От 50 до 70% больных циррозом пече­ни имеют варикозное расширение вен пищевода и желудка, которое в течение 10—12 лет развивается у 90% из них. У 1/3 пациентов наблюдается один или более эпи­зодов кровотечения вследствие разрыва ва­рикозных вен, что является серьезным ос­ложнением портальной гипертензии и одной из причин смерти больных циррозом печени [21]. В индустриально развитых странах около половины всех случаев смерти от гастроинтестинальных кровотечений обусловлено ва­рикозными кровотечениями [16].

КРОВОТЕЧЕНИЯ ИЗ ВАРИКОЗНЫХ ВЕН ПИЩЕВОДА

Среди порто-системных коллатералей наибольшую клиническую значимость име­ют пищеводные в связи с их наклонностью к кровотечениям (примерно в 1/3 случаев). Кровотечения обусловливают высокую ле­тальность — около 30-50% больных во вре­мя первого эпизода умирают в течение 6 не­дель [5, 21]. Вероятность развития рецидивов ухудшает прогноз — повторных кровотече­ний в течение года удается избежать только 2/3 больных. Варикозные кровотечения яв­ляются причиной 10-15% случаев смерти больных циррозами [3], причем ранние ре­цидивы кровотечения — наиболее грозный прогностический признак.

Риск развития варикозного расширения появляется при превышении порто-кавального градиента 12 мм рт.ст. Неясно, насколько причина цирроза ассоциируется со степенью риска развития варикозного расширения вен.

Диагностика. Пациенты с циррозом дол­жны подвергаться эндоскопическому иссле­дованию на предмет наличия варикозных вен. При отсутствии у больного варикозных вен частота эндоскопических исследований со­ставляет 1 раз в два года, при наличии — 1 или 2 раза в год. Это обусловлено определен­ной динамикой развития варикозного рас­ширения вен: установлено, что у половины больных без варикозных вен через 2 года они развиваются, а у 1/3 пациентов с малыми венами через год они достигают средней ве­личины [6]. Частота и степень варикозного расширения вен пропорциональны тяжести цирроза. Если варикозные вены обнаруже­ны, оценивается степень риска развития кро­вотечения и рассматривается необходимость первичной его профилактики.

Эзофагогастродуоденофиброскопия счи­тается стандартом диагностики варикозных вен пищевода и предсказания риска крово­течения. При эндоскопии оцениваются раз­мер и состояние вен.

Для обозначения ряда эндоскопических признаков, характеризующих состояние ва­рикозных вен пищевода при портальной ги­пертензии, используется термин "red color signs" [22]. Red whale marking (RWM) — крас­ные полосы на варикозных венах, которые выглядят как тонкие, короткие, извитые со­суды в слизистой оболочке над стволами ва­рикозных вен. RWM отражают наличие интраэпителиальных каналов и коррелируют с размером варикозных вен. Cherry red spots и haemocystic spots — изменения слизистой, внешне похожие на геморрагические пузырь­ки. Гистологически этим изменениям соот­ветствуют наполненные кровью полости в эпителии пищевода, сообщающиеся с суб­эпителиальными капиллярами [6]. Red color signs означают для пациента в 2-3 раза по­вышенный риск кровотечения.

Эндолюминальная сонография — точный метод определения наличия варикозных вен и толщины их стенки. Кроме того, эндосонография при­меняется для определения наличия (отсутствия) и раз­меров параэзофагеальных вен.

У пациентов с варикозным расширением вен пищево­да и желудка решаются три принципиальные задачи [4]:

1.     Профилактика первого кровотечения из варикоз­ных вен пищевода.

2.     Лечение острого эпизода кровотечения.

3.     Профилактика повторных кровотечений.

Факторы риска кровотечения. Развитие кровотечения зависит от наличия факторов риска. Принимается во вни­мание ряд признаков: состояние вен и слизистой пище­вода (размеры, цвет и локализация варикозных вен, на­личие red color signs, эзофагита), класс тяжести, выра­женность отдельных проявлений и осложнений цирроза [9]. Проведенные контролируемые исследования позво­лили установить три фактора риска первого варикозно­го кровотечения [22]:

-       большие размеры варикозных вен;

-       наличие red color signs;

-       тяжесть заболевания печени.

Тяжесть заболевания печени (степень по Child-Pugh) тесно коррелирует с размером варикозных вен и нали­чием red color signs, а также ответом на лечение (вклю­чая выживание после кровотечения, вероятность его рецидива, эффективность некоторых фармакологичес­ких препаратов в отношении контроля кровотечения) и результатами хирургического лечения.

Риск кровотечения существует у 1/3 больных с вари­козными венами — это касается пациентов, имеющих комбинацию факторов риска. Однако у значительного числа больных с варикозными кровотечениями нет фак­торов риска. Наряду с упомянутыми принимаются во вни­мание и другие факторы. Так, придается значение мест­ным изменениям — эзофагиту с эрозиями вследствие кислотного рефлюкса, хотя эффективность блокаторов Н₂-гистаминорецепторов в профилактике кровотечения не доказана. Уровень портального давления также играет роль в развитии кровотечения, однако не коррелирует со степенью его риска, и у многих пациентов с высо­ким давлением кровотечение не развивается. Вместе с тем раннее измерение порто-кавального градиента дав­ления у больных циррозом несет прогностическую ин­формацию в отношении риска развития кровотечения [13]. Чаще всего кровоточат вены, локализованные на протяжении дистальных 5 см пищевода или в области гастроэзофагеального перехода.

Прогноз при кровотечении. Прогноз исхода первого эпизода кровотечения зависит от степени тяжести цир­роза (по Child-Pugh). Неблагоприятные факторы — силь­ное кровотечение, асцит, азотемия, уровень билируби­на сыворотки крови выше 65 мкмоль/л. 33% пациентов умирают во время первого эпизода кровотечения, при­чем 33% из них — в течение первой недели. 70% эпизо­дов кровотечения прекращаются спонтанно.

Риск развития повторного кровотечения у оставшихся в живых после первого эпизода очень высок и зависит от тяжести цирроза: в первый год рецидив наблюдается у 28% пациентов со степенью А (по Child—Pugh), у 48% — с В, у 68% — с С [20]. Пик частоты рецидивов прихо­дится на первую неделю, и высокая опасность сохраня­ется до второго-третьего месяца. Тяжесть заболевания печени является единственным фактором риска ранне­го (в течение 6 недель) и позднего рецидива кровотече­ния.

Клинические проявления кровотечения и контроль. Клинически значимое кровотечение характеризуется сле­дующими признаками (Portal Hypertension. II. Proceedings of the Second Baveno International Consensus Workshop on Definitions, Methodology and Therapeutic Strategies, Italy, 1990) [8]:

·        необходимость трансфузии двух или более единиц крови в течение 24 ч от нулевого времени (время по­ступления в стационар или время манифестации крово­течения в стационаре);

·        непрерывное с нулевого времени снижение сис­толического давления (< 100 мм рт. ст.), или колебания давления > 20 мм рт.ст., и/или частота пульса > 100/мин.

Согласно консенсусу Baveno II, определение недо­статочности контроля за острым кровотечением в тече­ние 6 ч основывается на следующих признаках:

-   переливание четырех или более единиц крови;

-   неспособность повысить систолическое давление на 20 мм рт.ст. от исходного или до 70 мм рт.ст. и более;

-   невозможность восстановления частоты пульса до < 100/мин или уменьшения на 20/мин от исходного.

Признаки недостаточности контроля за острым кро­вотечением спустя 6ч (Baveno II):

·        гематемезис;

·        уменьшение систолического давления более чем на 20 мм рт.ст.;

·        повышение частоты пульса более чем на 20 уд/мин;

·        переливание двух или более единиц крови для по­вышения гематокрита > 27% или гемоглобина > 90 г/л.

Кровотечение из варикозных вен неблагоприятно сказывается на состоянии паренхимы печени — гиповолемия, анемия приводят к уменьшению доставки кис­лорода к гепатоцитам. Это может спровоцировать разви­тие желтухи, асцита, печеночной энцефалопатии. Уси­ленное образование аммиака из излившейся в кишеч­ник крови может стать причиной порто-системной эн­цефалопатии.

В последние годы предложен ряд методов лечения варикозных кровотечений:

-   Лекарственная терапия.

-   Баллонная тампонада: зонд Sengstaken—Blakemore, зонд Linton—Nachlas.

-   Эндоскопические методы: склеротерапия, облите­рация, лигирование.

-   Хирургические методы: прошивание варикозных вен; порто-системное шунтирование (декомпрессионные порто-кавальные анастомозы — неселективные, селективные) транссекция пищевода; трансплантация печени.

-   Трансюгулярный внутрипеченочный порто-систем­ный шунт-стент (TIPSS).

Лекарственная терапия. Согласно консенсусу Baveno II, лекарственная терапия дает хорошие результаты при портальной гипертензии и используется в трех случаях: профилактика первого кровотечения из варикозных вен пищевода; лечение острого эпизода кровотечения; про­филактика повторных кровотечений.

Используются вазоконстрикторы и вазодилататоры, число которых превышает 50 [11]. На практике применя­ются препараты с доказанным эффектом (таблица, см. бумажную версию журнала) [7].

Механизм действия фармакологических средств. Ва­зоконстрикторы — вазопрессин, терлипрессин, несе­лективные бета-блокаторы (пропранолол, надолол) — индуцируют вазоконстрикцию внутренних органов с уменьшением портального давления и коллатерально­го кровотока. Препараты модифицируют висцеральный кровоток у больных циррозом печени, при этом умень­шается коллатеральная циркуляция, кровоток по vv. azygos, включая варикозные вены пищевода. Селектив­ные бета-блокаторы менее эффективны. Вазодилатато­ры (нитроглицерин) и пролонгированные нитраты (изосорбида мононитрат и динитрат) снижают портальный кровоток и давление посредством периферической вазодилатации. Соматостатин (и его синтетический ана­лог октреотид) — естественный полипептид, обладаю­щий рядом ингибиторных эффектов в отношении же­лудочно-кишечного тракта. Уменьшает портальный кро­воток как путем прямого селективного воздействия на гладкую мускулатуру мезентериальных сосудов, так и опосредованно — через подавление высвобождения вазодилатирующих пептидов [2].

Профилактика первого кровотечения. При наличии риска варикозного кровотечения рассматривается воп­рос о профилактике, в основе которой лежит лекарствен­ная терапия. Неселективные бета-адреноблокаторы при­меняются с этой целью с 1981 г., их эффективность ус­тановлена в 9 контролируемых исследованиях и оценена тремя метаанализами [21]. Пропранолол высокоэффек­тивен и применяется в максимально переносимых дозах. Не установлено, насколько должно быть снижено портальное давление для предупреждения кровотечения, однако известно, что кровотечение не наблюдается при снижении градиента порто-кавального давления менее 12 мм рт. ст. Доза пропранолола, уменьшающая часто­ту сердечных сокращений на 25% че­рез 12 ч, снижает давление в порталь­ной системе на 30%, хотя это соот­ношение непостоянно. Бета-блокато­ры снижают риск кровотечения на 45%. Пропранолол является безопас­ным средством — фатальные ослож­нения при его применении отсутству­ют, а возникающие обратимы. С про­филактической целью бета-блокато­ры принимают пожизненно.

Противопоказания для использова­ния бета-блокаторов: выраженная недостаточность кровообращения, атриовентрикулярная блокада, наруше­ния ритма, тяжелые обструктивные заболевания легких, психоз, инсулин-зависимый сахарный диабет.

Альтернативные средства — пролонгированные нитра­ты, прежде всего при плохой переносимости бета-блока­торов. Используется и комбинированное лечение: бета-бло­каторы (например, надолол 40-60 мг/сут) + нитраты (изосорбида мононитрат 10-20 мг 2 раза в сутки) [12].

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики β-блокаторов при циррозе. Есть пациенты, которые "не от­вечают" на бета-блокаторы. Одна из причин этого явления — уменьшение плотности бета-рецепторов у больных цир­розом. У пропранолола значительно выражен эффект "пер­вого прохождения" через печень, поэтому при далеко за­шедшем циррозе возможны непредсказуемые реакции [1]. Лечение острого кровотечения. Лечение больных с острым кровотечением из варикозных вен часто тре­бует немедленной госпитализации, совместных уси­лий гепатолога, эндоскописта, хирурга, врача интен­сивной медицины и отличается высокой стоимостью. Неотложная терапия направлена на предупреждение и/или коррекцию гемодинамических нарушений, свя­занных с гиповолемией и шоком. Обнаружение зна­чимых симптомов гиповолемии (систолическое дав­ление < 90 мм рт.ст., тахикардия > 120/мин, при­знаки периферической гипоперфузии) обусловлива­ет необходимость ингаляции кислорода, быстрых вли­ваний плазмы и крови. Очень важным мероприятием является аспирация крови из дыхательных путей, осо­бенно у пациентов, находящихся в бессознательном состоянии. После стабилизации гемодинамики для уточнения ситуации выполняется неотложная эндо­скопия.

У пациентов с гастроинтестинальными кровотечени­ями на фоне портальной гипертензии возможны различ­ные осложнения. Профилактика порто-системной энце­фалопатии проводится с помощью неабсорбируемых дисахаридов (лактулоза) и антибиотиков в течение 5 дней.

Для лечения острого кровотечения эффективны вазопрессин и его аналоги (терлипрессин), комбинация вазопрессин + нитроглицерин, соматостатин и его ана­логи (октреотид).

Вазопрессин снижает портальное давление на 30%. Он назначается в виде внутривенных инфузий и приво­дит к остановке кровотечения в 60% случаев. Примене­ние вазопрессина ассоциируется с осложнениями, обус­ловленными системной вазоконстрикцией и кардиотоксическим эффектом. Кардиоваскулярные осложнения включают коронарную вазоконстрикцию с ишемией миокарда и возможным развитием инфаркта, уменьше­ние сердечного выброса, аритмии (особенно желудоч­ковые), гипертензию, брадикардию. Периферическая артериальная вазоконстрикция может усиливать мезентериальную и церебральную ишемию, ишемию конеч­ностей. Влияние вазопрессина на почки состоит в ос­лаблении экскреции воды, что может быть причиной гиперволемии, гипонатриемии и усиления асцита.

Совместное применение вазопрессина и нитрогли­церина снижает портальное давление и уменьшает по­бочные эффекты вазопрессина в отношении сердца и системного кровотока. Нитроглицерин применяется внутривенно, но может назначаться сублингвально (0,6 мг каждые 30 мин) и трансдермально (50 мг). Два пос­ледних способа введения не всегда действенно контро­лируют нежелательные кардиоваскулярные эффекты ва­зопрессина. С помощью комбинации вазопрессин 4- нит­роглицерин можно контролировать кровотечения в 70% случаев. Терлипрессин —синтетический аналог вазо­прессина с замедленным действием — также может ком­бинироваться с нитратами.

Соматостатину не свойственны отрицательные эф­фекты в отношении системной гемодинамики. Октрео­тид характеризуется более длительным периодом дей­ствия и может вводиться подкожно [18] .

Профилактика повторных кровотечений имеет большое значение в лечении больных циррозом печени. Основана на использовании фармакологических средств, снижающих пор­тальное давление, эндоскопической склеротерапии и хирур­гических методов (шунтирование). Если избрана фармако­логическая терапия, то средством выбора являются неселек­тивные бета-блокаторы — пропранолол и надолол. Приме­няются в максимально переносимых дозах. Снижение пор­тального давления умеренное. Известно 10 контролируемых исследований эффективности бета-блокаторов для профи­лактики рецидивов кровотечений (данные метаанализа, проведенного А.К. Burroughs и соавт.) [2]. Результаты профи­лактики рецидивов хуже, чем профилактики первого эпизо­да кровотечения. Вместе с тем в настоящее время считается, что бета-блокаторы снижают риск рецидивов кровотечения на 40% и летальность на 20% [21]. У 20-30% больных препа­раты не снижают или недостоверно снижают портальное давление. Результаты лучше у больных циррозом классов А и В по Child-Pugh. Пролонгированные нитраты применяются отдельно или с бета-блокаторами — такая комбинация бо­лее эффективна и позволяет увеличить толерантность к пос­ледним. Имеется опыт использования однократной утренней дозы пролонгированных препаратов.

В отношении профилактики ранних рецидивов кро­вотечения есть сообщения об успешном использовании подкожных инъекций октреотида — по 100 мг 3 раза в день на протяжении 15 дней, а также октреотида в соче­тании с бета-блокаторами [5].

Кроме упомянутых лекарственных препаратов, для снижения портального давления предпринимаются по­пытки использования антагонистов альфа-адренорецепторов, антагонистов эндотелина, антагонистов рецеп­торов ангиотензина- II, антагонистов кальция. Так, про­демонстрированы безопасность и высокая активность орального приема препарата лозартан (антагонист ангиотензина-II) [19]. Однако клинические исследования в отношении лечения и профилактики варикозных кро­вотечений антагонистами ангиотензина- II немногочис­ленны. Не получили распространения антагонисты каль­ция, так как наряду со снижением портального сопро­тивления они увеличивают портальный кровоток [15].

КРОВОТЕЧЕНИЯ ИЗ ВАРИКОЗНЫХ ВЕН ЖЕЛУДКА

Расширение вен желудка отмечается у 20% пациен­тов и является причиной 10—36% случаев острых гастроинтестинальных кровотечений у больных с порталь­ной гипертензией.

Варикозное расширение вен желудка у больных с портальной гипертензией может наблюдаться изолиро­ванно или в сочетании с расширением вен пищевода. Вены обычно локализуются в области кардии и дна, где могут иметь вид полипов или виноградных ягод.

По локализации выделяют три типа варикозных вен желудка [6]:

I        тип — вены кардиального отдела желудка, которые являются продолжением вен пищевода;

II       тип — вены дна и кардиального отдела желудка в сочетании с венами пищевода:

III      тип — вены дна и тела желудка без варикозного расширения вен пищевод.

Величина вен, red color signs и варикозные вены в же­лудке коррелируют с величиной давления в варикозных венах пищевода по результатам прямого измерения [6].

В целом желудочные варикозные вены по сравнению с пищеводными имеют меньшую склонность к кровоте­чениям, которые, однако, чаще рецидивируют и отли­чаются тяжестью.

Четкие стандарты по медикаментозному лечению ва­рикозных вен желудка и кровотечений из них отсутствуют.

Эктопические варикозные вены. Термин "эктопичес­кие варикозные вены" используется для патологически расширенных вен, локализующихся во всех регионах, исключая кардиоэзофагеальный, и являющихся потен­циальной причиной 1—5% всех варикозных кровотече­ний [17]. Наряду с этим применяют термин "экстраэзофагеальные варикозные вены" для всех локализаций, кроме эзофагеальной [10]. В обзоре 169 случаев эктопи­ческих варикозных кровотечений в 17% отмечалась дуо­денальная локализация, в 17% — еюно-илеальная, в 14% — толстокишечная, в 8% — ректальная, в 9% — перито-неальная (чаще в области серповидной связки) [17]. Кроме того, наблюдались случаи билиарного, овариального и вагинального кровотечений. Тяжелые толстокишечные кровотечения описаны у больных циррозом после хирургического лечения варикозных вен пищевода (деваскуляризация, транссекция), а также склеротерапии [14].

Показатели частоты эктопических варикозных вен особенно высоки в тех случаях, когда больные обследу­ются с помощью ангиографии.

Основной метод лечения (наряду с эндоскопически­ми и хирургическими) — медикаментозная терапия (октреотид, вазопрессин). Прогноз при кровотечениях пло­хой — летальность при дуоденальной локализации дос­тигает 40%. Медикаментозная терапия является наибо­лее простым, безопасным и дешевым способом профи­лактики рецидивов.

Литература 

1.           Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практ. руководство. Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. – М.: Гэотар медицина, 1999. – 864 с.

2.           Burroughs А. К., McCormick P.A. // Surg. Clin. North Amer. – 1990.–V. 70.–P. 319–339.

3.           Caselitz M., Meier P. N., Rosenthal H., Manns M.P. //1ntemist. – 1998. – Bd 39. – S. 272–279.

4.           Conn H.О., Lebrec D., Terblanche J. // J. Intern. Med. – 1997. –V. 241.–P. 103–108.

5.           D’Amico G., Politi F., Morabito A. et al. // Hepatology. – 1998. –V. 28.–P. 1206–1214.

6.           Gerbes A.L., Fischer G., Reiser M. et al. // Dtsch. med. Wschr. – 1996.–Bd 121.–S. 210–216.

7.           Gostout Ch.J. /J Current therapy: latest approved methods of treatment for the practicing physicians / Ed. H.F.Conn et al. – W.B. Saunders Сотр.. 1998. – P. 457–464.

8.           Grace N.D., Gmszmann R.J., Garcia–Tsao G. et al. // Hepatology. –1998. – V. 28. – P. 868–880.

9.           Hoefs J.C, Jonas G.M., Satfeh I.J. // Surg. Clin. North Amer. 1990. – V. 70. – P. 267–289.

10.         Kotfila R., Trudeau W. // Dig. Dis. – 1998. – V. 16. – P. 232–241.

11.         Lebrec D. // Hepato–Gastroenterology. – 1997. – V. 44. – P. 615–619.

12.         Merkel C., Marin R., Enzo E. et al. and the Gruppo Triveneto per LTpertensione portale (GTIP) // Lancet. – 1996. – V. 348. – P. 1677–1681.

13.         Moitinho E., Escorsell A., Bandi J.C. et al. // Gastroenterology. 1999. – V.117. – P. 626–631.

14.         Naef M., Holzinger F., Glattli A. et al. // Dig. Surg. – 1998. –V. 15.–P. 709–712.

15.         Nagasawa M., Kawasaki Т., Yoshimi T. //J. Gastoenterol. – 1996.–V. 31.–P. 366–372.

16.         Nevens F., Broeckaert L., Rutgeerts P. et al. // Hepato–Gastroenterology. – 1995. – V. 42. – P. 979–984.

17.         Norton I.D., Andrews J.C., Kamath P.S. // Hepatology. – 1998. –V. 28.–P. 1154–1158.

18.         Sadowski D.C. // Can. J. Gastroenterol. – 1997. – V. 11. – P. 339–343.

19.         Schneider A. W., Kalk J.E., Klein C.P. // Hepatology. – 1999. – V. 29. – P. 334–339.

20.         Sherlock S. //Amer. J. Surg. – 1990. – V. 160. – P. 9–13.

21.         Stanley A. J., Hayes P.C. // Lancet. – 1997. – V. 350. – P. 1235–1239.

22.         The North Italian Endoscopic Club for study and treatment of esophageal varices // N. Engl. J. Med. – 1988. – V. 319. – P. 983–989. 

Медицинские новости. – 2000. – №11. – С. 29-31. 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.