Лекарственные препараты (ЛП), вызывая терапевтический эффект, могут одновременно обусловливать и побочные реакции, которые развиваются вследствие передозировки, прямого токсического действия, непереносимости, вторичного лекарственного эффекта, аллергических, ложноаллергических и психогенных реакций, а также в виде тератогенного эффекта и т.п. Прием лекарственных средств может осложниться генерализованными побочными реакциями или органными поражениями. Среди последних существенная роль отводится поражению печени.

 Гепатотоксичность лекарственного препарата является причиной желтухи у 2–5% госпитализированных больных, 40% гепатитов у пациентов старше 40 лет и 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности (ФПН). Спектр гепатотоксического действия лекарств характеризуется вариабельностью: от субклинических форм до фульминантного гепатита (ФГ). Лекарственные поражения печени (ЛПП) составляют 12% всех случаев ФГ. Исключение представляет парацетамол, который сам по себе является причиной почти половины случаев ФГ [2, 8, 21].

Лекарственные препараты метаболизируются в организме и выводятся через печень, почки или смешанным путем. Печень является важнейшим органом метаболизма ЛП, в первую очередь при их пероральном приеме.

Большинство лекарственных препаратов проникает через мембрану гепатоцитов посредством диффузии из синусоидов, далее связывается со специфическими внутриклеточными белками, которые транспортируют ЛП в эндоплазматический ретикулум, где осуществляются основные процессы метаболизма, а также в желчные канальцы, транспортные белки которых участвуют в экскреции метаболитов в желчь.

Метаболизм лекарств в печени осуществляется в три фазы. 1-я фаза – гидроксилирование (окисление) с участием ферментов цитохрома Р-450; 2-я – биотрансформация (связывание метаболитов ЛП с глутатионом, сульфатом, глюкуронидом с формированием нетоксичных гидрофильных соединений); 3-я — активный транспорт конъюгированных лекарственных метаболитов и их выделение с желчью и мочой [1, 2, 8, 9, 21].

Метаболизм лекарств в печени определяется индивидуальными различиями в структуре и функции окислительных систем, систем ацетилирования и др. Система Р-450 представлена более 50 изоферментами, структура которых кодируется отдельными генами. Генетические различия активности ферментов могут быть причиной развития реакций идиосинкразии к отдельным препаратам. Чрезмерное повышение активности ферментов системы цитохрома Р-450 в результате их индукции (например, на фоне алкогольной интоксикации, курения, а также использования фенобарбитала, фенитоина и употребления грейпфрутового сока) может изменять концентрацию препаратов в плазме, что, в свою очередь, сопровождается резким повышением выработки токсичных метаболитов [2, 8, 9, 19, 21].

Среди механизмов патогенеза лекарственного поражения печени отмечают перекисное окисление липидов, денатурацию белков, истощение запасов АТФ, нарушение функций митохондрий, образование свободных радикалов, гаптенов. Лекарственный препарат может также связываться с ядерными и цитоплазматическими молекулами, блокировать транспортную РНК, связываться с мембранными рецепторами, нарушать гомеостаз кальция, разрушать клеточный цитоскелет и индуцировать апоптоз через ФНО-α рецепторы,   активирующие внутриклеточные каспазы [8, 9, 19—21].

В классификациях гепатотоксичности ЛП выделяют препараты, обладающие непосредственной токсичностью, определяемой превышением разовых и курсовых доз, а также реакциями идиосинкразии, вызывающими повреждение печени у лиц с индивидуальной непереносимостью данного препарата [19—21, 24, 27].

К истинным гепатотоксинам относят гепатотоксины прямого действия (парацетамол) и опосредованного действия — антиметаболиты и родственные соединения, вызывающие поражение гепатоцитов через взаимодействие с процессами метаболизма, формируя цитотоксический (тетрациклин), холестатический (анаболики) или канцерогенный эффект [1, 2, 8, 11].

Большинство лекарственных реакций обусловлено идиосин-кразией. Реакции идиосинкразии могут возникнуть на любой лекарственный препарат, независимо от используемой дозы, чаще через 5 – 90 дней от начала приема, и могут привести к летальному исходу, если препарат не отменить. Вместе с тем при использовании изониазида и других препаратов отмечается небольшое повреждение печени, которое самостоятельно подвергнется ремиссии даже при продолжении лечения [1, 9, 11, 21].

По пока еще непонятным причинам лекарственный гепатит чаще развивается у женщин. К факторам риска лекарственного поражения печени относят возраст (наиболее уязвимы плод в последнем триместре беременности, период новорожденности, пожилой возраст), беременность, трофологический статус, а также фоновые заболевания печени, функция почек, сопутствующие системные заболевания [1, 2, 20, 22].

Клинические проявления и морфологические варианты лекарственных гепатопатий разнообразны. Поражение печени констатируют при повышении показателя АЛАТ более чем в три раза, показателя ЩФ – более чем в два раза или общего билирубина более чем в два раза в сочетании с любым повышением показателя АЛАТ или ЩФ.

Выделяют различные типы ЛПП: гепатоцеллюлярный, холе-статический и смешанный. При гепатоцеллюлярном типе поражения отмечается значительное увеличение показателя АЛАТ, соотношение АЛАТ/АСАТ>5, показатель ЩФ в пределах нормы. При холестатическом типе АЛАТ/АСАТ< 2, показатель ЩФ увеличен, активность АЛАТ в пределах нормы. Часто регистрируется смешанное поражение печени [19].

Современная морфологическая классификация включает множественные варианты лекарственного поражения печени. К ним относят адаптационные изменения (гиперплазия гладкой цитоплазматической сети, отложение пигмента); острые поражения, которые выявляются в диапазоне от дистрофии гепатоцитов до некроза (от фокального до массивного), а также в виде митохондриальных цитопатий, стеатоза (макро- и микровезикулярного), фосфолипидоза, холестаза и воспалительных изменений. Выделяют также подострые и хронические поражения печени. Могут иметь место гепатоваскулярные поражения (вено-окклюзионная болезнь, пелиоз, тромбоз печеночной вены) и опухоли [1, 2, 8, 9, 21].

В настоящее время все чаще регистрируются ЛПП, развивающиеся по механизму митохондриальной цитопатии и стеатогепатита. Митохондриальные цитопатии возникают при приеме антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин, хлортетрациклин, метациклин), вальпроата натрия, аспирина и антиретровирусных (АРВ) препаратов, в первую очередь нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) [2, 6, 7].

Механизм митохондриальной токсичности обусловлен блокадой ферментов дыхательной цепи митохондрий. Митохондриальная цитопатия может быть следствием непосредственной ингибиции ферментов дыхательной цепи, а также опосредованной через снижение продукции АТФ. Свободные жирные кислоты перестают метаболизироваться, недостаток аэробного окисления приводит к накоплению лактата, свободных радикалов. Токсические метаболиты экскретируются желчью и могут повреждать эпителий желчных канальцев. Тяжелое нарушение функции митохондрий сопровождается выраженными нарушениями гомео-стаза — развитием гипераммониемии, лактат-ацидоза, гипогликемии, присоединением диспепсических явлений и синдрома полинейропатии, а также стеатогепатита [2, 6, 7, 22, 24].

Лекарственный стеатогепатит может быть побочным эффектом приема синтетических эстрогенов, амиодарона, ацетилсалициловой кислоты, триметоприма/сульфаметоксазола, антагонистов кальция, аминохинолонов (делагил, плаквенил), АРВ-препаратов. При лекарственном стеатогепатите угнетается процесс β-окисления жирных кислот в митохондриях и нарушаются процессы переноса электронов в дыхательной цепи, что способствует активации перекисного окисления липидов. Исходом стеатогепатита может быть цирроз печени. В редких случаях, преимущественно на фоне мелкокапельной жировой дистрофии, развивается фульминантный гепатит [2, 6, 9, 18].

Лекарственное поражение печени по типу реакции гиперчувствительности обычно развивается через 2—4 недели лечения, особенно при повторном назначении препарата. Часто это нестероидные противовоспалительные препараты, тиреостатики, препараты хинина, противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин) и сульфаниламиды.

Аллергические гепатиты нередко ассоциируются с лихорадкой, сыпью, артритом, кожным васкулитом, эозинофилией, гемолизом (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms; DRESS-синдром). Может иметь место как гепатоцеллюлярное, так и холестатическое поражение печени. Клинически отмечается большая вариабельность проявлений: от изолированного острого гепатита умеренной активности до активного гепатита с системными поражениями [11, 21, 24].

Гепатотоксичность отдельных препаратов. Парацетамол. Токсическая доза составляет в среднем 10—20 г, однако для лиц, злоупотребляющих алкоголем, — 5—10 г. При приеме более 15 г у 80% людей развивается тяжелое поражение печени. После приема токсической дозы препарата появляются гастроинтестинальные симптомы острого отравления – тошнота, рвота, анорексия, нередко в сочетании с болью в правом подреберье, которые самопроизвольно исчезают через 0,5—24 часа. Средняя продолжительность улучшения состояния — в среднем 2 суток, после чего манифестируют признаки гепатита с высоким уровнем цитолиза. В 30% случаев развивается ФПН, у 20% – некроз дистальных почечных канальцев. Возможно также токсическое поражение миокарда. Исходом поражения печени может быть как выздоровление, так и смерть. Показатель рН < 7,3, протромбиновое время > 6,5 с, сывороточный креатинин > 3,4 мг/дл или прогрессирование печеночной энцефалопатии до 3—4 стадии указывают на плохой прогноз. При выздоровлении в течение 5–10 дней клинико–лабораторные показатели нормализуются. Возможно, парацетамол вызывает гепатотоксические реакции чаще, чем предполагается. В эксперименте среди добровольцев показано, что назначение парацетамола в терапевтической дозе более 14 дней способствует значительному бессимптомному повышению показателей АЛАТ [1, 2, 8, 9].

Антибактериальные препараты. Частота развития лекарственных поражений печени при туберкулезе составляет 15—20%. Максимальное повреждающее действие туберкулостатиков (изониазид + рифампицин) обнаруживали после 12 недель лечения. Изониазид вызывает гепатоцеллюлярное поражение печени с желтухой у 1% больных (более чем у 2% лиц старше 50 лет) и подъем трансаминаз не менее чем в 3 раза у 10–20%; продолжение приема препарата может привести к развитию фульминантной печеночной недостаточности [1, 7, 9].

Карбенициллин, оксациллин, амоксициллин/клавуланат могут служить причиной внутрипеченочного холестаза, в то время как для гепатотоксического действия пенициллина более характерен цитолиз. Эритромицин и сульфаниламиды в некоторых случаях приводят к тяжелому холестатическому или смешанному типу гепатита, медленно разрешающемуся после отмены препарата. Тетрациклины чаще вызывают поражения печени у женщин, особенно в период беременности (описаны ФГ с гепатоцеллюлярными поражениями и острая жировая печень беременных). Левомицетин может быть редкой причиной появления холестаза и желтухи. В литературе описаны случаи ФГ при лечении ципрофлоксацином. Из-за высокого риска развития острой печеночной недостаточности фторхинолон trovafloxacin запрещен FDA для использования на фармакологическом рынке [1, 7, 9, 13]. Гепатотоксичность отмечена у нового перорального цефалоспорина третьего поколения сefprozil, кетолидов, нитрофурантоина [7, 10, 22]. По данным FDA, при использовании телитромицина зарегистрировано 167 случаев острой печеночной недостаточности на 1 млн использовавших этот препарат [17].

Билиарный сладж может развиваться на фоне приема цеф-триаксона и цефтазидима [7]. В части случаев проявлением лекарственно-индуцированного билиарного сладжа служит приступ желчной колики.

Противогрибковые препараты кетоконазол, амфотерицин В, фторцитозин обладают гепатотоксичностью [2, 6, 7].

НПВП–гепатопатии. Практически любой препарат из группы НПВП, включая представителей нового класса — ингибиторов циклооксигеназы-2, может стать причиной поражения печени. Диклофенак обычно вызывает смешанный цитолитически–холе-статический гепатит, чаще в течение первых трех месяцев лечения. Сулиндак служит причиной 25% случаев НПВП–гепатопатии, имеющей черты холестатического или смешанного поражения печени. Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах может вызывать умеренный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза. Фенилбутазон, ибупрофен, пироксикам, нимесулид также обладают гепатотоксичностью [1, 9, 20, 24, 27].

Ряд НПВП (bromfenac, ibufenac, benoxaprofen) изъят из употребления из-за случаев тяжелого поражения печени [16].

Эстрогены, в том числе входящие в состав оральных контрацептивов, могут быть причиной развития холестаза [1, 2, 8].

Галотан может способствовать развитию фульминантного гепатита со смертельным исходом. Поражение печени обычно развивается в период до 2 недель после операции. К факторам риска относятся предшествующие признаки поражения печени на фоне галотанового наркоза, а также женский пол, пожилой возраст, ожирение [8].

Никотиновая кислота. Выраженность поражения печени варьирует в широких пределах: от бессимптомного подъема трансаминаз до фульминантного гепатита. Гепатотоксическое действие проявляется, как правило, при приеме более 3 г в сутки [1, 2, 8].

Фитопрепараты. Свыше 100 фитопрепаратов признаны гепатотоксическими, хотя статистический контроль их побочных эффектов существенно затруднен. Установлено, что употребление алкалоидов пирролизидина, входящих в состав некоторых сортов чая, может приводить к развитию вено-окклюзионной болезни [2, 12].

Сердечно-сосудистые препараты с описанной гепатотоксичностью: хинидин (гепатоцеллюлярное поражение), прокаинамид (гепатоцеллюлярное поражение), верапамил, нифедипин (гепатит развивается в течение 2—3 недель от начала лечения, возможно гепатоцеллюлярное холестатическое и смешанное поражение, а также стеатоз), гидралазин (гепатоцеллюлярное поражение), каптоприл, эналаприл (гепатоцеллюлярное поражение), амиодарон (фосфолипидоз) и др. [1, 2, 24]. Гепатотоксичностью обладают многие статины, однако доказана безопасность правастатина. Повышенная экскреция липидов в желчь отмечается при назначении фибратов [21, 22, 24].

Полное парентеральное питание, в том числе у новорожденных, может способствовать развитию стеатогепатита [1, 27].

Синдром Рея — тяжелая энцефалопатия с печеночной недостаточностью и летальностью выше 50%. Причина синдрома Рея окончательно не выяснена. Большинство авторов полагают, что заболевание полиэтиологично. Врожденные нарушения обмена веществ, различные токсины и медикаменты рассматриваются как возможная причина синдрома Рея. Однако наиболее высокая частота синдрома Рея регистрируется при использовании салицилатов на фоне вирусных инфекций: гриппа и других ОРВИ, ветряной оспы, герпетической инфекции. На основании этих данных в англосаксонских странах был значительно снижен прием салицилатов, причем наблюдалось и снижение частоты синдрома Рея. Учитывая высокую частоту развития этого синдрома на фоне приема аспирина, эксперты ВОЗ не рекомендуют применение ацетилсалициловой кислоты как жаропонижающего средства у детей до 12 лет [14, 15, 25, 26].

Приводятся данные как минимум о 50 случаях развития синдрома Рея в результате применения, в частности, парацетамола. НПВП нимесулид вызывает неблагоприятные гепатотоксические реакции у взрослых, а у детей может способствовать развитию синдрома Рея. По-видимому, в патогенезе синдрома Рея, как и других серьезных побочных реакций, немаловажную роль играют процессы, связанные с лекарственными взаимодействиями и ответом организма на активную репликацию определенных вирусов. Патогенез заболевания опосредован митохондриальной цитопатией с формированием микровезикулярного стеатоза [25].

Симптоматика синдрома Рея может развиться в любом возрасте, преимущественно у детей (более 90% — младше 15 лет и только 2% — лица старше 20 лет). Заболевание носит двухфазовый характер. Очень часто в анамнезе выявляется неспецифическая вирусная инфекция, при которой на фоне приема салицилатов могут регистрироваться тошнота, рвота, неврологическая симптоматика, гепатомегалия. Если заболевание прогрессирует, развивается печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия. Клинический симптомокомплекс определен отеком мозга с явлениями энцефалопатии от комы 1 до комы 4, явлениями стеатогепатита с печеночной недостаточностью.

У новорожденных симптомы синдрома Рея могут быть более мягкими и представлены диареей, респираторными нарушениями и судорогами.

При синдроме Рея выражены метаболические нарушения. Регистрируется гипогликемия, повышается уровень лактата, увеличивается активность АЛАТ, АСАТ, концентрация аммиака, развивается метаболический ацидоз, гипофосфатемия, гипокоагуляция [14, 15, 25].

В настоящее время в инфектологии особое значение приобретает лечение ВИЧ-инфекции. При этом следует отметить, что практически все АРВ-препараты обладают гепатотоксичностью. Частота гепатотоксичности зависит от стадии ВИЧ-инфекции, схемы терапии и колеблется от 6 до 18% и более [3, 6, 7, 22, 23].

Патогенез и спектр клинических форм поражения печени АРВ-препаратами чрезвычайно многообразны.

Острый гепатит могут вызвать практически все препараты, но чаще всего ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) — невирапин, реже ифаверенц, и ингибиторы протеазы (ИП), чаще ритонавир и индинавир, еще реже – нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Острый гепатит варьирует от бессимптомной гиперферментемии до манифестных форм с желтухой, гепатомегалией, гастроинтестинальными симптомами, слабостью, анорексией. Обусловленный невирапином гепатит может сопровождаться явлениями гиперчувствительности (кожная сыпь, системные проявления, эозинофилия).

АРВ-препараты способствуют метаболическим нарушениям, при которых, как правило, имеют место поражение печени, митохондриальные цитопатии, липодистрофия, инсулинорезистентность и стеатоз печени, метаболический синдром и др. У 70—80% пациентов, получающих антиретровирусную терапию (АРТ), метаболические нарушения начинают регистрироваться через 2—3 года от начала лечения [3, 6].

Митохондриальная цитопатия — основное звено патогенеза в развитии лактат-ацидоза (возможно, в сочетании со стеатозом печени). Лактат-ацидоз развивается на фоне приема препаратов НИОТ. Факторами риска являются длительность использования НИОТ, низкий уровень CD4, ожирение, женский пол. Начальные симптомы вариабельны: общая слабость и недомогание, гастроинтестинальные симптомы (тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, гепатомегалия, анорексия и (или) внезапная необъяснимая потеря веса), респираторные (тахи-пноэ и диспноэ) либо неврологические симптомы (включая мышечную слабость), а также стеатогепатит. При лактат-ацидозе летальность достигает 50% [3, 6, 7].

Ожирение, липодистрофия в сочетании со стеатогепатитом, как правило, регистрируются при использовании ИП [3, 6, 7].

Метаболический синдром на фоне АРВ-терапии проявляется центральным ожирением/липодистрофией, инсулинорезистентным диабетом, гиперлипидемией, артериальной гипертензией, стеатозом/стеатогепатитом. Фактор риска — длительность АРТ, особенно приема ингибиторов протеазы, реже ННИОТ [3, 6, 7].

Инсулинорезистентность, гипергликемия в сочетании со стеатогепатитом чаще индуцируются ИП [3, 6, 7].

Реакции гиперчувствительности на АРВ-препараты могут быть представлены системными реакциями в сочетании с поражением печени. Развитие аллергических реакций описано вскоре после назначения НИОТ — невирапина, абакавира и ампренавира. Абакавир может способствовать остро возникающим неспецифическим респираторным и гастроинтестинальным симптомам в сочетании с лихорадкой с сыпью или без нее. Невирапин наряду с системными проявлениями – лихорадкой, миалгиями, артралгиями, эозинофилией, сыпью может способствовать и формированию гепатита [3, 6, 7].

Ранняя диагностика лекарственных поражений печени представляет особую важность из-за высокого риска прогрессирования заболевания без отмены препарата. Возможность поражений такого рода учитывается при нарушении функции печени у пациентов, получающих различные лекарственные препараты, а также фитотерапию и препараты альтернативной медицины. В связи с тем что под воздействием лекарств чаще всего поражаются внутри-клеточные органеллы, в первую очередь митохондрии, в дифференциальной диагностике с вирусными гепатитами может оказать помощь регистрация повышения активности АСАТ, гамма–глютамилтранспептидазы и лактатдегидрогеназы, хотя эти признаки не патогномоничны [1, 2, 8, 19].

Тщательно собранный анамнез помогает диагностике. Исключение вирусного, алкогольного, аутоиммунного, ишемического гепатита и других форм патологии печени требует выполнения комплекса лабораторных и инструментальных методов диагностики. Существует ряд принципов своевременной диагностики ЛПП. Врач не должен игнорировать минимальные жалобы и симптоматику, возможно, указывающие на поражение печени: тошноту, анорексию, недомогание, слабость, боли в верхнем правом квадранте живота, кожный зуд, желтуху. При подозрении на ЛПП следует оценить результаты функциональных печеночных проб. Необходимо также проанализировать возможность гепатотоксичности используемых рецептурных и безрецептурных ЛП. Прекращение приема ЛП, как правило, способствует быстрой нормализации функции печени, но в некоторых случаях возможна отрицательная динамика на протяжении от нескольких дней до недель после отмены препарата – вплоть до развития ФГ. При повторном приеме ЛП поражение печени развивается быстрее и в более тяжелой форме, однако в ряде случаев благодаря развитию адаптивной толерантности поражение печени при повторном приеме ЛП может не развиться [1, 2, 8, 19, 20, 22].

Для диагностики и дифференциальной диагностики лекарственного поражения печени может потребоваться пункционная биопсия. Наиболее типичные морфологические признаки ЛПП включают гранулемы, значительную примесь эозинофилов в воспалительном инфильтрате, четкую зону демаркации между участком некроза и непораженной паренхимой. Специфические гистологические изменения лекарственных поражений печени отсутствуют [1, 2]. Важный этап диагностики ЛПП —дифференциальная диагностика с другими заболеваниями печени. Для исключения вирусных гепатитов необходимы серологические исследования и ПЦР-диагностика. Следует также провести дифференциальную диагностику с первичным билиарным циррозом печени, первичным склерозирующим холангитом, другой билиарной патологией, неалкогольной жировой болезнью печени. Необходимо исключить алкогольное поражение, метаболическую и генетическую этиологию, гемодинамические (ишемические) причины поражения печени: гипотензию, шок, сердечную недостаточность, васкулярную окклюзию и др. [1, 2, 8, 19, 20, 22].

Прогноз ЛПП в разных ситуациях различается, однако при развитии желтухи смертность может достигать 10%. Предпринимались попытки создания шкал для критериев-предикторов и для оценки тяжести и прогноза ЛПП [19, 20].

Лечение лекарственных поражений печени. В большинстве случаев первым этапом лечения является отмена ЛП, что само по себе может способствовать улучшению клинико-лабораторных данных [1, 2, 8, 9]. Однако иногда, особенно при антиретровирусной терапии, вопрос о дальнейшем использовании препаратов решается на основании определения тяжести и типа поражения печени. У пациентов без сопутствующей патологии печени АРТ может продолжаться вплоть до повышения уровня АЛАТ до 10 норм; в большинстве случаев на фоне продолжения АРТ показатели АЛАТ снижаются. При повышении показателя АЛАТ более 10 норм, повышении уровня билирубина, снижении синтетической функции печени используются схемы редукции дозировки или полной отмены компонентов АРТ. При развитии тяжелого гепатита на фоне приема невирапина и ритонавира требуется отмена препарата [3, 6, 7].

Только для ЛПП, обусловленных парацетамолом, в лечении используется специфический антидот — N–ацетилцистеин, который является источником глутатиона, связывающего токсические продукты метаболизма парацетамола. Дозу ацетилцистеина рассчитывают по времени отравления, принятому количеству парацетамола или его концентрации в плазме крови [1, 2, 8].

В случае тяжелых аллергических реакций могут потребоваться глюкокортикостероиды [11].

При ЛПП лечебные мероприятия не отличаются от таковых при других поражениях печени [1, 2, 4, 5]. Питание должно быть ограничено диетой № 5. Необходимо придерживаться режима, исключающего прием алкоголя и лекарственных препаратов, назначение которых не является жизненно необходимым, ограничить физические нагрузки.

К сожалению, в настоящее время отсутствуют данные рандомизированных исследований, которые позволили бы разработать определенные алгоритмы лечения отдельных видов лекарственных гепатопатий и корректно оценить эффективность гепатопротекторов. Традиционно используется патогенетический подход, принятый при поражениях печени независимо от их этиологии [1, 2, 5, 8, 9]. Способность ткани печени к регенерации позволяет надеяться на расширение возможностей патогенетического лечения.

Патогенетически обосновано использование гепатопротекторов, к которым относят ненасыщенные фосфолипиды, препараты урсодезоксихолевой кислоты, производные аминокислот: S-аденозил-L-метионин, метаболиты цикла синтеза мочевины; растительные препараты, содержащие биофлавоноиды, средства, воздействующие на метаболизм гепатоцитов, а также средства дезинтоксикационной терапии, глюкокортикостероиды, тиопоэтины, витамины, в частности антиоксидантный комплекс и др. [1, 2, 5].

При выраженной желтухе и интоксикации проводится пер-оральная или парентеральная дезинтоксикационная терапия. Инфузионные растворы, используемые для детоксикации, представлены несколькими группами. Кристаллоиды: 5—10% раствор глюкозы,   полиионные растворы (Рингер-лактат, квартасоль и т.д.). Синтетические коллоидные растворы на основе низко- и среднемолекулярных декстранов (реополиглюкин, реомакродекс и др.) и поливинилпирролидона (гемодез, неодез, полидез и др.) из-за побочных эффектов ограниченно используются в педиатрической практике. Показаны препараты на основе гидролизатов крахмала: гетастарч (Haes-steril) и др.; препараты янтарной кислоты: реамберин. Гепатотропное действие янтарной кислоты обусловлено повышением содержания НАДН⁺/НАД, стимуляцией синтеза мочевины и энергетического обмена в гепатоцитах. Описано антигипоксическое и антиоксидантное действие янтарной кислоты. С целью дезинтоксикации показано введение в состав внутривенных инфузий 5 —10% раствора альбумина. При этом альбумин используется не с заместительной, а дезинтоксикационной целью, поскольку обладает высокой связывающей способностью [1, 2, 4, 8].

При констатации фульминантного гепатита лечение проводится по общим правилам [4, 8].

В терапии холестатических форм лекарственного поражения печени, протекающих с выраженным синдромом холестаза, показано назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). УДХК, обладающая цитопротективным, антиапоптотическим и иммуномодулирующим эффектами, положительно влияет на показатели цитолиза и холестаза, а также уменьшает выраженность стеатоза. Механизмы действия этого препарата могут ускорить процесс разрешения ЛПП любого типа [1, 2, 4, 8].

S-аденозил-L-метионин (адеметионин). Метионин является предшественником других аминокислот, таких как цистеин и глутатион, обеспечивающих защиту печени и организм в целом от факторов, индуцирующих свободнорадикальное окисление [4, 5].

При ЛПП, протекающем по типу стеатоза/стеатогепатита, положительный эффект может быть достигнут при назначении препаратов эссенциальных фосфолипидов, способствующих восстановлению целостности мембран гепатоцитов и нормализации метаболизма липидов [1, 2, 5, 6].

Учитывая важную роль перекисного окисления липидов клеточных мембран в патогенезе лекарственного гепатита, представляется целесообразным назначение гепатопротекторов из группы эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) — эссенциале Н, эссенциале форте Н при различных формах ЛПП. Фосфолипиды регулируют проницаемость оболочки клетки для ионов, поддерживают процессы окисления и фосфорилирования в клетке и непосредственно в митохондриях. Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов способствуют повышению активности и текучести мембран, нормализуют их проницаемость. В спектр действия ЭФЛ входят также активация синтеза РНК, нормализация метаболизма белков; повышение содержания гликогена в печени; повышение детоксикационной функции печени; преобразование нейтральных жиров и холестерина в легко метаболизирующиеся формы; уменьшение уровня энергетических затрат печени; уменьшение и исчезновение жировой инфильтрации гепатоцитов; стабилизация физико-химических свойств желчи [2, 5, 9].

Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции мембран. Гепатопротекторное действие препарата основывается на ингибировании процессов перекисного окисления липидов, которые рассматриваются   как один из ведущих патогенетических механизмов поражений печени. Цитопротективное, гепатопротекторное и мембранотропное действие эссенциальных фосфолипидов подтверждено в 70 клинических исследованиях с участием 4858 пациентов [28]. Доказана безопасность и эффективность ЭФЛ у новорожденных [5, 9].

Профилактика лекарственного гепатита. В основе профилактики ЛПП лежит рациональное использование лекарственных средств и мониторинг возможных побочных эффектов, ограничение дополнительных гепатотоксических влияний. Ряд исследователей рекомендует применение гепатопротекторов на фоне длительной массивной лекарственной терапии [1, 2, 5, 9].

Заслуживает внимания потенциал различных антиоксидантов в ограничении лекарственного повреждения печени, в том числе средств растительного происхождения. Используются препараты расторопши пятнистой (силимарин, силиверин), солянки холмовой и др. По-видимому, патогенетически оправдано назначение препаратов УДХК. Целесообразно применение препаратов из группы эссенциальных фосфолипидов, что, возможно, снизит вероятность перекисного окисления липидов и предохранит от повреждения мембраны гепатоцитов [1, 2, 5, 9]. В лечении поражений печени у больных туберкулезом используют рибоксин и пирацетам, которые проявляют клинический эффект, по-видимому, благодаря антигипоксическому влиянию. Пирацетам в несколько раз снижает частоту гепатопатий при назначении изониазида и рифампицина. Включение в комплексную терапию ЭФЛ позволяет уменьшить повреждающее действие на печень противотуберкулезных препаратов. Отмечен положительный эффект назначения ЭФЛ больным туберкулезом, не имевшим ранее заболеваний печени и получавшим лечение рифампицином (отсутствие повышения трансаминаз у 212 пациентов из 240), в то время как уже через 30 дней противотуберкулезной терапии у 140 пациентов, не принимавших ЭФЛ, наблюдалась гипертрансаминаземия > 50 МЕ/л.

Таким образом, частота лекарственных гепатопатий растет, однако рациональное использование лекарственных препаратов, наблюдение за больными и ранняя диагностика гепатотоксичности, своевременная отмена препарата и лечение возникшего поражения печени позволят минимизировать частоту тяжелых ее поражений.

2.    Буеверов А. О.// Рус. мед. журнал.—2001.—№ 9. –С.13—14.

3.    Ключарева А.А., Астапов А.А., Петрович И.В., Голобородько Н.В. Клинический протокол лечения детей с ВИЧ/СПИДом (инструкция по применению). – Минск: Белсэнс, 2005.

4.    Лечение вирусных гепатитов / А.А. Ключарева, Н.В. Голобородько, Л.С. Жмуровская и др.; под ред. А.А.Ключаревой. – Минск: ООО «ДокторДизайн», 2003.

5.    Новиков В.Е., Климкина Е.И. Фармакология гепатопротекторов // Обзор клин. фармакол. лекарственной терапии. – 2005.—Т.4, № 1. —С.2—20.

6.    Поражения печени у ВИЧ-инфицированных пациентов: пособие для практ. врачей / Н.В. Голобородько, А.А. Ключарева, И.В. Петрович и др. — Минск, 2004.

7.    Страчунский А.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной терапии. — Смоленск: МАКМАХ, 2007.

8.    Шерлок Ш., Дули Дж. // Заболевания печени и желчных путей (пер. с англ.). — М., 1999. —С.386—423.

9.    Шульпекова Ю.О. // Consilium medicum. — 2006. —Т. 8, № 7.

10. Bilici A., Karaduman M., Cankir Z. // Scand. J. Infect. Dis.—2007. — V.39 (2). —P.190— 192.

11. Castell J. V.,   Castell M. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. — 2006. —V. 6 (4). —P. 258—265.

12. Fogden E., Neuberger J. // Liver Intern. — 2003. —V. 23 (4). —P.213—220.

13. Galan M.V., Potts J.A., Silverman A.L., Gordon S.C. // J. Clin. Gastroenterol. —2005. —V. 39 (1). —P.64—67.

14. Ghosh D., Dhadwal D., Aggarwal A. et al. // Indian Pediatr.—1999. — V. 36 (11). —P.1097—1106.

15. Glasgow J. F. // Drug Saf. —2006. —V. 29 (12). —P.1111—1121.

16. Goldkind L., Laine L. // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. — 2006. —V.15 (4). —P.213—220.

17. Graham D. J. // New Engl. J. Med. — 2006. —V. 355. —P. 2260—2261.

18. Grieco A., Forgione A., Miele L. et al. // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci.—2005. —V. 9 (5). —P.261—263.

19. International Consensus Meeting Criteria of drug-induced liver disorders // J. Hepatol. —1990. —V. 11. —P. 272—276.

20. Juurlink D. N., Andrade R. J., Lucena M. I. et al. // New Engl. J. Med. —2003.—V.349. —P. 1974—1976.

21. Lee W.M., Senior J.R. // Toxicol. Pathol. — 2005. —V.33 (1). —P.155—164.

22. Mart А. L., Del Olmo J.A., Tosca J. et al. // Rev. Esp. Enferm. Dig. —2005. —V. 97 (4). —P.258—265.

23. Mocroft A., Lacombe K., Rockstroh J. et al. // Program and abstracts of the XVI Intern. AIDS Conf.; Aug. 13—18, 2006; Toronto, Ontario, Canada. Abstr. THAB0104.

24. Navarro V. J., Senior J. R. // New Engl. J. Med. — 2006.—V. 354. —P.731—739.

25. Plochl E. // Рadiatr. prax. — 2003. — V. 48. — P. 421—428.

26. Ward M.R. // Nurse Pract. —1997. —V. 22 (12). —P. 45—46, 49—50, 52—53.

27. William M. L. // New Engl. J. Med. —2003.—V. 349, N 5. —P. 474—485.