Клинические проявления паранеоплазий кожи весьма разнообразны. Выделяют облигатные, факультативные и вероятные паранеопластические дерматозы в зависимости от частоты их выявления при злокачественных новообразованиях внутренних органов. Различают также наследственные синдромы, при которых злокачественная опухоль сочетается с заболеванием кожи или слизистых. Генодерматозы, ассоциированные с опухолями внутренних органов, имеют характерные особенности [14]:

•        развиваются в раннем детском возрасте;

•        бывают множественными или билатеральными;

•        часто указывают на прогностически доброкачественное течение с относительно длительным периодом заболевания и спорадически выявляемыми опухолями различных органов и систем;

•        могут сочетаться с эндокринными нарушениями, аномалиями скелетной системы или нарушениями развития.

К наследственным дерматозам, ассоциированным с опухолями, относят следующие синдромы и заболевания: синдром Хоуэлла–Эванса–Кларка, синдром Гарднера, синдром Каудена, синдром Пейтца–Егерса–Турена, синдром Горлина–Гольтца, синдром Торре, синдром Карни, нейрофиброматоз. Важнейшие формы аутосомно-доминантных малигномассоциированных генодерматозов представлены в таблице.

Важнейшие формы аутосомно-доминантных малигномассоциированных генодерматозов 

Синдром Хоуэлла–Эванса–Кларка (кератоз ладоней и подошв) – генетически детерминированная разновидность врожденного ладонно-подошвенного гиперкератоза, который ассоциируется с аденокарциномой пищевода и значительно реже – с раком легкого. Наследуется аутосомно-доминантно. Различают два варианта клинического течения заболевания. При первом варианте у детей в возрасте до одного года наблюдается ограниченная кератодермия. При втором варианте развития гиперкератотические поражения появляются в возрасте 5–15 лет в виде диффузного кератоза на ладонях и подошвах. Иногда заболевание сопровождается гипергидрозом, полным или частичным отделением всех ногтей от ногтевого ложа на руках и ногах. При диагностике любых ладонно-подошвенных кератодермий следует исключить злокачественные опухоли пищевода или легких.

Гарднера синдром (кишечный полипоз III типа, наследственный полипоз и остеоматоз, кожно-костно-кишечная триада, наследственный аденоматоз) – вариант мезенхимальной дисплазии с пороками развития соединительной ткани, характеризующийся аденоматозным полипозом желудочно-кишечного тракта, множественными эпидермальными кистами и мягкотканными опухолями (фибромами) кожи, множественными остеомами черепа и челюстей [2, 8]. Описаны сочетания разнообразных поражений с полипозом толстой кишки: рак щитовидной железы, рак надпочечников, опухоли мозга, опухоли костей лица, аденомы и карциноиды тонкой кишки, рак двенадцатиперстной кишки, рак поджелудочной железы. В настоящее время синдром Гарднера считается самостоятельной генетической единицей. Вследствие плейотропности гена, обусловливающего этот синдром, наследственно детерминированы и полипоз, и внепищеварительные поражения, причем в желудочно-кишечном тракте, костях и коже выявляются патологические изменения. Заболевание встречается редко, популяционная частота его неизвестна. Клиническая картина заболевания развивается после 10 лет или на третьем десятилетии жизни. Вначале появляются кожные симптомы, представленные многочисленными сально-железистыми или эпидермальными кистами и атеромами лица, волосистой части головы, нижних и верхних конечностей, а также подкожными фибромами, нейрофибромами, кистозными аденоидными эпителиомами, лейомиомами, липомами; описаны случаи развития фибросарком. Позднее у больных появляются расстройства органов пищеварения: боль в животе, неустойчивый стул, диарея, потеря аппетита, похудание, кишечные кровотечения. Обычно эта симптоматика является выражением полипоза толстой и прямой кишки, который может быть связан с полипозом других отделов желудочно-кишечного тракта. Полипозы толстой кишки при синдроме Гарднера малигнизируются почти в 100% случаев. Еще один характерный для синдрома симптомокомплекс – поражение костей: мелкие и многочисленные опухоли – остеомы и остеофибромы, локализующиеся в верхних и нижних конечностях, ребрах, челюстях и других костях черепа; различные аномалии зубов: «вколоченные», добавочные зубы, зубные кисты, ранняя и полная потеря зубов. В зависимости от сочетания клинических проявлений различают несколько типов синдрома Гарднера: кожно-костный, кожно-кишечный, костно-кишечный. Диагноз не вызывает затруднений при наличии развернутой клинической картины и характерного семейного анамнеза. В связи с тем что синдром Гарднера – плейотропное аутосомно-доминантное наследственное заболевание с различной пенетрантностью, необходимы регулярные эндоскопические обследования кровных родственников. Прогноз неблагоприятный вследствие высокой степени малигнизации полипов, а также сочетания с внекишечными опухолями.

Каудена синдром (кауденовская болезнь, синдром множественных гамартом, синдром множественной гамартомы и неоплазии) – наследственный синдром, получивший название по фамилии семьи, в которой впервые были выявлены такие больные [10, 13]. Болезнь проявляется множественными гамартомами эктодермального, мезодермального и энтодермального происхождения и злокачественными опухолями. Особенно часто больные страдают раком молочной и щитовидной желез, а также опухолями придатков кожи – трихолеммомами. Тип наследования – аутосомно-доминантный. Локус гена неизвестен. Заболевание проявляется в возрасте от 4 до 75 лет (чаще до 40 лет). Мужчины болеют чаще. При кауденовской болезни обнаруживают также зоб, кистозно-фиброзную мастопатию, полипоз желудочно-кишечного тракта и изредка – рак ободочной кишки, предстательной железы и тела матки. Возможно поражение ЦНС – умственная отсталость, эпилепсия, невромы, ганглионевромы, менингиомы височной области. Высыпания на коже представлены трихолеммомами – папулами, похожими на плоские бородавки или другие доброкачественные опухоли придатков кожи. Цвет папул неотличим от окружающей кожи: может быть коричневым или розовым. Локализация высыпаний – вокруг рта, губы в области спаек, ушные раковины. На ладонях и подошвах имеются точечные участки гиперкератоза. На тыльной поверхности кистей и предплечий расположены плоские ороговевающие папулы. На слизистой десен, губ и неба образуются беловатые папулы, которые иногда сливаются, придавая слизистой вид булыжной мостовой, что является важным диагностическим признаком. Встречаются папилломы языка и слизистой щек, иногда диагностируют плоскоклеточный рак языка и слизистой полости рта. Со стороны костной ткани изменения выражаются гипоплазией верхней и нижней челюстей, высоким дугообразным небом, краниомегалией, наличием деформации грудной клетки (асимметрия грудной клетки, кифосколиоз, впалая грудная клетка), множественных аномалий зубов, образованием кист в костях. Вследствие гипоплазии костей носа и челюстей лицо таких больных напоминает птичье. Это сходство усиливают тонкий нос, узкие ноздри, "антимонголоидное" положение глазных щелей и миопатия. Кожные высыпания сопровождаются патологией со стороны внутренних органов: желудочно-кишечного тракта (полипоз и дивертикулез кишечника, гамартомы, аденокарциномы, лейомиомы прямой кишки, ганглионейроматоз), щитовидной железы и молочных желез (зоб, аденомы, щитовидно-язычные кисты, фолликулярный рак щитовидной железы, кистозно-фиброзная мастопатия, фиброаденомы, рак молочной железы; у мужчин – гинекомастия), яичников (кисты, эпителиомы, тератомы, синдром Штейна–Левенталя), нервной системы (невромы, ганглионевромы, менингиомы, умственная отсталость), а также карциномой мочевого пузыря, карциномой легкого, микростомией, миопатией, хроническим рецидивирующим синуситом и ринофарингитом, множественными кистами и аденомами в печени, снижением интеллекта. В типичных случаях диагноз синдрома Каудена не вызывает затруднений. Прогноз неблагоприятный в связи с высоким риском заболеваемости карциномой.

Пейтца–Егерса–Турена синдром (пигментно-бляшечный полипоз, лентигинозный кишечный полипоз, периорифициальный лентигиноз, меланоплазия и полипоз тонкого кишечника) представляет собой триаду симптомов: полипоз желудочнокишечного тракта, меланиновую пигментацию кожных покровов лица, слизистых оболочек, а также наследственный характер заболевания [1, 5, 6, 9]. Заболевание рассматривается как нейромезенхимальная дисплазия, вызванная генной мутацией и передающаяся аутосомно-доминантным путем с плейотропным эффектом [2, 7, 8]. Больные предрасположены к раку молочной железы, яичников и поджелудочной железы. Заболевание считается редким. Встречается у мужчин и женщин в возрасте от 4 до 77 лет. При данном синдроме отсутствуют патогномоничные симптомы, характерные только для данного заболевания. Многие больные длительное время лечатся по поводу других заболеваний: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический колит, гипохромная анемия. Первые клинические проявления заболевания в виде лентиго могут быть у грудных детей и детей младшего возраста, а у детей старшего возраста и взрослых до 30 лет обнаруживают полипы. Лентиго выявляется и в отсутствие полипоза желудочно-кишечного тракта. В возрасте 10–30 лет начинаются приступы болей в животе, затем отмечаются желудочно-кишечные кровотечения, анемия. Наиболее типичный клинический признак – периорифициальный лентигиноз (мелкие множественные темно-коричневые или черные пятна размером от 2 до 5 мм) – отмечается чаще на носу, веках, красной кайме губ, реже – на подбородке, тыльной поверхности кистей, ладонях и подошвах. Часто обнаруживаются синевато-бурые пятна на слизистой полости рта: внутренней поверхности щек, реже на деснах, языке, мягком небе, носоглотке. Обязательный признак синдрома – пятна коричневого, черного или иссиня-черного цвета, беспорядочно расположенные на деснах, слизистой щек и твердого неба. Отмечается гиперпигментация ногтей, изредка – диффузная гиперпигментация ногтевого ложа. Другим важным признаком заболевания является висцеральный полипоз, распространяющийся по всему желудочно-кишечному тракту (полипы тонкой, реже – толстой кишки). Очень редко полипы встречаются в пищеводе, носоглотке, мочевом пузыре, шейке матки. Возможны инвагинация и обтурационная кишечная непроходимость. Из полипа может развиться аденокарцинома. Полипоз желудочно-кишечного тракта отмечается у 50% больных синдромом Пейтца–Егерса–Турена и возникает позднее, чем лентигиноз. Диагностика синдрома основывается на выявлении характерной пигментации кожи и слизистых оболочек определенной локализации, наследственного характера заболевания, а также на рентгенологическом исследовании желудочно-кишечного тракта, фиброгастродуоденоскопии, ректороманоскопии и фиброколоноскопии для выявления полипов в различных отделах желудка и кишечника. Дополнительные исследования (морфология кожи, общий анализ крови, анализ кала на скрытую кровь, лучевая диагностика) могут помочь в диагностике заболевания. Лечение больных синдромом Пейтца–Егерса–Турена заключается в удалении полипов с учетом тяжести течения заболевания. Каждые один-два года больного должен осматривать гастроэнтеролог или хирург. Лентиго можно удалить с помощью лазера (если пациент настаивает). Прогноз заболевания благоприятный при полном удалении полипов. К преждевременной смерти может привести нераспознанная злокачественная опухоль желудочно-кишечного тракта.

Горлина–Гольтца синдром (синдром базально-клеточного невуса, фокальная дермальная гипоплазия, врожденная эктодермальная и мезодермальная дисплазия, остеоокулодермальная дисплазия, систематизированная невиформная атрофодермия, врожденная гипоплазия кожи, врожденные телеангиэктазии и дизостоз) – генетически детерминированный полиорганный синдром, наследуемый по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью и различной экспрессивностью [3, 8, 14]. Характеризуется ассоциацией множественных базалиом с вдавлениями в области ладоней и подошв; множественными одонтогенными кистами верхней и нижней челюстей; различными костными аномалиями ребер (расщепления, вывихи, синостозы) и позвоночника (сколиоз, скрытые спинномозговые грыжи); поражениями ЦНС (умственная отсталость, врожденная гидроцефалия, изменения на ЭЭГ, аплазия мозолистого тела, медуллобластома), глаз ( катаракта, врожденная слепота, гипертелоризм), эндокринной системы; кистами и фибромами яичников. Кардинальный симптом – множественные базалиомы, возникающие в раннем периоде жизни (до 35 лет) и проявляющиеся сначала поверхностными очагами с мультицентрическим типом строения. В дальнейшем под воздействием различных неблагоприятных факторов (инсоляция, ионизирующая радиация, химические канцерогены) среди них появляются кистозные, язвенные, метатипические формы. Базалиомы развиваются на любых участках кожного покрова, отличаются агрессивным течением, резистентностью к терапии, высокой частотой рецидивирования и могут метастазировать. Они развиваются из плюрипотентных герминативных клеток эпителия. В ладонно-подошвенных вдавлениях находят базалиоидные структуры. Дифференцированный диагноз проводят с множественными базалиомами. Лечение: рекомендуется удаление опухолей в ранние сроки (криодеструкция, диатермокоагуляция, оперативное вмешательство). Следует сочетать удаление опухолей с назначением интерферона, интерфероногенов и других иммунокорригирующих средств. Положительный профилактический эффект достигается в результате длительного приема ретиноидов. Лучевая терапия в детском возрасте не рекомендуется, так как возможно индуцированное развитие новых опухолей.

Торре синдром (синдром множественных опухолей сальных желез, синдром Мьюэра–Торре) – редкое заболевание, которое передается по аутосомно-доминантному типу с различной степенью экспрессивности [9, 12]. Основные критерии синдрома: наличие множественных кератоакантом, аденом сальных желез кожи лица, туловища и висцеральных карцином, преимущественн толстой кишки. В семейном анамнезе отмечается наличие злокачественных опухолей внутренних органов. Возможны три типа морфологической картины сальной аденомы - солидный, кистозный, кератоакантомоподобный. В пролиферирующи сальных железах могут наблюдаться кисты, базалиоидные структуры отложения муцина. Лечение и прогноз зависят от ранней диагностики выявляемых опухолей и их своевременного удаления.

Карни синдром (NAMЕ-syndromLAMB-syndrom) – аутосомно-доминантный малигномассоциированный генодерматоз, который характеризуется наличием лентиго, голубого невуса, миксомы лица [11]. Лентиго расположены только на губах, в отличие от синдрома Пейтца–Егерса–Турена не поражается слизистая внутренней поверхности щек. На спине расположены пятна цвета кофе с молоком причудливой конфигурации, четко отграниченные, распространенные. Множественные голубые невусы и кожные миксомы располагаются чаще всего на мочках ушей и глазных веках. В раннем детском возрасте отмечается ассоциация синдрома с кардиальными миксомами. Гистологически эти миксомы представляют собой, как правило, врожденные опухоли, которые вследствие роста могут привести к нарушениям сердечной деятельности и летальному исходу (в 20% случаев). Первично злокачественные опухоли при синдроме Карни редкие, к ним относят прежде всего меланоцитарную шванному и опухоль яичек. Еще одной особенностью синдрома Карни является эндокринологически активная аденома и пигментная гиперплазия гипофиза или надпочечников, из которых может развиться акромегалия или первичный синдром Кушинга без повышения уровня АКТГ. В сыворотке больных синдромом Карни и первичным синдромом Кушинга имеются аутоантитела к ткани надпочечников.

Нейрофиброматоз (нейрофиброматоз I типа – болезнь Реклингхаузена, нейроглиоматоз. врожденная нейроэндокринная дисплазия Ван-Богарта, универсальный нейриноматоз, нейринофибролипоматоз, пигментный нейрокожный полифиброматоз) – наследственное аутосомно-доминантное заболевание с поражением кожи, нервной системы, костей и эндокринных желез [4, 15]. Нейрофиброматоз – невоидная болезнь из группы факоматозов, представляет собой врожденный системный эктодерматоз, часто в комбинации с мезодермальными аномалиями, характеризуется множественными опухолями типа фибром и пигментных пятен различных размеров на коже, в том числе по ходу периферических нервных стволов (пигментные невусы и опухоли на ножках), факоматозом сетчатки, нарушением нервной и эндокринной систем [8, 10]. Различают классический нейрофиброматоз I типа (периферическая форма) и нейрофиброматоз II типа (центральная форма). При обеих формах заболевания появляются пятна цвета кофе с молоком и нейрофибромы. Важный диагностический признак нейрофиброматоза I типа – гамартомы радужки (узелки Лиша). Особенность нейрофиброматоза II типа – двусторонние шванномы преддверно-улитковых нервов. В основе нейрофиброматоза лежит неправильная закладка производных эктодермы и мезодермы. Мутантный ген при нейрофиброматозе I типа находится на 17 хромосоме, при нейрофиброматозе II типа – на 22 хромосоме [4]. В возникновении болезни имеет значение пролиферация элементов периферической нервной системы – нейрофибромы развиваются из эндо- и периневральных элементов; не исключается также участие шванновских клеток. Обсуждается роль тучных клеток в патогенезе заболевания. При нейрофиброматозе описаны случаи полиграндулярной патологии – одновременное поражение яичников, множественные кисты щитовидной железы, аденома гипофиза, феохромоцитома надпочечников. Мужчины болеют чаще женщин. Пятна цвета кофе с молоком обычно отсутствуют при рождении и появляются в первые три года жизни; нейрофибромы возникают к концу полового созревания. Происхождение пигментных пятен объясняют влиянием надпочечников. Наиболее часто эти пятна локализуются в области поясницы, груди, живота, паховой области, очень редко – на лице, шее, кистях, стопах. Пятна цвета кофе с молоком – это гиперпигментированные пятна, равномерно окрашенные, светло- или темно-коричневые, напоминают веснушки. Высыпания хорошо видны на смуглой коже. Размеры варьируют от 1–2 мм до 20 см и более; чаще всего встречаются пятна диаметром от 2 до 5 см. Второй характерный признак заболевания – нейрофибромы, которые представляют собой безболезненные узлы цвета нормальной кожи, а также розовые или коричневые. Проваливание пальца при надавливании на узел – патогномоничный признак нейрофиброматоза (феномен "кнопки от звонка"). Опухоли располагаются преимущественно на туловище. Из других кожных поражений описывают пигментные и сосудистые невусы, атрофию кожи, синдром Элерса–Данло, аденому сальных желез, ихтиоз. Часто поражаются глаза в виде гамартомы радужки (узелки Лиша): желтого или коричневого цвета, прозрачные, гладкие, полусферические образования размером до 2 мм. Наблюдаются разнообразные нейроэндокринные нарушения: акромегалия, инфантилизм, недостаточность щитовидной и паращитовидной желез, адипозогенитальная дистрофия, феохромоцитома надпочечника, приводящая к артериальной гипертонии. Поражения опорно-двигательной системы представлены в виде гиперостозов, костных кист, кифосколиоза шейно-грудного отдела, врожденного искривления или истончения компактного вещества длинных трубчатых костей с формированием ложных суставов или без них. Опухоли по ходу спинномозговых корешков, спинномозгового канала могут приводить к появлению различной неврологической симптоматики в виде нарушения чувствительности, зрения, слуха, речи, двигательных расстройств. Может развиться нейрофиброматозная слоновость – увеличение и обезображивание конечности при поражении нервного ствола. При поражении ЦНС возможны глиома зрительного нерва, шваннома преддверно-улиткового нерва (при I типе нейрофиброматоза – односторонняя, при II типе – двусторонняя), менингиома, астроцитома. Спектр клинических проявлений при нейрофиброматозе – от нескольких гиперпигментированных пятен до многочисленных узлов, плексиформных нейрофибром, слоновости. Заболевание обычно прогрессирует. Возможны летальные случаи, обусловленные развитием злокачественных нейрофибром. Имеются наблюдения сочетания нейрофиброматоза с другими опухолями и врожденными заболеваниями: шванномой, менингиомой, нейробластомой, паратестикулярной рабдомиосаркомой, интракраниальной глиомой, фиброзной гистиоцитомой, ксантомой, лейкозом, синдромом Марфана. Диагноз нейрофиброматоза ставят при наличии двух из следующих семи критериев [15]:

1.     Более шести пятен цвета кофе с молоком диаметром не менее 1,5 см у взрослого и более пяти таких пятен диаметром не менее 0,5 см у ребенка младше 5 лет.

2.     Множественные "веснушки" в подмышечных впадинах или паховых складках.

3.     Две или более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма при условии, что диагноз подтвержден гистологически.

4.     Дисплазия крыльев клиновидной кости либо врожденное искривление или истончение компактного вещества длинных трубчатых костей с формированием ложных суставов или без них.

5.     Двусторонние глиомы зрительных нервов.

6.     Две или более гамартомы радужки при осмотре глаз со щелевой лампой.

7.     Нейрофиброматоз I типа у родственников первой степени (родители, братья, сестры, дети) при условии, что диагноз им поставлен по приведенным здесь критериям.

Лечение больных симптоматическое, по показаниям и косметическим соображениям – хирургическое удаление опухолей или резекция пораженного органа, пластическая операция при асимметрии лица, ортопедическая коррекция кифосколиоза и дугообразного искривления голеней. При расстройствах речи и задержке психического развития рекомендуется консультация невропатолога и психиатра. Прогноз неблагоприятный, так как нейрофибромы существуют в течение всей жизни. Больные нейрофиброматозом должны находиться на диспансерном наблюдении.

Л ИТЕРАТУРА

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.