Болезни сердечно-сосудистой системы стойко занимают первое место в структуре смертности во всех странах мира. Значительный вклад в развитие этих заболеваний и их осложнений вносит атеросклероз. Его роль особенно велика в патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС), цереброваскулярных заболеваний. Именно атеросклероз может быть главной причиной смертельных исходов артериальной гипертензии и сахарного диабета. В Российской Федерации, как известно, показатели смертности значительно превышают таковые в странах Запада. На долю сердечно-сосудистых заболеваний в РФ приходится более 55% всех смертей [4]. Все это свидетельствует о том, что профилактика и лечение болезней, связанных с атеросклерозом, — первостепенная задача отечественного здравоохранения.
Борьба с атеросклерозом включает изменение образа жизни (соблюдение диеты, повышение физической активности), борьбу с другими факторами риска (курением, нарушенной толерантностью к углеводам), т.е. все то, что называется первичной профилактикой. Однако в тех случаях, когда признаки заболевания стали очевидными и риск осложнений значительно увеличился, борьба с факторами риска уже не может радикально улучшить прогноз жизни больного. Огромным достижением современной медицины является создание препаратов, способных снижать уровень холестерина в крови и за счет этого препятствовать возникновению осложнений атеросклероза.
Препараты, снижающие уровень холестерина, известны достаточно давно: это никотиновая кислота, фибраты, секвестранты жирных кислот, эстрогены. С их помощью предпринимались попытки улучшить прогноз жизни больных, однако добиться снижения показателей общей смертности не удавалось. Ситуация изменилась лишь с появлением статинов.
Статины — препараты, снижающие смертность среди больных высокого риска
В многочисленных крупных контролируемых рандомизированных исследованиях была продемонстрирована способность статинов влиять на так называемые жесткие конечные точки, в первую очередь общую смертность больных. В исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) симвастатин назначали больным с доказанной ИБС и умеренным повышением уровня холестерина в крови в течение 5 лет. Лечение симвастатином (в дозе 20–40 мг в сутки) сопровождалось снижением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в среднем на 35%, одновременно регистрировали снижение общей смертности на 30% и риска главных коронарных событий на 34% [17].
В исследовании AVERT (Atorvastatin Versus Revascularization Treatments) продемонстрировано, что назначение аторвастатина в дозе до 80 мг в сутки было более эффективным в предупреждении осложнений ИБС, чем первичная коронарная ангиопластика [16] .
Установлено, что назначение статинов способно существенно улучшить прогноз жизни больных артериальной гипертензией. Так, в исследовании ASCOT (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) показано, что прием аторвастатина в дозе 10 мг в течение 3,5 года способствовал снижению частоты фатальной ИБС и нефатального инфаркта миокарда на 36% [18].
Результаты этих и других исследований со статинами нашли отражение в современных рекомендациях по лечению различных сердечно-сосудистых заболеваний. В них подчеркивается, что назначение этих препаратов обязательно при уже развившейся ишемической болезни сердца, после перенесенного инфаркта миокарда или при появлении признаков стенокардии. Весьма активной в отношении назначения гиполипидемической терапии должна быть тактика врача при отсутствии у больных явных признаков атеросклеротических заболеваний, но с высокой вероятностью их развития. Напомним, что именно показатель общего сердечно-сосудистого риска является определяющим в решении вопроса о необходимости медикаментозного лечения у лиц с бессимптомным течением болезни.
Реальная клиническая практика
К сожалению, огромные возможности, предоставляемые современной медицинской наукой для профилактики и лечения атеросклероза, далеко не всегда реализуются в повседневной жизни. В специальном исследовании EUROASPIRE, проводившемся в ряде стран Европы в конце 90-х годов, установлено, что после перенесенного инфаркта миокарда, операции аортокоронарного шунтирования и процедуры баллонной ангиопластики, т.е. при абсолютных показаниях к назначению статинов, последние назначались лишь в 32% случаев [15].
В РФ ситуация с назначением статинов намного хуже, чем в странах Запада. Объясняется это, с нашей точки зрения, в первую очередь плохой информированностью населения об атеросклерозе как заболевании, приводящем к сердечно-сосудистым катастрофам. Так, например, проведенный нами опрос больных артериальной гипертензией, находящихся под регулярным наблюдением врачей-кардиологов в Центре профилактической медицины, показал, что свой уровень холестерина знают менее 25% пациентов [1].
Оставляют желать лучшего и знания врачей в области гиполипидемических препаратов. Опрос выборки врачей г. Москвы (кардиологи, эндокринологи, сосудистые хирурги, терапевты) продемонстрировал, что лишь 17% правильно ответили на вопрос, почему именно статинам принадлежит решающая роль в профилактике сердечно-сосудистых катастроф, и только 22% смогли правильно назвать все препараты из группы статинов.
Проблема дженериков
Как уже отмечалось, несмотря на очевидную необходимость внедрения статинов в широкую клиническую практику, этот процесс в РФ происходит очень медленно. Еще одна причина — высокая стоимость оригинальных препаратов-статинов. (Напомним, что под оригинальным препаратом понимают лекарство, произведенное фирмой-разработчиком по собственной технологии и защищенное патентом. По истечении срока патента другие фирмы имеют право воспроизводить это лекарство, и именно такие копии препаратов называются дженериками.)
Во всех крупных исследованиях, оценивающих влияние препарата на прогноз жизни и заболевания, как правило, используют оригинальные лекарственные средства. Оригинальные препараты обладают самой высокой степенью доказанности терапевтического эффекта. Поэтому крайне важен вопрос, насколько полно дженерики копируют оригинальные лекарства и, соответственно, насколько данные об эффективности оригинального препарата, в первую очередь в отношении влияния на жесткие конечные точки, могут быть перенесены на дженерики. Не менее значим вопрос и о том, всегда ли дженерики так же безопасны, как оригинальные лекарственные препараты.
Как известно, для регистрации дженерика клинические испытания не обязательны: фирме-разработчику достаточно представить данные фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности дженерика и оригинального препарата [10]. Однако результаты даже этих неклинических исследований редко становятся доступными практическим врачам, хотя в ряде случаев они могли бы быть весьма ценными для клинициста [7, 8]. Немногочисленные клинические исследования, сравнивающие эффективность и переносимость оригинального препарата и дженерика (при кратковременном применении), давали неоднозначные результаты: в некоторых из них соответствие было довольно полным [6], в других, напротив, выявлены достаточно существенные различия в терапевтическом действии и частоте побочных эффектов между оригинальным препаратом и дженериком [9, 11, 13].
В отношении статинов проблема соответствия дженериков оригинальным препаратам стоит достаточно остро хотя бы потому, что количество дженериков растет лавинообразно. Так, на сегодняшний день в России зарегистрировано более 25 дженериков симвастатина и более 5 дженериков аторвастатина (в США, по данным на март 2006 г., не было зарегистрировано ни одного дженерика симвастатина и аторвастатина).
Весьма интересны результаты клинических исследований, в которых сравнивали эффективность статинов, назначаемых в виде оригинальных препаратов и в виде дженериков. В ряде таких исследований показано, что некоторые дженерики статинов, снижая уровень общего холестерина почти так же, как и оригинальный препарат, в меньшей степени влияют на уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и меньше снижают снижают индекс атерогенности. Так, например, в исследовании Л.И. Ольбинской и Ю.А. Данилогорской установлено, что оригинальный препарат Зокор в дозе 20 мг снижал индекс атерогенности на 62%, а дженерик Вазилип, назначаемый в такой же дозе, – на 50% [12]. Аналогичные данные получены Д.М. Ароновым и др. при сравнении оригинального симвастатина и дженерика Симло [2]. Возникает вопрос: можно ли рассчитывать на то, что такие дженерики-статины при длительном применении будут в такой же степени снижать вероятность сердечно-сосудистых катастроф, как оригинальный препарат?
Каким дженерикам отдавать предпочтение
Отсутствие объективной информации о качестве существующих дженериков, а также неоднозначные результаты некоторых клинических сравнительных исследований оригинальных препаратов и дженериков привели многих клиницистов и клинических фармакологов к мысли о необходимости проведения ограниченных, но строгих по протоколу сравнительных клинических испытаний оригинального препарата и дженерика [3, 5, 14]. Далеко не все из описанных выше исследований использовали такие протоколы. Мало того, в ряде испытаний отсутствовала рандомизация [12], в других она использовалась, но ее достоверность вызывает большие сомнения [11, 13].
В качестве примера строго спланированного и предельно грамотно выполненного исследования приведем результаты сравнения оригинального симвастатина и дженерика Симвалимита. Исследование проводилось в клинике «Линэзерс» (Рига) под руководством доктора Я. Скардса с соблюдением всех требований GCP (Good Clinical Practice — качественная клиническая практика). В исследовании был использован контролируемый открытый рандомизированный метод параллельных групп. В него вошли 60 больных с гиперлипидемией (гиперлипидемия IIa или IIb типа (по классификации Фридериксена), уровнем общего холестерина плазмы крови ≥ 5,5 ммоль/л, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) ≥ 3,2 ммоль/л. После контрольного периода больные с помощью рандомизации были разделены на две группы (по 30 чел.): в одной из них пациенты получали в течение 8 недель оригинальный симвастатин зокор в дозе 40 мг в день, в другой — дженерик симвалимит в такой же дозе в течение такого же срока. Группы не различались существенно по возрасту, полу, тяжести заболевания, исходным показателям уровня липидов.
Исследование показало, что оба препарата статистически достоверно снижали уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП, причем существенных различий между ними не выявлено. Одинаковым было влияние препаратов на уровень липопротеинов высокой плотности, уровень триглицеридов, содержание печеночных ферментов, креатинфосфокиназы. Частота побочных эффектов в двух группах больных была практически одинаковой (18 чел. при применении зокора и 16 чел. — симвалимита). Результаты исследования позволили авторам сделать вывод об одинаковой клинической эффективности оригинального препарата и дженерика.
На сегодняшний день абсолютно очевидно, что назначение статинов больным высокого риска способно существенно снизить вероятность сердечно-сосудистых катастроф. Столь же очевидно и то, что эти препараты назначаются недопустимо редко. Использование статинов-дженериков отчасти может способствовать решению проблемы, однако это должны быть препараты, доказавшие свою клиническую эквивалентность оригинальным.
Литература
1. Андреева Г.Ф., Горбунов В.М., Марцевич С.Ю. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2005. — № 1. — C. 9–12.
2. Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Никитин Ю.П. и др. // Рус. мед. журнал. — 2003. — № 11. — С. 1088–1092.
3. Белоусов Ю.Б. // Ремедиум. —2003. — Июль-август. — С. 4–9.
4. Демографический ежегодник России. 2004. — М., 2005.
5. Дроздецкий С.И. // Клин. фармакология и терапия.— 2005. —№ 14 (3). — С. 48–53.
6. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. // Рос. кардиол. журнал. — 2005. — №1. — С. 67–69.
7. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Белолипецкая В.Г. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2004. — № 4.— С. 77–82.
8. Марцевич С.Ю., Суханов Я.В., Белолипецкая В.Г. и др. // Артериальная гипертензия. — 2005. — Т.11, № 3.— С. 164–166.
9. Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Якусевич В.В. и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2003. —№ 2. — Р. 33–37.
10. Мешковский А.П. // Фарматека. — 2003. — № 3. — С. 103–104.
11. Недогода С.В., Марченко И.В., Чаляби Т.А. // Артериальная гипертензия. — 2000. — № 1. — С. 52–55.
12. Ольбинская Л.И., Данилогорская Ю.А. // Терапевт. архив. — 2003. — № 12.— С. 47–50.
13. Поздняков Ю.М. // Южно-Российский мед. журнал. — 2004. — № 4.
14. Якусевич В.В. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2005. — № 1. — С. 13–18.
15. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries // Eur. Heart J. — 2001. — Vol. 22. — P.554–572.
16. Pitt B., Waters D., Brown W. et al. // New Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 341. —P.70–76.
17. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. — 1994. — Vol. 344. — P. 1383–1389.
18. Sever P., Dahlof B., Poulter N. et al. // Lancet. — 2003.— Vol. 361. — P.1149–1158.
Медицинские новости. – 2008. – №6. – С. 73-75.
Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.