с тиреотоксикозом и мерцательной аритмией основывается на существующих факторах риска инфаркта мозга [23, 29].

Таким образом, различные нарушения коагуляции и фибринолиза наблюдаются у пациентов с гиперфункцией щитовидной железы и могут проявляться как субклиническими лабораторными изменениями, так и клинически значимыми расстройствами коагуляции. Необходимы новые качественные исследования этой проблемы с изучением экономической эффективности корригирующей терапии.

Литература 

1. Ковалев А.П. // Врачебное дело. – 1990. – Т. 3. – С. 75–78.

2. Насонов Е.Л. // Антифосфолипидный синдром. – М., 2004. – С. 58–72.

3. Петрищев Н.Н., Папаян Л.П. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний: учебное пособие. – СПб., 1999.

4. Сулкарнаева Г.А. Внутрисосудистое свертывание крови, толерантность к тромбину, активность тромбоцитов и интенсивность липидпероксидации при гипер- и гипотиреозе: автореф. дис. … д-ра мед. наук. – Тюмень, 2007.

5. Arnaout M.A., Awidi A.S., el-Najdawi A.M. et al. // Acta Endocrinol. (Copenh.). – 1992. – Vol. 126. – P. 399–403.

6. Baumgartner-Parzer S.M., Wagner L., Reining C. et al. // J. Endocrinol. – 1997. – Vol. 154. – P. 231–239.

7. Beacham D.A., Tran L.P., Shapiro S.S. // Blood. – 1997. –Vol. 89. – P. 4071–4077.

8. Bloom A.L. // Mayo Clin. Proc. – 1991. –Vol. 66. – P. 743–751.

9. Burggraaf J., Lalezari S., Emeis J.J. et al. // Thyroid. – 2001. – Vol. 11, N 2. – P. 153–160.

10. Burstein S.A. // Stem Cells. – 1994. – Vol. 12. – P. 386–393.

11. Chadarevian R., Bruckert E., Ankri A. et al. // Thromb. Haemost. – 1998. – Vol. 79. – P. 99–103.

12. Сhadarevian R., Bruckert E., Leenhardt L. et al. // J. Clin. Endocrin. Metab. – 2001. – Vol. 86, N 2. – P. 2732–2737.

13. Chu A.J. // Front. Biosci. – 2006. – Vol. 11. – P. 256–271.

14. Coban E., Aydemir M. // Medical Science Monitor. – 2008. – Vol. 14, N 1. – P. 42–46.

15. Coban E., Aydemir M., Yazicioglu G. et al. // J. Endocrin. Invest. – 2006. – Vol. 29. – P. 197–200.

16. Conway D.S.G., Buggins P., Hughes E. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 43. – P. 2075–2082.

17. Diez J.J., Hernanz A., Medina S. et al. // Clin. Endocrin. (Oxf.). – 2002. – Vol. 57. – P. 515–521.

18. Dörr M., Robinson D.M., Wallaschofski H. et al. // J. Clin. Endocrin. Metab. – 2006. – Vol. 91, N 2. – P. 530–534.

19. Erem C. // Clinical Endocrinology. – 2006. – Vol. 64. – P. 323–329.

20. Erem C., Ersoz H.O., Karti S.S. et al. // J. Endocrin. Invest. – 2002. – Vol. 25, N 4. – P. 345–350.

21.  Franchini M. // Hematology. – 2006. – Vol. 11, N 3. – P. 203–208.

22. Franklyn J. A., Sheppard M.C., Maisonneuve P. // JAMA. – 2005. – Vol. 294, N 1. – P. 71–80.

23. Fuster V., Rydén L.E., Cannom D. et al. // Circulation. – 2006. – Vol. 114. – P. 257–354.

24. Gullu S., Sav H., Kamel N. // Eur. J. Endocrinology. – 2005. – Vol. 152. – P. 355–361.

25. Hidaka Y., Okumura M., Shimaoka Y. et al. // Thyroid. – 1998. – Vol. 8. – P. 235–239.

26. Homoncik M., Gessl A., Ferlitsch A. et al. // J. Clin. Endocrin. Metab. – 2007. – Vol. 92, N 8. – P. 3006–3012.

27. Horne M.K., Singh K.K., Rosenfeld K.G. et al. // J. Clin. Endocrin. – 2004. - Vol. 91, N 9. – P. 4469–4473.

28. Kaeng W.L., Gregory Y.H.L. // Arch. Intern. Med. – 2003. – Vol. 163. – P. 2368–2392.

29. Karla L., Lip G.Y.H. and on behalf of the Guideline Development Group for the NICE clinical guideline for the management of atrial fibrillation // Heart. – 2007. – Vol. 93. – P. 39–44.

30. Kellett H.A., Sawers J.S.A., Boulton F. E. et al. // Q. J. Med. – 1986. – Vol. 225. – P. 43–51.

31. Kickler T. S. // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. – 2006. – Vol. 2. – P. 79–85.

32. Klein I., Ojamaa K. // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 501–509.

33. Ladenson P.W. // J. Clin. Endocrin. Metab. – 1993. – Vol. 77. – P. 332–333.

34. Li Y., Chen H., Tan J. et al. // Eur. J. of Clinical Investigation. – 1998. – Vol. 28. – P. 1050–1054.

35. Lip G.Y.H., Lane D., Walraven C.V. et al. // Stroke. – 2006. – Vol. 37. – P. 2294–2300.

36. Liu L., Wang X., Lin Z. et al. // Endocrin. Res. – 1993. – Vol. 19. – P. 123–133.

37. Marongiu F., Cauli C., Mariotti S. // J. Endocrin. Invest. – 2004. – Vol. 27, N 11. – P. 1065–1071.

38. Marongiu F., Conti M., Murtas M.L. et al. // Horm. Metab. Res. – 1991. – Vol. 23, N 12. – P. 609–611

39. Metso S., Jaatinen P., Huhtala H. et al. // J. Clin. Endocrin. Metab. – 2007. – Vol. 92, N 6. – P. 2190–2196.

40. Modzelevska A., Szelachowska M., Zonenberg A. et al. // Endocrin. Pol. – 2006. – Vol. 57, N 3. – P. 202–210.

41. Morikawa Y., Morikawa A., Makino I. // J. Clin. Endocrin. Metab. – 1993. – Vol. 16, N 3. – P. 609–614.

42. Morishita E., Hashimoto T., Asakura H. et al. // Thromb. Hemost. – 1998. – Vol. 79, N 5. – P. 919–923.

43. Mouton S., Nighoghossian N., Berruyer M. et al. // Eur. Neurol. – 2005. – Vol. 54. – P. 78-80.

44. Napoli R., Guardasole V., Angelini V. et al. // J. Clin. Endocrin. Metab. – 2007. – Vol. 92, N 1. – P. 250–254.

45. Negrev N.N., Radev R.Z., Velikova M.S. // Intern. J. Immunopathol. Pharmacol. – 2008. – Vol. 21, N 1. – P. 221–226.

46. Nyirenda M.J., Clark D.N., Finlayson A.R. et al. // Thyroid. – 2005. – Vol. 15, N 7. – P. 718–725.

47. Özcan M.A. ,Çömlekçi A., Demirkan F. et al. // Thromb. Res. – 2003. – Vol. 110, N 4. – P. 243–247.

48. Presti C., Hart R.G. // Amer. Heart J. – 1989. – Vol. 117. – P. 976–977.

49. Rennie J.A., Bewsher P.D., Murchison L.E., Ogston D. // Acta Hematol. – 1978. – Vol. 59, N 3. – P. 171–177.

50. Rogers J.S., Shane S.R. // J. Lab. Clin. Med. – 1983. – Vol. 102, N 3. – P. 444–449.

51. Rogers J.S., Shane S.R., Jencks F.S. // Ann. Intern. Med. – 1982. – Vol. 97. – P. 713–716.

52. Shih C.H., Chen S.L., Yen C.C. et al. // Endocrinology. – 2004. – Vol. 145. – P. 2804–2814.

53. Siddiqi A., Monson J.P., Wood D.F. et al. // J. Clin. Endocrin. Metab. – 1999. – Vol. 84. – P. 435–439.

54. Sixma J.J., de Groot P.G. // Mayo Clin. Proc. – 1991. – Vol. 66. – P. 628–633.

55. Soma M., Maeda Y., Matsuura R. et al. // Rinsho. Byori. –1997. – Vol. 45, N 1. – P. 77–81.

56. Squizzato A., Gerdes V.E.A, Ageno W. et al. // Intern. Emerg. Med. – 2007. – Vol. 2. – P. 76–83.

57. Squizzato A., Gerdes V.E.A, Brandjes D.P.M. et al. // Stroke. – 2005. – Vol. 36. – P. 2302–2310.

58. Squizzato A., Romualdi E., Büller H.R., Gerdes V.E.A. // J. Clin. Endocrin. Metab. – 2007. – Vol. 92, N 7. – P. 2415–2420.

59. Stam J. // Adv. Neurol. – 2003. – Vol. 92. – P. 225–232.

60. Tamaru M., Matsuura B., Onji M. // Eur. J. Endocrin. – 1999. – Vol. 141. – P. 111–116.

61. Verbene H.J., Fliers E., Prummel M.F. et al. // Thyroid. – 2000. – Vol. 10, N 7. – P. 607–610.

62. Wenisch C., Myskiw D., Gessl A. // J. Clin. Endocrin. Metab. – 1995. – Vol. 80, N 7. – P. 2122–2126.