Диагностика и дифференциальная диагностика по­ражений легких по-прежнему остается актуаль­ной проблемой. Внимание исследователей привлекают методы, позволяющие изучить характер функциональных изменений в легких при различной патологии. С этой точ­ки зрения бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) является доступным и перспективным неинвазивным методом, с помощью которого можно получить информацию о клет­ках дыхательных путей и их секретах, вовлеченных в иммунопатогенез и развитие воспалительных изменений при многих респираторных заболеваниях [18, 21, 42].

Первые исследования клеток легких, полученных из бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ), были проведены еще до появления гибких бронхоскопов [26]. С развитием бронхологических методов существенно рас­ширялись диагностические возможности в пульмоноло­гии. Использование фибробронхоскопов, которые вошли в клиническую практику с конца 60-х годов, свело к ми­нимуму возможные осложнения бронхоскопии и сделало БАЛ доступным методом прижизненного получения кле­ток, белков, липидов и других компонентов от пациен­тов с различной патологией органов дыхания [2, 17, 36].

Исследование бронхоальвеолярных смывов (БАС) ци­тологическими, иммунологическими, электронномикроскопическими, цитохимическими методами позволяет ус­тановить определенные тенденции в изменении соотно­шений между отдельными компонентами и дает важную информацию о процессах, происходящих непосредствен­но в очаге поражения — больном легком [3,17]. В резуль­тате проводимых исследований были получены важные сведения о составе клеточных и неклеточных компонен­тов БАЛЖ в норме и при патологии [1, 9, 14, 45, 46]. С учетом того, что диагностика на современном этапе не­мыслима без понимания молекулярных основ болезни, постоянно появляются новые данные о диагностических возможностях метода БАЛ при заболеваниях легких.

Клетки. Среди клеток, обнаруживаемых в БАЛЖ, до­минируют альвеолярные макрофаги. В БАЛЖ здорового человека их 85—98% [6]. Эти клетки играют важную роль в системе легочной защиты и входят в состав сурфактантной системы легких, о которой будет сказано ниже. Установлено, что структурно-функциональная гетерогенность макрофагов имеет определенную диагно­стическую ценность [6, 10, 11, 20]. Выделяют следую­щие основные морфологические типы альвеолярных макрофагов [16]: 1) молодые неактивные макрофаги; 2) биосинтезирующие — мелкие базофильные альвео­лярные макрофаги; 3) секретирующие — крупные светлые макрофаги с вакуолизированной цитоплазмой; 4) фагоцитирующие — крупные клетки с различными включениями, в том числе с сохранившимися или раз­рушенными микроорганизмами; 5) макрофаги со сме­шанной функцией и др. Для туберкулеза характерно следующее соотношение субпопуляций альвеолярных макрофагов: биосинтезирующие >40%, фагоцитирую­щие >50%, секретирующие <10%. В то же время при саркоидозе органов дыхания наблюдается резкое воз­растание секретирующих клеток (>50%) и снижение фагоцитирующих (<40%) и биосинтезирующих (<10%).

Одной из характеристик, отражающих состояние этих клеток, является их жизнеспособность. Жизнеспо­собность альвеолярных макрофагов у практически здо­ровых людей составляет 90—95%, снижаясь при неко­торых заболеваниях (СПИД, хронические интоксика­ции). Следует иметь в виду, что на жизнеспособность клеток влияет и правильность техники получения лаважа: соблюдение изотоничности раствора NaCl, pH сре­ды, хранение полученной БАЛЖ при определенной тем­пературе и т.д. Кроме того, по мнению ряда авторов, отсасывание лаважной жидкости шприцем меньше по­вреждает альвеолярные макрофаги, чем использование для этой цели мощного электроотсоса [11].

В БАЛЖ присутствуют также эпителиальные клетки и клетки, мигрировавшие из кровеносного русла, — эозинофилы, базофилы, лимфоциты, нейтрофилы. В эндопульмональной цитограмме здоровых людей обнаруживаются лимфоциты (7—12%), нейтрофилы (1-2%) [16, 20]. Для различных патологических состояний легких характерны особенности клеточного состава БАЛЖ. Так, при идиопатическом легочном фиброзе значительно возрастает количество полиморфноядерных клеток [33, 43, 46], при саркоидозе наблюдается лимфоцитоз (24-60% и более) [5, 6, 10, 12, 15, 20, 33], при бронхиальной астме увеличивается число эозинофилов и нейтрофилов. Все эти изменения хорошо коррелируют с активностью процесса, по мере клинического улучшения нормализуется и цитограмма БАЛЖ. В настоящее время соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов определяют с помощью диагностикумов на основе моноклональных антител. Важным является соотношение CD4+/CD8+ клеток. Оно дает возможность судить о местном состоянии иммунной реактивности. Например, при саркоидозе преимущественно увеличивается число CD4+ клеток (хелперов), а у курящих и при аллергических альвеолитах — CD8+ (супрессоров) [31, 41].

Обнаружение в БАЛЖ опухолевых клеток, специ­фических элементов при гистиоцитозе X, липопротеинсодержащих субстанций при альвеолярном протеинозе и эпителиоидных клеток при саркоидозе прирав­нивает БАЛ по своей исключительной диагностичес­кой ценности к биопсии [3].

Сурфактантная система легких. Исследование в БАЛЖ компонентов сурфактанта легких оправдано тем важным патогенетическим значением, которое имеют нарушения в системе легочного сурфактанта для развития патологии органов дыхания [7, 32]. Сурфактант — поверхностно-ак­тивное вещество, выстилающее поверхность альвеол и предотвращающее их спадение в конце выдоха. Значение сурфактанта не ограничивается только снижением сил поверхностного натяжения в альвеолах. Он также играет существенную роль в системе легочной защиты.

Клеточный компонент сурфактантной системы лег­ких представлен двумя типами клеток: первый — пневмоциты II типа, которые синтезируют и секретируют на поверхность альвеол липиды и белки, входящие в со­став сурфактанта, а также участвуют в обновлении по­верхностно-активной выстилки путем ее обратного за­хвата, ресинтеза и ресекреции; второй — альвеолярные макрофаги, которые участвуют в удалении и утилиза­ции «отработанного» сурфактанта [50].

Сурфактант является сложной гетерогенной систе­мой, состоящей на 90% из липидов и на 5—10% из бел­ков. Большинство липидов представлено фосфолипидами, из которых 70—80% составляет фосфатидилхолин (точнее, дипальмитоилфосфатидилхолин). Содержатся также фосфатидилглицерол, фосфатидилинозитол, фосфатидилсерин, сфингомиелин, фосфатидилэтаноламин. Из других липидов присутствуют холестерол и его эфиры, триацилглицеролы, жирные кислоты [38]. Именно фосфолипиды благодаря своей биполярности обеспечи­вают поверхностно-активные свойства сурфактанта.

Изменение общего содержания фосфолипидов, а так­же их отдельных фракций в БАЛЖ свидетельствует о по­вреждении секретирующих клеток и о вовлечении в пато­логический процесс альвеолярного эпителия. Обнаружива­емые закономерности имеют определенную диагностичес­кую ценность. Так, у пациентов с идиопатическим легоч­ным фиброзом количество общих фосфолипидов значи­тельно снижено по сравнению со здоровыми людьми, при этом доля фосфатидилглицерола меньше, а фосфатидилинозитола больше, чем в норме [43]. Резко уменьшается со­держание фосфолипидов и при туберкулезе легких [13]. Эти данные дополняют результаты исследования функциональ­ного состояния пневмоцитов II типа, обнаруживаемых в БАЛЖ на разных этапах развития экспериментального ту­беркулезного процесса у морских свинок. На электронно-микроскопическом уровне были выявлены разной степени выраженности изменения ультраструктуры этих клеток, го­ворящие об изменении внутриклеточного синтеза и секре­ции сурфактанта, постепенном развитии деструктивных поражений [8]. Есть сведения о том, что у больных с хрони­ческими неспецифическими заболеваниями легких стати­стически достоверно уменьшается соотношение фракций фосфатидилхолин/сфингомиелин [5, 7, 38].

Изучается роль и состав белковой фракции сурфак­танта. На сегодняшний день известно 4 белка, ассоции­рованных с сурфактантом (SP — surfactant protein): SP-А, SP-B, SP-C, SP-D. Два из них (SP-B и SP-C) явля­ются гидрофобными, они способствуют распределению фосфолипидов в виде мономолекулярного слоя на по­верхности раздела фаз в альвеолах [32]. С гидрофильны­ми белками (SP-A и SP-D) связывают защитные свой­ства сурфактанта. Доказано, что они усиливают фагоци­тоз бактерий и вирусов альвеолярными макрофагами, способствуют выработке этими клетками кислородных радикалов (факторов бактерицидности), регулируют продукцию цитокинов и иммуноглобулинов альвеоляр­ными макрофагами и пневмоцитами II типа [23, 27, 37]. Значение белков сурфактанта в развитии патологии лег­ких еще окончательно не выяснено [28, 29]. Однако ис­следования в этом направлении весьма перспективны, учитывая влияние белков на метаболизм и перераспре­деление фосфолипидов в альвеолах, а также широкий спектр иммуномодулирующих эффектов.

Цитокины. Особый интерес вызывают исследования цитокинов — белков-медиаторов различных клеточных реакций. К настоящему времени их изучено более 40. К ним относятся α-, β- и γ-интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы, факторы некроза опу­холей (α и β) и др. Они участвуют во всех видах иммун­ного и воспалительного ответа как на индукционном, так и на эффекторном этапе [34]. Цитокины нередко на­зывают клеточными гормонами. Это обусловлено тем, что, подобно гормонам, цитокины взаимодействуют со специфическими клеточными рецепторами, осуществ­ляя аутокринную (в отношении клеток-продуцентов), паракринную (in situ) и эндокринную (на отдаленные клетки-мишени) регуляцию [4]. В тканях действие неко­торых из них приводит к избирательной активации и привлечению в патологический очаг определенного типа лейкоцитов (хемотаксис). За это свое свойство они по­лучили другое название — хемокины [39, 49].

Избирательность действия определенного типа цито­кинов обусловлена связыванием со специфическими рецепторными G-белками на поверхности клеток-мише­ней [39]. Активация рецептора ведет к каскаду внутрикле­точной активации, включая продукцию инозитолтрифосфата, высвобождение внутриклеточного кальция, акти­вацию протеинкиназы С. Связывание цитокина с рецеп­тором активирует также связанные с гуанозинтрифосфатом белки из семейств Ras и Rho. Rho-белки, к примеру, участвуют в передвижении клеток посредством регуля­ции актин-зависимых процессов, таких как искривление мембран, формирование псевдоподий и образование ло­кальных адгезивных комплексов. Таким образом, рецеп­торы цитокинов активируют множество путей внутрикле­точной сигнализации, которые ответственны за измене­ние функционального состояния клеток [4, 39].

В развитии патологии легких имеет значение множе­ство факторов: инфекция, аллергия, аутоиммунные на­рушения, врожденная патология обмена веществ и др. В результате морфологических исследований удалось вы­яснить, что в основе развития ряда заболеваний лежит альвеолит [19, 22, 33], например Т-клеточный альвеолит при саркоидозе, нейтрофильный при идиопатическом легочном фиброзе и т.д. Однако до настоящего вре­мени молекулярные механизмы таких специфических изменений в легких не изучены. К их происхождению могут быть причастны цитокины.

На самых ранних этапах заболевания в ответ на любое повреждение и связанное с ним нарушение гомеостаза тканевые клетки начинают продуцировать интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухолей-α ( ФНО-α). ИЛ-1 и ФНО-α регулируют продукцию и дифференцировку иммунокомпетентных и воспалительных клеток, служат сиг­налом для выработки многих других медиаторов — ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6, γ-интерферона и др., т.е. обладают очень широким спектром действий [4]. Они являются наиболее ранними провоспалительными агентами [39]. В частности, обнаружение ИЛ-1 и ФНО-α в БАЛЖ дока­зывает наличие активного воспалительного процесса в альвеолах [35]. Остается загадкой, как при таком разнооб­разии эффектов ответная реакция организма оказывает­ся сугубо специфичной для данного конкретного заболе­вания. По-видимому, в этом принимают участие и другие медиаторы межклеточных взаимодействий.

В ряде случаев выявление повышенных концентра­ций некоторых цитокинов в БАЛЖ имеет прогностичес­кое значение. Известно, что в исходе альвеолита при хронизации процесса или при отсутствии адекватного лече­ния может развиться пневмофиброз. Это состояние свя­зано с пролиферацией и гиперфункцией фибробластов. Открытие химических медиаторов фиброгенеза (в част­ности, обсуждается роль ИЛ-1, ИЛ-6) и обнаружение их в БАЛЖ больных в фазе острого альвеолита позволяет прогнозировать возможное развитие фиброзных измене­ний и корректировать терапию [4, 24, 44]. Существует так­же ряд «противовоспалительных» цитокинов, обладаю­щих иммуномодулирующим действием, таких как ИЛ-10, TGF-β (transforming growth factor-β). У некоторых больных саркоидозом, в БАЛЖ которых было обнаруже­но повышенное содержание этих веществ, наблюдалась спонтанная регрессия изменений в легких. Однако связь между этими явлениями окончательно не установлена [53].

Изучается роль ИЛ-4, ИЛ-5 и эотаксина в привлече­нии эозинофилов в дыхательные пути больных бронхи­альной астмой, эозинофильными пневмониями [30]. Гранулематозные повреждения легочной ткани (при сарко­идозе, лепре, туберкулезе) могут быть опосредованы дей­ствием таких факторов, как ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8, IP-10 (interferon-inducible protein-10), MIP-lα (macrophage inflammatory protein -lα) и др. [31, 35, 41, 44, 47, 48, 52].

На сегодняшний день интересы исследователей не ограничиваются только определением содержания цито­кинов в БАЛЖ. Внимание ученых привлекает исследова­ние способности клеток БАЛЖ продуцировать и секретировать цитокины. Известно, что ИЛ-1 и ФНО — про­дукты главным образом активированных макрофагов; ос­новными клеточными источниками ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 являются Т-лимфоциты, тучные клетки и эозинофилы; ИЛ-10 синтезируется, как правило, Т-хелперами [4, 34, 53]. И хотя строгого разграничения тут нет, изучая способность к синтезу и секреции цитокинов культурами клеток, выделенных из БАЛЖ больных с патологией лег­ких, можно с большей достоверностью судить об источ­никах медиаторов воспаления. С другой стороны, про­дукция цитокинов отражает функциональное состояние клеток, от которых зависит течение заболевания.

В исследованиях in vitro было обнаружено, что микобактерии туберкулеза (или компоненты их клеточной стенки) стимулируют мононуклеарные фагоциты к уси­ленному синтезу ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО. При изучении куль­тур клеток, полученных от больных активным туберку­лезом (БАЛ подвергались участки легкого, вовлеченные в патологический процесс, и интактные), это наблюде­ние подтвердилось. Клетки, полученные из воспалитель­ных очагов, синтезировали значительно больше цито­кинов, чем клетки из непораженных сегментов. Как ока­залось, локальный синтез ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α может играть роль в формировании гранулем, инфильтратов и каверн в местах поражения туберкулезом. При попада­нии в кровоток эти цитокины могут обусловливать ли­хорадку, потерю веса, слабость и т.д. [35].

В ряде случаев уровень спонтанной секреции цитоки­нов культурами клеток БАЛЖ имеет прогностическое зна­чение. Так, при изучении культур альвеолярных макрофа­гов, выделенных от больных саркоидозом, было обнару­жено, что пациенты со значительно увеличенной продук­цией ФНО-α имели склонность к прогрессированию забо­левания и рецидивированию, в то время как у лиц с нор­мальным уровнем синтеза ФНО-α альвеолярными макро­фагами наблюдалось стабильное течение саркоидоза и даже обратное развитие изменений в легких [51]. Обнаружена взаимосвязь между усиленной продукцией ФНО-α альвео­лярными макрофагами у крыс с сепсисом и развитием у них респираторного дистресс-синдрома [40].

Выяснение молекулярных основ патологии легких, диагностика, прогнозирование течения заболеваний — еще не полный перечень областей возможного приме­нения данных, полученных при исследовании цитоки­нов в БАЛЖ. Если будет обнаружена четкая взаимосвязь между повышенным содержанием медиатора определен­ного типа и развитием специфических для какого-либо заболевания изменений в легких, сами цитокины (или антитела к ним) можно будет использовать для коррек­ции ряда межклеточных взаимодействий [34, 39].

Таким образом, исследование БАЛЖ может подтвер­ждать гистологические и цитологические диагнозы при различных болезнях легких, дает возможность прогно­зировать течение заболевания и оценить эффективность проводимой терапии. Мы попытались обобщить имею­щиеся в литературе сведения об исследованиях клеточ­ного и неклеточного компонентов сурфактанта легких, цитокинов в составе БАЛЖ. И хотя работы в этом направлении ведутся достаточно интенсивно, однозначно судить о диагностической (клинической) ценности изучаемых показателей пока рано. Представляется целесообразным их дальнейшее исследование с позиций, ос­нованных на современных знаниях о функциональном состоянии клеток легких при патологии и о молекулярных механизмах их взаимодействия друг с другом. Это позволит определить дальнейшие перспективы исполь­зования бронхоальвеолярного лаважа в качестве диаг­ностического метода в пульмонологии.

Литература 

1.           Биохимическое исследование бронхоальвеолярных смы­вов (критерии активности воспалительного процесса) / Пись­мо-рекомендация; Сост. В.П. Верболович, Л.Ц. Иоффе и др. — Алма-Ата, 1983.

2.           Бронхоскопические исследования в диагностике неспе­цифических заболеваний легких: Метод, рекомендации / Сост. В.А. Герасин. — Л.,1988.

3.           Виснер Б., Лених Р., Райхельт Д. и др. // Пробл. туберкуле­за. - 1988. - № 3. - С.23-25.

4.           Вядро М.М., Навашин С.М. // Антибиотики и химиотера­пия. - 1989. -Т. 34, № 11. - С. 863-869.

5.           Герасин В.А., Илькович М.М., Паламарчук Г.Ф. и др. // Сб. трудов ЦНИИТ. - М., 1988. - С.123-125.

6.           Диагностический бронхоальвеолярный лаваж при бо­лезнях органов дыхания (Метод, рекомендации; Сост. Л.К. Сур­кова, А.С. Шпаковская и др.). — Мн., 1996.

7.           Ерохин В.В. // Пробл. туберкулеза. — 1996. — № 5. — С. 44-46.

8.           Ерохин В. П., Филиппенко Л. Н., Давыдов А. П. // Сб. трудов ЦНИИТ. - М., 1988. - С.142-149.

9.           Залесская Ю.М., Васильев В.Ю. // Сб. трудов ЦНИИТ. - М., 1988. -С.115-118.

10.      Николаева Г.М., Дорожкова И.Л., Болотов П.Н. // Сб. тру­дов ЦНИИТ. - М., 1988. - С.104—108.

11.      Николаева Г.М. //Лабор. дело. - 1988. — № 3. — С. 59-61.

12.      Озерова Л. В., Хмелькова Н.Г., Евгущенко Г.В. /I Сб. трудов ЦНИИТ. - М., 1988. - С.29-33.

13.      Скряги на Е.М., Абрамовская А.К., Гуревич Г.Л. // Пробл. туберкулеза. — 1998. — № 4. — С. 51—53.

14.      Степанян Н.Э., Каменская Г.О., Жукова Н.Л. // Сб. трудов ЦНИИТ. - М., 1988. - С.128-132.

15.      Трошева М.Ю., Кудрявицкий A.M. // Пробл. туберкулеза. — 1988. -№3,- С. 60-65.

16.      Филиппов В.П. // Сб. трудов ЦНИИТ. - М.. 1988. - С. 24-29.

17.      Филиппов В.П., Лебедев К.М., Крюков В.Л. и др. // Пробл. туберкулеза. — 1988. - № 3. — С. 65-67.

18.      Филиппов В.П., Ловачева О.В. // Сб. трудов ЦНИИТ. — М., 1988.-С. 5-16.

19.      Филиппов В.П., Хмелькова Н.Г., Ловачева О.В. //Тр. междунар. симпоз. — Тбилиси, 1984. — С. 32—35.

20.      Хмелькова Н.Г. Диагностика диффузных заболеваний легких с использованием метода бронхоальвеолярного лаважа: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М.,1986.

21.      Хоменко А.Г. //Сб. трудов ЦНИИТ. - М., 1988. - С.16-21.

22.      Хоменко А.Г., Филиппов В.П., Хмелькова Н.Г. и др. Диссеминированные процессы в легких. — Л., 1984. — С. 56—58.

23.      Blau H., Riklis S., Kravtsov V. etal. //Amer. J. Physiology. — 1994. - V.266 (Pt 1). - P. 148-155.

24.      Carre P., Leophonte P. // Revue des Maladies Respiratoires. - 1993. - V.10(3). - P.193-207.

25.      Cholett-Martin S., Rousset F., Chastre J. et al. // Lancet. — V. 344. -P. 1440.

26.      Cohen A, Cline M.S. // J.Clin. Invest. - 1971. - V. 50. - P. 1390-1398.

27.      Haagsman H.P. //Applied Cardiopulm. Pathophysiology. — V. 5, suppl.3. - P. 50-53.

28.      Hamm H., Lü hrs J., Guzman J. // Chest. - 1994. - V. 106. -P.1766-1770.

29.      Hanaoka M., Fujimoto K. //Jap. J. Thoracic Dis. — 1996. — V.34, N3. - P. 259-265.

30.      Hogan S.P., Mould A.W., Young J.M. etal. // Immunology & Cell Biology. - 1998. - V.76. - P. 454-460.

31.      Iida Keiko, Kadota Jun-Ichi, Kawakami Kaoru et al. // Thorax.-1997. - V. 52. - P. 431-437.

32.      Johansson J., Curstedt Т., Robertson B. // Eur. Respir. J. — 1994. -V. 7.-P. 372-391.

33.      Kalra Lalit, Verma Kusum, Pande J.N. et al. // Indian J. Med. Res. - 1984. - V.79. - P.697-703.

34.      Kelso A. // Immunology & Cell Biology. - 1998. - V.76. - P. 300-317.

35.      Law K., Weiden M., Harkin T. et al. //Amer. J. Respir. Crit. Care Med. -1996. - V.153, N 2. - P.799-804.

36.      Leonard C., Tormey V.J., O’Keane С et al. // Eur. Respir. J. — 1997. - V.10 (12). - P. 2722-2724.

37.      Lesur O., Bouhadiba Т., Melloni B. et al. // Intern. J. Exp. Pathol. - 1995. - V.76. - P. 287-298.

38.      Low R.B., Davis G.S., Bell Dianne Y. et al. //Thorax. - 1987.-V.42. - P. 926-932.

39.      Luster A. D. // New Engl. J. Med. - 1998. - V. 338. - P. 436-445.

40.      Ming-Shyan Huang, Chin Chin, Hsiao-Ching Jao et al. // Eur. Respir. J. - 1998. - V.12, Suppl.28. - P. 317.

41.      Prior C, Knight R.A., Herold M. et al. // Eur. Respir. J. - 1996. -V. 9, N1.-P. 47-53.

42.      Reynolds Herbert Y. //Amer. Rev. Respir. Dis. - 1987. - V. 135.-P. 250-263.

43.      Robinson P.C., Watters L.C, King Т.Е. et al. // Amer. Rev. Respir. Dis. - 1988. - V.137. - P. 585-591.

44.      Sahashi Koichi, Ina Yasutaka Takadaa Katsutoshi et al. // Chest. - 1994. -V. 106. - P. 156-160.

45.      Springmeyer St.C. // Chest. - 1987. - V. 92. - P. 771-772.

46.      Stoller J. K., Rankin J. A. // Chest. - 1987. - V. 92. - P. 839-843.

47.      Sugiyama Y, Kasahara Т., Mukaida N. etal. //Intern. Med. — 1997. - V. 36, N 12. - P. 856-860.

48.      Takizava H, Satoh M., Okazaki H. et al. // Clin. Exper. Immun.- 1997. - V.107, N 1. - P.175-181.

49.      Weber J., Meyer К. С, Banda P. et al. //Amer. Rev. Respir. Dis. -1989. - V.140. - P.1450-1454.

50.      Wright J.R., Dobbs L.G. // Annu. Rev. Physiol. - 1991. - V. 53. - P. 395-414.

51.      Ziegenhagen M.W., Benner U.K, Zissel G. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - V.156. - P.1586-1592.

52.      Ziegenhagen M.W., Schrum S., Zissel G. et al. // J. Invest. Med.-1998. -V.46. N5.- P. 223-231.

53.      Zissel G, Homolka J., Schlaak J. et al. //Amer. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. -V. 154. - P. 713-719.

Медицинские новости. – 2000. – №9. – С. 18-21.  

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.