Развитие медицинской науки и практики неизбежно связано с исследованиями на людях. При этом методология изучения взаимосвязей, отражающих различные уровни патологии, должна отвечать требованиям системного анализа и доказательной медицины. Как бы мы ни пытались ограничиться опытами in vitro и экспериментами на животных, их результаты невозможно непосредственно перенести на человека. Понимание этого заставило человечество искать ту грань, которая разделяет «преступное экспериментирование на людях» и необходимый научно-исследовательский процесс [1, 5, 19]. В XIX в. некоторые исследователи пытались сформулировать этические принципы биомедицинских экспериментов на людях. В 1900 г. вступил в силу документ под названием «Prussian Directive», а в 1931 г. – «German Circular». После окончания Нюрнбергского процесса в 1947 г. появился документ, регламентирующий проведение биомедицинских исследований на людях. Он известен под названием Нюрнбергского кодекса (Nurenberg Code) [8, 24, 40].

Дальнейший прогресс в этой области связан со Всемирной медицинской ассоциацией (ВМА), образованной в 1946 г. В 1953 г. ВМА декларировала идею о необходимости разработки этических правил экспериментов на людях. На 8-й Генеральной ассамблее ВМА в Риме в 1948 г. принята резолюция «Принципы проведения исследований и экспериментов», в основу которой был положен Нюрнбергский кодекс, а в 1961 г. этический комитет ВМА сформулировал проект Кодекса этики при проведении экспериментов на людях и представил его на 16-й Генеральной ассамблее в Рио-де-Жанейро. После всестороннего обсуждения этого проекта 18-я Генеральная Ассамблея ВМА в Хельсинки в 1964 г. утвердила документ как окончательный. В настоящее время он известен под названием Хельсинкская Декларация, или просто Хельсинки I. Декларация неоднократно пересматривалась, а в 1975 г. на 29-й Медицинской ассамблее была принята Хельсинкская Декларация II. Последний пересмотр состоялся в ходе 48-й Генеральной ассамблеи в Сомерсет Уэсте (ЮАР) [2, 20, 36].

ICMJE – не единственная организация, которая преследует такие цели. На заседаниях ВОЗ в Нью-Йорке, Мехико и Женеве также говорилось о необходимости создания единых мировых стандартов, касающихся информации, которую обязаны предоставлять авторы контролируемых исследований. В настоящее время правительства разных стран начинают подводить под это положение правовую основу. Например, конгресс США разработал Акт об открытом доступе к результатам клинических испытаний – Fair Access to Clinical Trials (FACT), значительно ужесточающий требования к их регистрации [39, 40].

Под термином «клиническое испытание» следует понимать любое проспективное исследование, в котором принимают участие люди и оценивается или сравнивается влияние различных вмешательств на клинические исходы. Под «медицинским вмешательством» подразумевается применение любого метода, включая медикаментозную терапию, оперативное лечение, использование специальных устройств, поведенческую терапию, изменение медицинского ухода и т.д. [5].

Регистрации подлежат все испытания, основной задачей которых является изменение или подтверждение существующей клинической практики (III фаза исследований) [7, 15, 18]. Минимальный объем информации, необходимый для регистрации клинического испытания, приведен в таблице.

Минимальная регистрационная форма клинического испытания (ВОЗ, 2004) 

Основная цель создания регистров клинических испытаний – улучшение здоровья населения, основная задача – обеспечение любому желающему доступа к основным результатам клинических испытаний, могущих повлиять на принятие медицинского решения.

В настоящее время все исследования на людях и, в частности, клинические испытания должны выполняться в строгом соответствии с Хельсинкской декларацией [11].

Клинические исследования лекарственных средств являются обязательным этапом в процессе разработки и внедрения новых препаратов в медицинскую практику. Именно они дают основные сведения об эффективности, безопасности и фармакологических взаимодействиях, на их результатах базируются принципы применения препаратов в медицинской практике. Поэтому к клиническим исследованиям лекарственных средств предъявляют особенно строгие требования, сформулированные в положениях GCP. Соответствие этим требованиям обеспечивает «доказательную базу» клинических испытаний и позволяет с обоснованной уверенностью полагаться на полученные результаты [4].

Этические проблемы рандомизированных испытаний. До настоящего времени наблюдается непонимание разницы между этическими требованиями к эксперименту на человеке и технологией эксперимента. Технология рандомизированных клинических испытаний заключается в наблюдении за пациентами, получающими разное лечение в двух группах или более. При этом пациенты распределяются в группы с помощью метода рандомизации и, насколько условия эксперимента позволяют, они не знают, какое именно лечение получают. Технология описывается в руководствах по клинической эпидемиологии и специальных руководствах, посвященных рандомизированным клиническим испытаниям. Этические требования исходят из правил обоснованности эксперимента и добровольности участия в нем людей. Правила сформулированы на Нюрнбергском процессе над врачами–преступниками и в нынешнем виде зафиксированы в Хельсинкской декларации ВМА [11, 14].

Развитие контролируемых клинических испытаний в сравнении с другими клиническими исследованиями сопряжено с этическими проблемами, которые не всегда легко выявить, и поведенческими трудностями, которые врачам не всегда легко преодолеть. С одной стороны, общеизвестно, что рандомизированные контролируемые испытания должны проводиться тогда, когда для некоторого заболевания нет эффективного лечения и предложено новое или когда неизвестно, имеет ли одно лекарство (новое или старое) преимущества перед другим, отличающимся от него по эффективности или безопасности. С другой стороны, при всей очевидности этого приходится сталкиваться с некорректно организованными исследованиями. Например, в том случае, когда для данного заболевания разработано лечение, пусть и недостаточно эффективное, лицам контрольной группы не следует назначать плацебо — они должны получать принятое лечение. Между тем исследования с неоправданным лишением пациентов лечения в контрольной группе не являются большой редкостью. В частности, испытания новых ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента нередко проводились в сравнении с плацебо [9, 12, 13].

Применение плацебо-контроля при испытаниях лекарств для болезней, применительно к которым уже есть эффективное лечение, не является только следствием заблуждения исследователей. Дело еще и в том, что для получения разрешения на производство и продажу нового лекарства от государственного агентства производитель должен представить результаты испытаний, демонстрирующих статистически достоверное различие с эффектом лечения в контрольной группе. Получить достоверное различие с результатами умеренно эффективного лечения труднее, чем с данными при отсутствии лечения вообще. Можно получить данные, подтверждающие, что эффект нового лечения не отличается от эффекта существующего лечения, однако иногда и это нелегко [16, 17, 28].

Затруднения могут быть связаны с необходимостью увеличить численность людей, включаемых в испытание. Применение плацебо-контроля позволяет сократить расходы на испытание. Экономия принадлежит производителю, но возникает за счет больных: во-первых, пациентов, которые не получили лечения в контрольной группе, и, во-вторых, пациентов, которые окажутся позднее перед выбором из большого числа препаратов, каждый из которых действует (отличается от плацебо). В случае, когда для данного заболевания нет лечения с известной эффективностью, применение плацебо необходимо [31, 32, 35].

Неоправданный отказ от плацебо-контроля может быть связан с тем, что врачи, верящие в предлагаемый метод терапии, могут быть морально не готовы к «лишению» пациентов лечения в ходе рандомизированного контролируемого испытания. Если врач верит в то, что антиаритмическими средствами можно предотвратить катастрофические нарушения ритма при остром инфаркте миокарда, ему трудно согласиться с тем, чтобы часть пациентов была лишена этой профилактики. В результате долгие годы пациенты подвергаются потенциально вредному вмешательству, до той поры, пока в рандомизированных контролируемых испытаниях не будет продемонстрирован вред от него [6, 10, 21, 23].

Желание врачей, предлагающих новое лечение, сначала испытать его хотя бы на небольшой группе пациентов «без контроля», кажется оправданным. При этом результат, естественно, оказывается преувеличенным. Так обычно бывает при использовании «исторического» контроля, т.е. при сопоставлении новой практики с существовавшей до этого. После испытания без контрольной группы врачу трудно согласиться с необходимостью рандомизированного контролируемого исследования, поскольку он уже «видит результаты». Поэтому есть только один способ правильно начинать испытание нового средства – сразу «рандомизировать» первого поступающего пациента в экспериментальную или контрольную группу [26, 27, 39].

Когда в ходе исследования оказывается, что летальность в группе пациентов, получающих новое лечение, превышает летальность в контрольной группе, возникает обратная ситуация. Трудно удержаться от того, чтобы прервать испытание. Такое решение нередко приходится принимать в рандомизированных контролируемых исследованиях. С другой стороны, если оказывается, что испытываемое средство высокоэффективно, неэтично лишать пациентов контрольной группы доступа к нему. В результате есть немало примеров контролируемых клинических испытаний, в которых экспериментаторам казалось, что результат достигнут и они считали неэтичным лишать пациентов одной из групп лечения или, наоборот, продолжать лечение. Исследование завершали, а позднее критики утверждали, что эксперимент следовало бы продолжить, поскольку численность пациентов была недостаточно велика, а уровень статистической достоверности недостаточно высок [29, 30].

Проблема проведения исследования на достаточной по численности группе людей является фундаментальной. Если людей будет задействовано мало, то статистически достоверный результат не будет достигнут и возможный риск для участвующих в исследовании окажется неоправданным. Если включить в испытание людей больше, чем необходимо, то и потенциальному риску подвергнется людей больше, чем нужно. К сожалению, до сих пор приходится встречаться с «планированием» исследования «на авось», когда численность включаемых в исследование людей определяется на глазок, вне связи с размером ожидаемого различия между сравниваемыми группами [33, 34, 37].

Иногда планируются исследования, которые в принципе не могут привести к обнаружению статистически достоверного различия, поскольку никогда нельзя будет включить в исследование необходимое число пациентов. Лекарство, способное снизить летальность от инфаркта миокарда на 10%, при его применении в большой стране, например в России или Великобритании, может отсрочить смерти десятков тысяч людей. Но для того, чтобы обнаружить в эксперименте этот эффект с достоверностью 90% (вероятность ошибки второго рода не более 10%), в экспериментальную и контрольную группы надо включить не менее 10 000 пациентов в каждую [5, 16, 26, 38].

Дилемма численности испытуемых является фундаментальной для медицинского эксперимента, но лишь в практике рандомизированных контролируемых испытаний было найдено ее стандартное решение. Ныне при планировании контролируемых исследований должен быть проведен расчет численности испытуемых, необходимой для демонстрации ожидаемого эффекта с заданным уровнем достоверности. Это планирование должны проверять научные контрольные инстанции (кафедральное совещание, ученый совет) и этические – контрольный этический комитет, создаваемый для контроля за этикой планируемых и продолжающихся экспериментов на людях [6, 8, 36].

Методология контролируемых клинических испытаний и способы разрешения этических коллизий в таких испытания самим ходом прогресса медицины призваны продемонстрировать в открытом диалоге с общественностью способность медицины разработать приемлемые решения проблем, окончательного решения не имеющих. Существующие этические правила, применяемые в контролируемых клинических испытаниях, являются столь строгими, что не просто исключают злоупотребления, но и накладывают ограничения на само существование исследований. Например, поскольку наличие информированного согласия пациента или его законного представителя является обязательным условием для включения в эксперимент, до сих пор в соответствии с правилами было невозможно проводить контролируемые исследования при острых катастрофических состояниях. Эффективность многих вмешательств в реаниматологии до сих пор не проверена в рандомизированных контролируемых испытаниях [1, 15, 31].

Для того чтобы разрешить эту проблему, Администрация по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (FDA) США в 1997 г. приняла документ о разрешении такого рода контролируемых испытаний, без получения информированного согласия пациента или его представителя. Это решение является лишь ответом на давно поднимаемые вопросы, но задержка с решением отражает понимание информированного согласия как принципиального условия. Отвергая его даже в таких особых случаях, регулирующий орган отходит от принципов Нюрнбергского кодекса, определявших весь прогресс в этой области в последние 50 лет [39, 40].

Известно, что длительность и сложность процесса рандомизированных контролируемых испытаний являются аргументом против таких испытаний, когда речь заходит о продвижении лекарств, представляющихся «спасительными». Люди, не знакомые с сутью рандомизированных контролируемых испытаний, требуют упрощенных, ускоренных исследований. Между тем с помощью метаанализа выявлено, что результаты даже надежных рандомизированных контролируемых испытаний далеко не всегда своевременно включаются в медицинскую практику. Например, несмотря на то что эффективность стрептокиназы при остром инфаркте миокарда была показана в 1973 г., ее стали рекомендовать как обычное лечение инфаркта лишь в 1987 г., а в некоторых странах она была разрешена к применению только в 1988 г. При этом последующие испытания стрептокиназы не привели к изменению оценки эффекта. Снижение летальности при применении этого препарата составляет примерно 20%. Можно утверждать, что несвоевременное включение в медицинскую практику эффективных по данным рандомизированных контролируемых испытаний методов лечения и применение врачами методов, эффективность которых не доказана в подобных испытаниях, – важные этические проблемы медицинской практики [4, 5, 20].

Методы метаанализа и доказательной медицины, явившиеся результатами практики рандомизированных контролируемых испытаний, теперь в свою очередь оказывают влияние на практику данных испытаний. Так, в Дании в 1998 г. принято важное решение, обязывающее исследователей представлять в этический комитет вместе с протоколом планируемого исследования систематический обзор проблемы. Таким образом, Датский национальный комитет по исследовательской этике сделал решительный шаг к прекращению контролируемых исследований, повторяющих уже проведенные испытания типа «и я тоже». После того как в рандомизированном контролируемом исследовании установлена эффективность (преимущества) некоторого вмешательства, оно должно применяться как вмешательство с установленной эффективностью и пациенты не должны подвергаться ненужному исследованию. Таково сегодня новое звучание требования Нюрнбергского кодекса — проводить исследования, только обоснованные предыдущими экспериментами [10, 29].

История рандомизированных клинических испытаний сопряжена с развитием этического регулирования еще в одном направлении – раскрытия конфликта интересов. Конфликтом интересов называют существование у врача заинтересованности (ответственности), например, не только перед пациентом, но и перед работодателем. Открытое признание конфликта интересов обычно снимает подозрения в недобросовестном принятии решений. В практике рандомизированных клинических испытаний возможен конфликт интересов в случае, если исследователь имеет финансовые или деловые связи с производством лекарства (аппарата) или конкурентом. Возможность такого конфликта интересов привлекала внимание прежде всего редакторов международных журналов. Они стали требовать от авторов статей раскрытия своих интересов. Опыт ведущих журналов дает примеры раскрытия конфликта интересов у врачей, отстаивающих определенное лекарство или критикующих его.

В Дании недавно принят закон, в соответствии с которым все заявки, подаваемые на этический контроль в этический комитет, должны содержать полную информацию об источниках финансирования и о любом конфликте интересов. С сожалением приходится признать, что все отечественные журналы до сих пор отвергают практику опубликования мест работы и адресов авторов, источников их финансирования, и нет ни одного, который требовал бы от авторов раскрытия конфликтов интересов. Привлечение иностранных средств из разного рода фондов в этой области привносит новое в нашу научную жизнь. Поскольку фонды прямо устанавливают условием финансирования упоминание их поддержки при опубликовании, постольку первыми статьями, появляющимися в журналах с раскрытием источника финансирования, оказываются статьи о результатах контролируемых испытаний, поддержанных иностранными фондами [3].

В развитых странах в отношении обнародования результатов исследований установился стандарт: исследователь не оповещает общественность о результатах, полученных в ходе работы, до того, как сообщение не будет отрецензировано в профессиональном научном журнале, одобрено, доработано и журнал не объявит о содержании своего номера, например, накануне выхода из печати. Именно поэтому об удаче с клонированием овцы Долли в Шотландии мир узнал только в феврале 1997 г., когда она была уже взрослой.

Подобный стандарт поведения применительно к рандомизированным контролируемым испытаниям выражается в том, что до момента завершения анализа данных и рассмотрения их уполномоченным комитетом эти промежуточные или окончательные данные не обнародуются (не публикуются). К сожалению, этические правила обнародования результатов остаются не общепринятыми в научном сообществе, чем пользуются неразборчивые журналисты. В результате возникают сенсации вроде сообщений об изготовлении вакцины против вируса Эбола или о способах лечения СПИД. Подобного рода сенсации, традиционно эксплуатирующие мотив «национального успеха», в результате наносят имиджу национальной науки тяжелый урон [39].

Распространение контролируемых клинических испытаний в странах СНГ связано с «освоением» этого метода исследования, включением его в отечественный научный, культурный и социальный контекст. Так как контролируемые клинические испытания являются дорогостоящими исследованиями, они нередко оплачиваются зарубежными производителями лекарств. Производители предлагают специалистам договоры, которые являются «стандартными» для зарубежного спонсора, и обычно эти договоры подписываются без оговорок.

Между тем некоторые их положения небесспорны. Например, обычно включаемое в них положение о том, что результаты испытания могут быть опубликованы только с согласия производителя, считается неприемлемым университетами США, поскольку оно может обязывать врача умалчивать о неблагоприятном для производителя результате испытания. Известны примеры подобного рода действий, предпринятых производителями лекарств [2, 3].

Формирование отечественного рынка лекарств неразрывно связано с поступлением на него новых лекарственных средств. К сожалению, быстрое проникновение на отечественный рынок зарубежных производителей лекарств не сопровождалось столь же быстрым освоением медицинскими профессионалами страны «технических» и этических норм. Например, врачи не считают зазорным получать от производителей «стартовые» малые бесплатные партии препаратов. Такие подарки имеют лишь одну цель – «приучение» врачей к предлагаемому препарату.

Обычно объектом таких воздействий для продвижения на рынок избираются авторитетные специалисты, способные своим «положительным» отзывом о препарате или публикацией результатов неконтролируемого испытания повлиять на массы доверяющих им врачей. Побочным эффектом подобных «подарков» стали многочисленные публикации статей в отечественных журналах, содержащих результаты «апробирования», испытания многих импортных препаратов на малых группах пациентов, как правило, без контрольной группы. Такие неконтролируемые «испытания» в эпоху рандомизированных контролируемых исследований наносят ущерб облику специалистов, проводящих эти «испытания», медицинской практике и в конечном счете даже производителям, оплачивающим некорректные эксперименты [5, 8].

Этические кодексы медицинских ассоциаций, интенсивно создававшиеся в последние годы, практически не регламентируют рандомизированные контролируемые исследования. Не освещают они и частные проблемы, связанные с испытанием лекарств, в них не отражены отношения врачей с производителем лекарств. Кодексы не запрещают участие врачей в фармацевтическом бизнесе, продажу лекарств своим пациентам. В области биомедицинской этики сегодня продолжается освоение ее достижений, недавно просто умалчиваемых или критикуемых. Одновременно повторяются попытки директивного «планирования» развития биоэтики и критики этических проблем медицины, привнесенных «западным фармбизнесом» [3, 8].

Внимание общественности привлекают проблемы, разрешаемые относительно просто, – этические проблемы научного медицинского эксперимента. Именно они обсуждаются в печати и выносятся на повестку дня конференций. «Опыты на людях» являются одной из любимых тем прессы, а богатая живописными деталями история медицины дает бесконечные возможности для манипулирования образом врача-экспериментатора. Сегодня он представляется сколь важной, столь и уязвимой фигурой. В этом отечественная медицина и общество как бы повторяют путь развития мировой биомедицинской этики, которая также в первую очередь и наиболее детально изучала и регламентировала именно экспериментальные исследования на людях.

Многие этические проблемы собственно медицинской практики остаются фактически незатронутыми. Развитие практики рандомизированных контролируемых испытаний в отечественной медицине связано не только с техническими и финансовыми трудностями, но и с преодолением сложных проблем морального плана. Эти проблемы нуждаются в детальном открытом рассмотрении и регламентации на национальном уровне.

Методология этической экспертизы. В настоящее время международное сообщество выработало эффективную систему общественного и государственного контроля за обеспечением прав и интересов субъектов исследований и этичностью клинических испытаний [4, 36]. Одним из основных звеньев системы общественного контроля является деятельность независимых комитетов по этике. Как известно, прежде чем уполномоченный государственный орган в любой стране примет решение о разрешении к применению в медицинской практике лекарственного препарата, он проходит токсикологические, фармакокинетические и фармакодинамические исследования на животных, а затем базовые клинические испытания, в которых должны быть подтверждены его эффективность и безопасность. Каждое лекарственное средство проходит четыре фазы клинических испытаний.

Фаза I. Первый опыт применения нового активного вещества у человека. Чаще всего исследования начинаются у добровольцев (взрослые здоровые мужчины). Главная цель исследований – решить, стоит ли продолжать работу над новым препаратом.

Фаза II. Обычно это первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается использовать препарат. Главная цель – доказать эффективность и безопасность препарата.

Фаза III. Многоцентровые испытания с участием больших и по возможности разнообразных групп пациентов, в среднем 1000–3000 человек. Основная цель – получение дополнительных данных о безопасности и эффективности различных форм препарата, характере наиболее частых нежелательных реакций и т.п.

Фаза IV. Исследования проводятся после начала продажи препарата с целью получить более подробную информацию о длительном применении в различных группах пациентов, при различных факторах риска и т.д. и, таким образом, более полно оценить стратегию применения лекарственного средства.

Если лекарственное средство собираются применять по новому показанию, еще не зарегистрированному, проводятся дополнительные исследования, начиная с фазы II.

Прогнозировать действие препарата, а значит, назначать его с максимально возможным учетом факторов можно, только имея объективные и достоверные данные об эффективности и безопасности этого препарата. Такие данные могут быть получены лишь в ходе клинических испытаний, проведенных в соответствии с принципами GCP. Именно такие клинические испытания являются непременным условием «доказательной медицины». Золотым стандартом являются проспективные рандомизированные исследования, проводимые двойным слепым методом, а также систематизирующие обзорные работы на базе рандомизированных контролируемых исследований – метаанализ как высшая ступень доказательности [10, 14, 31].

Для того чтобы результаты любого клинического испытания в полной мере отвечали смыслу понятия «доказательная медицина», они должны проводиться по индивидуально разработанному дизайну исследования. Дизайн – это программа (план) исследования, согласно которой будут проводиться включение пациентов в исследование, наблюдения, измерение показателей, назначение и отмена лекарственных средств и т.п., с тем, чтобы максимально исключить возможность различных толкований результатов данного клинического испытания. Ни один из видов дизайна a priori не может рассматриваться как имеющий преимущества перед другими, все зависит от задач конкретного исследования [4, 8], но обычно основные типы дизайна исследования ранжируют по степени убывания информативности в следующем порядке: 1) рандомизированные; 2) контролируемые; 3) когортные; 4) одномоментные; 5) контрольные описания; 6) описания серии случаев; 7) описания отдельных случаев.

Проспективное исследование – самый распространенный тип клинического испытания, при котором по заранее принятому плану отбираются больные, части из которых назначается исследуемый препарат, а другой части проводится общепринятая в таких случаях терапия. В определенные сроки сравниваются любые возможные или строго определенные показатели – смертность, осложнения, частота рецидивов и т.п.

Ретроспективное исследование проводят только тогда, когда невозможно выполнить проспективное, при этом анализируются уже произошедшие события. Анализ проводят чаще по историям болезни.

«Поперечный срез»– исследование, в котором каждый его участник обследуется однократно. Например, выбираются пациенты с фактором риска, у которых анализируется наличие заболевания. При таких исследованиях часто применяются опросники.

При когортных, или длительных, исследованиях его участники обследуются более одного раза на определенном отрезке времени. Такие исследования проводятся чаще всего длительно, преимущественно в рамках многоцентровых международных исследований.

В несравнительных исследованиях полученные результаты ни с чем не сравниваются, констатируются лишь сами изменения: например, после применения препарата снизились (повысились) такие-то показатели и на столько-то. Чаще проводятся в группах больных, которых нельзя оставлять без эффективного лечения, назначать плацебо и т.п.

В сравнительных исследованиях (контролируемое клиническое испытание) результаты основной группы, получавшей исследуемое лекарственное средство, сравнивают с результатами контрольной группы, где применялся стандартный препарат.

Термин «контролируемое клиническое испытание» часто применяется в ином смысле, как указание на то, что испытание проводится под контролем монитора (независимого наблюдателя), этического комитета, официальных инстанций и т.п. В открытом клиническом испытании и врачу и пациенту применяемый препарат известен.

В простом слепом (single-blind) исследовании пациент не знает, какое лекарственное средство в данный период он принимает; в двойном слепом (double-blind) этого не знает ни врач, ни пациент; в тройном слепом (triple-blind) об этом не знает и тот, кто организует исследование и обрабатывает данные. Эти способы резко снижают возможность возникновения преднамеренных искажений, а непреднамеренные равномерно распределяются по группам и нивелируют друг друга. Безусловно, двойные и тройные слепые исследования являются предпочтительными.

Рандомизация (случайное распределение) дает возможность равномерного распределения включаемых в клиническое испытание больных по группам, чтобы они были максимально эквивалентными по длительности и выраженности заболевания, полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям и пр.

В Хельсинкской декларации провозглашено право участников на гарантию их прав и свобод, зафиксирован важнейший принцип – признание врачами-исследователями необходимости контроля этической стороны клинических исследований, вопросов соблюдения прав и интересов испытуемых со стороны общественности в лице независимых комитетов по этике. В странах Западной Европы, США и Японии сложились системы этической экспертизы клинических испытаний – одобрения протоколов планируемых исследований комитетами по этике, взаимодействия этих организаций с исследователями в процессе проведения испытания. Более того, исследования, выполненные без соблюдения принципов декларации, рекомендовалось не принимать к рассмотрению и публикации [11].

На международном уровне принят целый ряд документов, регламентирующих клинические исследования. В Женеве в 1993 г. приняты Международные этические правила биомедицинских исследований с включением идей Совета международных организаций по медицинской науке. В Страсбурге (Франция) в 1996 г. принята Конвенция по защите прав человека и человеческого достоинства применительно к биологии и медицине. В Брюсселе в 1997 г. приняты Рекомендации Европейского этического комитета Европейского форума GCP.

В наших условиях рутинная практика этической экспертизы в соответствии с международными нормами в том виде, в котором она может отвечать современным требованиям качества и технологиям клинических испытаний, только складывается. Создание этических комитетов и придание им решающих функций санкционирования клинических испытаний можно рассматривать как общественную нагрузку на усиливающуюся критику в адрес научных медицинских исследований.

Комитеты по этике являются в настоящее время структурами, в поле зрения которых пересекаются научные интересы, медицинские исследования, нормы морали и права. Комитеты по этике осуществляют функции экспертизы, консультирования, рекомендаций, оценки, ориентирования в моральных и правовых вопросах клинических испытаний. Они работают для того, чтобы в научных исследованиях были гарантированы все возможные меры предосторожности и нормы безопасности. Комитеты по этике действуют в интересах всех участников клинических испытаний, содействуя обеспечению прав добровольцев-пациентов и здоровых испытуемых, защищают врачей-исследователей от их собственных ошибок в правовых вопросах, от необоснованных претензий испытуемых, от невольных нарушений этики биомедицинских исследований. Поэтому прежде всего в интересах врачей-исследователей убедиться в соответствии планируемых в рамках клинических испытаний мероприятий действующему законодательству и этическим нормам, тем более что отклонение от них грозит не только моральными, но и материальными издер-жками в случае возникновения конфликтных ситуаций. По этой же причине в доброкачественной этической экспертизе заинтересованы и компании-спонсоры клинических испытаний [3, 5].

Экспертиза материалов клинических испытаний на этапе планирования и далее, при проведении одобренного испытания вплоть до завершения, заключается в анализе предоставленной документации. Перед членами комитета по этике встает задача – на основании имеющихся материалов составить настолько полное и разностороннее представление о планируемом клиническом испытании, чтобы компетентно судить о взаимоотношениях его субъектов, балансе их интересов и условиях обеспечения их прав. Главным документом, характеризующим клиническое испытание, является протокол (программа), который включает ряд прочих документов, относящихся к плану проведения клинического испытания, например информацию для пациента и форму информируемого согласия, анкеты и т.п. Протоколы мультицентровых исследований составляются, как правило, на английском языке [14, 15].

Из протокола исследования члены комитета по этике должны получить информацию о дизайне, фазе, виде исследования, соответствуют ли они поставленной цели; о целесообразности применения плацебо-контроля, если он запланирован; о соотношении пользы и риска для участников исследования; о дополнительной нагрузке на испытуемого в сравнении с общепринятой терапией и обоснованности неудобств, связанных с участием в исследовании; о критериях включения, невключения и исключения из клинического испытания; о соответствии методов привлечения и набора участников принципу обеспечения свободы выбора; о гарантиях медицинской помощи участникам при испытании редких или недоступных в данный момент препаратов при прекращении клинического испытания; о гарантии конфиденциальности и анонимности персональных данных участников клинического испытания; о гарантиях медицинской помощи участникам исследования при ухудшении их здоровья в ходе эксперимента и т.д. [4, 8, 33, 34, 36].

Другим важным документом является брошюра исследователя, дающая представление о предмете исследования, например об испытываемом препарате. В ней должны быть описаны характеристики этого препарата, проведенные доклинические (лабораторные и экспериментальные) исследования, накопленный опыт клинических наблюдений. Данные брошюры исследователя должны обосновывать рекомендуемую дозировку, лекарственную форму препарата и способ его применения в клиническом испытании. Особое значение имеют данные о наблюдающихся побочных эффектах, а также оценка эффективности и безопасности препарата в ходе исследования. Дополнения к брошюре исследователя могут рассматриваться в ходе клинического испытания неоднократно [17, 19].

Важными документами, которыми комитеты по этике должны уделять особое внимание, являются информация для потенциального участника клинического испытания и форма информированного согласия. Основные принципы включения в клиническое испытание в соответствии с Хельсинкской декларацией: добровольность, осознанность решения на основе полученной информации, документальное оформление добровольного согласия, обеспечение прав лиц, относящихся к наименее защищенным категориям. Информация для потенциального участника клинического испытания состоит из двух составляющих – информации о планируемом исследовании, включая сведения об исследуемом препарате, и информации о собственных правах [31—33].

Документ, подтверждающий информированное согласие, т.е. осознанное согласие на основе информации на участие в клиническом испытании, состоит, как правило, из двух частей: собственно информационная часть и форма информированного согласия, которую должен подписать доброволец. Независимые комитеты по этике должны оценить адекватность этого документа существующим требованиям. Потенциальному участнику клинического испытания письменная информация и форма информированного согласия должны предоставляться только после одобрения этих документов комитетом по этике [3, 4, 14].

1. Асплунд Щ. //Рос. семейный врач. – 2000. – № 3. – С.57–58.

2. Бащинский С.Е. //Междунар. журнал мед. практики. – 2005. – № 1. – С.32–36.

3. Власов В.В. //Терапевт. архив. – 2000. – № 2. – С.79–80.

4. Гончарик И.И. //Медицина. – 2001. – № 3. – С.29–31.

5. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины: учебное пособие. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.

6. Двойрин В.В., Клименков А.А. Методика контролируемых клинических испытаний. – М., 1985.

7. Левандовский А.Б. //Междунар. журнал мед. практики. – 2006. – № 2. – С.23–24.

8. Моисеев С. //Врач. – 2000. – № 12. – С.4–8.

9. Правила подготовки рукописей, содержащих отчет о проведении рандомизированных контролируемых испытаний – требование CONSORT.http://www.mediasphera.ru/recom/consort.htm

10. Фейгин В.Л. //Междунар. журнал мед. практики. – 1999. – № 7. – С.7–13.

11. Хельсинкская декларация всемирной медицинской ассоциации: рекомендации для врачей по проведению биомедицинских исследований на людях //Междунар. журнал мед. практики. – 2000. – № 4. – С.41–42.

12. Altman D.G., Dore C.J. //Lancet. – 1990. – Vol. 335. – P.149–153.

13. Altman D.G., Schulz K.F., Moher D. et al. //Ann. Intern. Med. – 2001. – Vol. 134. – P.657–662.

14. Antman E., Lau J., Kupelnick B. et al. //JAMA. – 1992. – Vol. 268. – P.240–248.

15. Begg C., Cho M., Eastwood S. et al. //JAMA. – 1996. – Vol. 276. – P.637–639.

16. Begg C.B., Mazumdar M. //Biometrics. – 1994. – Vol. 50. – P.1088–1101.

17.Berlin J.A., Antman E.M. //Online J. Curr. Clin. Trials. – 4 June 1994: Doc. No. 134.

18. Best Evidence 3 [CD-ROM]. Philadelphia: American College of Physician-American Society of Internal Medicine, 1999.

19. Booth A., O ^,Rourke A.J. // Evidence-Based Medicine. – 1999. – N 4. – P.133–136.

20. Boynton J., Glanville J., Mc Daid D., Lefebvre C. // J. of Information Science. – 1998. – Vol. 24. – P.137–157.

21.ChalmersI., Altman D.G. Systematic reviews. — London: BMJ Publishing Group, 1995.

22. De Angelis C., Drazen J.M., Frizelle F.A. et al. //Междунар. журнал мед. практики. – 2005. – № 5. – С.31–32.

23. Dumouchel W. //Stat. Med. – 1995. – Vol. 14. – P.679–685.

24. Ellis J., Mulligan I., Sackett D.L. //Lancet. – 1995. – Vol. 346. – P.407–410.

25. Evans M. //Brit. J. Surg. – 1989. – Vol. 76. – P.1311–1314.

26. Gelman A., Carlin J.B., Stern H.S., Rubin D.B. // Bayesian Data Analysis. – London: Chapman & Hall, 1995. – P.148–154.

27. Glanville J., Lefebre J. //ACP J. Club. – 2000. – Vol. 131. – P.11.

28. Greenland S., Salvan A. //Stat. Med. – 1990. – Vol. 9. – P.247–252.

29. Hedges L.V. //Statistical Science. – 1992. – Vol. 7. – P.246–255.

30. Jadad A. // Randomised Controlled Trials. – London, 1998. – P.45–60.

31. Jadad A.R., Cook D.J., Jones et al. //JAMA. – 1998. – Vol. 280. – P.278–280.

32. McIntosh M. // Stat. Med. – 1996. – Vol. 15. – P.1713–1728.

33. Moher D., Pham B., Jones A. et al. // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P.751–756.

34. Moher D., Cook D.J., Eastwood S. et al. for the Quorum group //Lancet. – 1999. – Vol. 354. – P.1896–1900.

35. Mulrow C., Langhorne P., Grimshaw J. //Ann. Intern. Med. – 1997. – Vol. 127. – P.989–995.

36. Sackett D.L., Richardson W.S., Rosenberg W., Haynes R.B. How to Teach Evidence-Based Medicine; 2nd ed. – New York: Churchill Livingstone, 2000.

37. Smith T.C., Spiegelhalter D.J., Thonas A. //Stat. Med. – 1995. – Vol. 14. – P.2685–2699.

38. Vickers A., Goyal N., Harland R., Rees R. //Contr. Clin. Trials. – 1998. – Vol. 19. – P.159–160.

39. Wulff H.R., Pedersen S.A., Rosenbwerg R. Philosophy of medicine. – Oxford: Blackwell Scientific, 1991.

40. Wulff H.R., Guitzsche P.C. Rational Diagnosis and Treatment; 2nd ed. – Oxford: Blackwell Science, 2000.