Наиболее частой патологией репродуктивных органов являются воспалительные процессы гениталий. Их проявления можно обнаружить уже при визуальном осмотре вульвы и преддверия влагалища (гиперемия, вестибулярный папилломатоз, кондиломы вульвы), при осмотре слизистой влагалища и шейки матки (гиперемия слизистой, цервицит, псевдоэрозия шейки матки, гиперпластические процессы эндоцервикса, дисплазия). Общепризнан тот факт, что фоновая патология шейки матки формируется после длительного течения воспалительного процесса. Некоторые исследователи наибольшее значение в формировании пролиферативных процессов на слизистой вульвы и влагалищной части шейки матки отводят вирусной инфекции [2, 3].

Проведенные нами клинические исследования показали, что многие патологические проявления на слизистой оболочке гениталий, такие как кондиломы вульвы, вестибулярный папилломатоз, псевдоэрозия шейки матки, могут подвергаться инволюции в процессе проводимого антибактериального лечения, при отсутствии одновременного лечения вирусной инфекции.

Что же все-таки запускает процессы пролиферативных изменений в тканях – бактериальное воспаление или вирусное поражение? В последнее десятилетие было открыто большое количество новых разновидностей вирусов герпеса, папилломавирусов. Трудно найти пациентку, не являющуюся носителем каких-либо их типов, но отнюдь не у всех можно диагностировать вышеназванную патологию.

Мы придерживаемся следующего определения воспаления: комплексная местная сосудистомезенхимальная реакция на повреждение ткани, вызванное действием различного рода агентов. Причины воспаления могут быть биологическими, физическими, химическими. Среди биологических причин воспаления наибольшее значение придается бактериям, простейшим, вирусам, грибам и животным паразитам. К биологическим причинам воспаления могут быть отнесены циркулирующие в крови иммунные комплексы [10].

По определению А.И. Струкова и В.В. Серова [10], воспалительный процесс состоит из тесно связанных между собой и последовательно развивающихся фаз: 1) альтерация; 2) экссудация; 3) пролиферация гематогенных и гистиогенных клеток и (реже) паренхимы органов (эпителия).

Альтерация (повреждение ткани) определяет инициальную фазу воспаления и характеризуется выбросом медиаторов – биологически активных веществ; пусковой механизм воспаления.

Экссудация быстро следует за альтерацией и выбросом медиаторов и характеризуется рядом стадий: а) реакция микроциркуляторного русла с нарушениями реологических свойств крови; б) повышение сосудистой проницаемости на уровне микроциркуляторного русла; в) экссудация составных частей плазмы крови; г) миграция клеток крови; д) фагоцитоз; е) образование экссудата и воспалительного клеточного инфильтрата.

Пролиферация (продуктивное воспаление) клеток — завершающая фаза воспаления, направленная на восстановление поврежденной ткани. Может характеризоваться возникновением промежуточного (интерстициального) и гранулематозного воспаления (гранулемы при острых и хронических заболеваниях, продуктивное воспаление с образованием полипов и остроконечных кондилом).

Течение воспалительного процесса подразделяется на острое, подострое и хроническое в зависимости от преобладания той или иной фазы воспалительной реакции — альтерации, экссудации или пролиферации.

Формирование остроконечных кондилом происходит в участках плоского эпителия, который расположен вблизи призматического, при наличии хронического воспаления.

Наиболее значимыми возбудителями воспалительных процессов генитального тракта являются ассоциации Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum. Как правило, смешанные инфекции дополняются вирусами (Herpes I, II, HPV 16,18, CMV и др.) [14, 19, 25, 26, 32, 33].

В последнее время появились принципиально новые данные, расширяющие наши представления о роли простейших, в частности трихомонадной инфекции, в инфекционной патологии человека [1, 11, 16, 21, 34].

Известно более 50 разновидностей трихомонад, различающихся по величине, форме клетки, расположению гидрогеносом, количеству жгутиков и т.д. Среди простейших особое место занимает Trichomonas vaginalis, обитающая преимущественно в мочеполовых органах человека, однако проведенные исследования показали возможность ее выявления из носоглотки детей [2] и суставной жидкости больных, страдающих артритами [5] .

Классическая урогенитальная трихомонада описана как клетка с эксцентрично расположенным ядром. Имеет аксостиль, ундулирующую мембрану и жгутики на переднем конце тела [1, 11]. Однако внешний вид простейших изменяется в зависимости от условий среды и роста. Когда трихомонады прикрепляются к эпителиальным клеткам и переходят к тканевому питанию, они приобретают амебовидную форму, теряют жгутики, ундулирующую мембрану и другие органы [8, 9], что делает их трудноотличимыми от полиморфноядерных лейкоцитов.

Данная разновидность трихомонад отличается большей устойчивостью как во внешней среде, так и к антипротозойным лекарственным препаратам [11, 15, 23, 24, 28, 30].

Наиболее клинически значимой характеристикой простейших является их способность к фагоцитозу и длительному сохранению внутри себя жизнеспособных бактериальных возбудителей урогенитальных инфекций и вирусов. Это создает возможность для хронизации воспалительного процесса, длительного, малосимптомного или рецидивирующего его течения при многоочаговости поражения, снижения фертильности и формирования экстрагенитальных очагов.

Экспериментальное исследование, проведенное нами совместно с лабораторией проф. Н.Н. Полещука (БелНИИЭМ) по моделированию вагинального инфицирования белых лабораторных мышей штаммом Trichomonas vaginalis, показало возможность восходящего и системного инфицирования, характеризующегося поражением не только репродуктивных органов, но и мочевой системы, лимфатической системы, печени. На основании микроскопической оценки изменений внутренних органов экспериментальных животных установлено, что особенность данного воспалительного процесса — отсутствие типичных проявлений всех стадий воспалительного процесса, но превалирование проявлений пролиферативного воспалительного компонента, характеризовавшихся интерстициальным и гранулематозным воспалением, активацией процессов пролиферации и ороговения эпителия. Морфологическое исследование ткани яичников продемонстрировало наличие значительных нарушений процессов оогенеза, проявляющихся карио-рексисом, кариолизисом и цитолизом яйцеклетки в созревающих фолликулах, что может стать патогенетическим обоснованием бесплодия, возникающего при хроническом течении трихомонадной инфекции.

Немаловажная роль в ассоциациях микроорганизмов, вызывающих воспалительные процессы репродуктивных органов, принадлежит Chlamydia trachomatis. Возбудитель выявляется у 44% больных с воспалительными заболеваниями органов малого таза [2]. Помимо поражения репродуктивной системы эта инфекция также формирует экстрагенитальные очаги – реактивные артриты, проктиты, конъюнктивиты [2, 4, 5].

В последние годы отчетливо проявляется тенденция к росту числа смешанных форм инфекций. Так, по данным В.И. Кисиной и К.И.Забирова [3], сочетание хламидий с гонококком встречается в 34% случаев, с уреамикоплазмозом – в 19%, с трихомонадами – в 31%, с гарднереллами – в 10%; у 87% больных с вялотекущими хроническими сальпингоофоритами возбудителями являются микробные ассоциации [3, 32].

Этиологическая роль урогенитальных микоплазм остается объектом дискуссий. Но на сегодняшний день имеется ряд клинических и экспериментальных исследований, доказывающих патогенность наиболее значимых в клинике Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum. Подтверждено их участие в развитии и поддержании воспалительных процессов, бесплодия, рака яичников, преждевременных родов, заболеваний мочевых путей [12, 13, 17, 18, 20, 27, 29, 31, 35, 36].

 Экспериментальные исследования на супрамолекулярном уровне непосредственного взаимодействия микоплазм с вирусами человека и животных, проводившиеся Г.Г. Миллер и И.В. Раковской в НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалея, показали возможность резорбции вирионов на любом участке мембраны микоплазмы с инвагинацией мембраны микоплазмы и расположением вирионов внутри образовавшейся полости. Это позволяет говорить о способности микоплазм поглощать вирионы, так как в одной и той же клетке наблюдали вирионы, окруженные мембраной вакуоли, и вирионы, свободно лежащие внутри цитоплазмы и лишенные ограничивающей мембраны [7]. Исследование ультратонких срезов, выполненное теми же авторами, показало, что внутриклеточно расположенные вирионы оставались интактными. В участках монослоя, обильно заселенных микоплазмой, обнаруживали наибольшие скопления вирионов. После деконтаминации клеточной культуры продукция вирионов резко снижалась, и их обнаружение в клетках становилось весьма затруднительным. Обработка клеток микоплазм протеолитическими ферментами, разрушающими мембранные рецепторы, полностью прекращала процесс дальнейшей адгезии вирионов и их адсорбции мембраной.

Представленные данные убедительно свидетельствуют о том, что возможно взаимодействие между эволюционно различными агентами – микоплазмами и вирусами, которое может способствовать пролонгации персистенции вирусов при смешанной инфекции, а также изменению свойств вирусов и микоплазм.

Взаимодействие вирусов с простейшими также представляется важным при разработке протоколов лечения. В частности, терапия трихомониаза у ВИЧ-инфицированных женщин снижает уровни свободных вирусных частиц в вагинальных секретах в 4,2 раза, в то время как лечение бактериального вагиноза не влияло на снижение вирусной нагрузки [34].

Основным направлением борьбы с ассоциированными формами инфекций, по данным научных исследований [2, 3, 22], является проведение нескольких курсов терапии (антибиотиками, противовирусными и иммуномодулирующими препаратами). Авторы предлагают поэтапное применение антибиотиков различного спектра действия.

Наши исследования продемонстрировали, что изменение биологических свойств микроорганизмов и их симбиотическое взаимодействие в организме человека, сформировавшееся в течение последних десятилетий, диктуют необходимость разработки новых подходов к лечению. Они позволят оптимизировать показания к назначению антибиотиков широкого спектра действия, исключить полипрагмазию, когда эффект от одновременного назначения множества лекарственных средств становится труднопредсказуемым.

Обследование женщин показало, что основным этиологическим фактором в возникновении воспалительных процессов гениталий в настоящее время являются не моноинфекции, а микст-инфекции в различных ассоциациях. Преобладают уреаплазменно-трихомонадная и хламидийно-трихомонадная микст-инфекция, затем идут ассоциации различных видов микоплазм.

Что касается вирусной инфекции, то она обнаруживается лабораторными методами более чем у 90% больных. Это подтверждается соответствующими клиническими проявлениями (табл. 1). 

Перед нами стояла задача разработать патогенетически обоснованные методы лечения больных с различными формами инфекций, вызванных ассоциациями бактерий, простейших и вирусов. Наш предыдущий опыт лечения таких пациентов показал высокую эффективность поэтапного подхода к элиминации патогенных представителей отдельных таксономических групп возбудителей. Это также связано с отказом от полипрагматического подхода к лечению, когда назначается одновременно большое количество лекарственных средств, имеющих разностороннее фармакологическое действие. Оправданность такого пути видится еще и в том, что он способствует профилактике аллергических реакций.

В соответствии с вышеизложенным нами разработана поэтапная схема элиминации патогенных возбудителей в полимикробных ассоциациях бактерий, простейших и вирусов:

I этап — элиминация патогенной протозойной флоры (наиболее значимый представитель – вагинальная трихомонада);

II этап — элиминация этиологически значимой патогенной бактериальной флоры (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы и другие виды);

III этап — элиминация вирусной инфекции (онкогенные типы герпетической группы вирусов, папилломавирусы).

I этап лечения отражает необходимость предусмотреть возможность резервирующей роли простейших в отношении бактерий и вирусов. Антипротозойное лечение назначалось нами с учетом возможного и наиболее вероятного хронического течения трихомонадной инфекции. Принимая во внимание тот факт, что клинических проявлений острого трихомоноза не наблюдалось ни в одном случае, при назначении терапии учитывались клинические признаки, косвенно указывающие на длительность воспалительного процесса гениталий, такие как наличие эрозии или других фоновых процессов шейки матки, хронического воспалительного процесса придатков, доброкачественных образований матки и придатков, признаки вирусного поражения гениталий и др. При наличии анамнестических указаний на длительное течение воспалительного процесса и неоднократное и безуспешное лечение пациентке назначался более продолжительный курс терапии. По длительности курса антипротозойного лечения все пациентки условно были разделены на две группы:

¾    больные с клинической картиной острого инфицирования или длительностью заболевания до 2 месяцев; продолжительность лечения составила в среднем 9—10 дней;

¾    больные с латентным течением инфекции и длительностью заболевания более 2 месяцев либо трихомонадоносительством; продолжительность лечения составила в среднем 19—22 дня.

В терапии использовались препараты нитроимидазолового ряда – метронидазол, орнидазол, ниморазол, тинидазол. В качестве контроля излеченности применялся метод ПЦР и культуральные методики посева (хламидий на среду McCoy, трихомонад на СВТ-жидкую среду). Эффективность проведенного лечения в 1-й группе составила 42%, во 2-й — 96%. При обнаружении возбудителя в контрольных исследованиях повторный курс терапии назначался сразу же, т.е. в среднем через месяц после завершения предыдущего. В настоящее время в клинике преобладают хронический бессимптомный трихомоноз и трихомонадоносительство, которые хуже поддаются лечению, что обусловливает проведение более длительных и по необходимости повторных курсов терапии.

Дополнительным фактором, имеющим большое значение в достижении хорошего результата при терапии, является соблюдение полного полового покоя на протяжении всех этапов лечения и в промежутках между ними. Наш опыт лечения половых партнеров показывает, что применение презервативов в процессе лечения в большинстве случаев (89%) приводит к реинфекции. Причем чаще страдают женщины ввиду анатомических особенностей расположения уретры и благоприятной возможности попадания в нее инфекции с контаминированных наружных половых органов и презерватива.

II этап лечения включает комплекс медикаментозных мероприятий, направленных на удаление этиологически значимой патогенной бактериальной флоры. Как правило, это хламидийная и микоплазменная инфекции, а также ассоциированные с ними условно-патогенные возбудители, которые в условиях полимикробного инфицирования ярче проявляют свои патогенные свойства, усиливая клинические проявления заболевания. В данном случае целесообразно назначение антибиотиков широкого спектра действия, оказывающих влияние на указанные группы возбудителей. Препаратами выбора являются макролиды, фторхинолоны и тетрациклины. Общий курс лечения может колебаться от 17 до 24 суток. Одновременно с антибиотиками мы практикуем иммуномодуляторы, гепатопротекторы, противогрибковые препараты и местное лечение (по показаниям).

На III этапе после предварительной элиминации патогенной протозойной и бактериальной флоры мы назначали курс противовирусной терапии. Подобный подход позволил нам добиться элиминации ранее диагностированной вирусной инфекции (герпес, папилломавирус) у 73% пациенток уже после первого курса противовирусной терапии. Дифференцированная специфическая противовирусная терапия проводилась такими препаратами, как валацикловир, ацикловир в средних терапевтических дозировках, с одновременным назначением иммуномодуляторов. Длительность курса лечения варьировала от 20 дней до 2 месяцев.

Одновременно с женщиной рекомендуется лечение полового партнера у дерматовенеролога и уролога, учитывая влияние указанных возбудителей на морфофункциональное состояние уретры и предстательной железы.

Всем 655 пациенткам было назначено дифференцированное поэтапное лечение с учетом выделенных возбудителей. Результатом проведенной терапии стало излечение от воспалительных процессов гениталий различной степени выраженности, а также медикаментозное и неинвазивное излечение эрозии шейки матки у 75% женщин с данной патологией. Причем значительное клиническое улучшение наступало уже после первого этапа – противотрихомонадного лечения. Полная эпителизация эрозированной поверхности шейки матки в большинстве случаев наступала после заключительного этапа лечения, что подтверждалось кольпоскопическими исследованиями.

У 32% пар, проходивших поэтапное лечение микст-инфекций, ассоциированных с первичным и вторичным бесплодием, возникла беременность, завершившаяся нормальными срочными родами.

Для сравнения предлагаемой технологии лечения с традиционными подходами, применяющимися в практической медицине, в соответствии с имеющимися в настоящее время протоколами лечения мы включили в исследование группу родильниц (n=50) из физиологического послеродового отделения роддома. Все родильницы до или во время беременности были обследованы и санированы в соответствии с применяемыми в женских консультациях протоколами. Данные, полученные при обследовании родильниц на 3—6-е сутки послеродового периода, свидетельствуют о достаточно высоком уровне инфицированности матерей после лечения, проведенного в соответствии с традиционными протоколами. Высокий же уровень антенатального и интранатального инфицирования плода и новорожденного (табл. 2) свидетельствует о необходимости поиска новых, наиболее эффективных технологий лечения на этапе подготовки к беременности и родам.

Таблица 2. Частота встречаемости урогенитальных инфекций у родильниц и передачи инфекции от матери к новорожденному

Таким образом, новая концепция лечения патологии репродуктивной системы, вызванной ассоциацией простейших, бактерий и вирусов, патогенетически обоснована и состоит в поэтапном подходе к элиминации патогенных представителей каждой таксономической группы возбудителей в необходимой последовательности. В процессе лечения таким способом достигается значительный терапевтический эффект (неинвазивное медикаментозное излечение эрозии шейки матки, ликвидация длительно текущих воспалительных процессов гениталий и других проявлений микробного и вирусного поражения гениталий) и отсутствие рецидивов заболевания.

Оценка патогенетических механизмов возникновения пролиферативных процессов на вульве (вестибулярный папилломатоз, кондиломы и др.) позволяет предполагать важную этиологическую роль простейших и бактерий в их манифестном проявлении.

Поэтапное лечение с дифференцированным подходом к каждому пациенту в отдельности поможет решить проблему терапии ассоциированных форм инфекций, способствуя снижению гинекологической заболеваемости женщин и перинатального инфицирования новорожденных.

Важным моментом является достижение наибольшей экономической эффективности благодаря снижению количества больных, нуждающихся в стационарном лечении.

Новый подход к терапии патологии репродуктивной системы, вызванной ассоциацией простейших, бактерий и вирусов, является одним из путей решения проблемы демографической безопасности в нашей стране, способствуя профилактике и лечению первичных и вторичных форм бесплодия, возникающих на фоне скрыто текущих воспалительных процессов гениталий, а также снижению материнской и детской заболеваемости.

Литература

1. Дмитриев Г.А., Сюч Н.И. Мочеполовой трихомониаз (клинико-лабораторное обследование и ведение пациентов).— М., 2005.

2. Кисина В.И., Забиров К.И. Урогенитальные инфекции у женщин (клиника, диагностика, лечение).— М., 2005.

3. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий.— М., 2003.

4. Кулага О.К. и др. // Современные проблемы инфекционной патологии человека (эпидемиология, клиника, вирусология, микробиология и иммунология).—Минск, 2005.— С.166 – 169.

5. Мартусевич Н.А., Костюк С.А. // Мед. новости. — 2006. — № 11.— С.121—129.

6. Полещук Н.Н. и др. // Современные проблемы инфекционной патологии человека (эпидемиология, клиника, вирусология, микробиология и иммунология). — Минск, 2005. — С.170 – 177.

7. Раковская И.В., Миллер Г.Г., Ягужинская О.Е. // Вопр. вирусологии. — 1983. — № 6. — С.737—740.

8. Скворцова И.Ю. и др. // Мед. новости. — 2007. — №7. — С.68—73.

9. Скворцова И.Ю., Пересада О.А., Рубаник Л.В. и др. // Здравоохранение. — 2006.— № 11. — С. 50—54.

10. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия. — М.: Медицина, 1985.

11. Трихомониаз у мужчин, женщин и детей / Б.В. Клименко и др. — М.: Сюжет, 2001.

12. Яговдик Н.З., Качук М.В., Крук Н.В., Белугина И.Н. // Эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика болезней, передаваемых половым путем: науч.-практ. конф. дерматовенерологов, акушеров и гинекологов, урологов РБ. — Минск, 1998.— С.74—78.

13. Anagrius C., Lore B., Jensen J.S. // Sex. Transm. Infect. — 2005. — V. 81. — P. 458—462.

14. Andrews W.W. et al. // Amer. J. of Obstetr. and Gynecology. — 2006. — V.194. — Р. 493— 500.

15. Bastida-Corcuera F.D. et al. // Eucariot. Cell. — 2005. — V. 4, N 11. — Р.1951—1958.

16.  Bowden F.J., Garnett G.P. // Sex. Transm. Infect. — 2000. — V. 76. — P. 248—256.

17. Clausen H.F. et al. // Human Reprod. — 2001. — V. 16, N 9. — P. 1866—1874.

18. Cohen C.R. et al. // Sex. Transm. Infect. — 2005. — V. 81. — P. 463—466.

19. Cunningham A.L. et al. // Sex. Transm. Infect. — 2006. — V. 82. — P. 164—168.

20. Falk L., Fredlund H., Jensen J.S. // Sex. Transm. Infect. — 2005. — V. 81. — P. 73—78.

21. Gilbert R.O. et al. // Infection and Immunity. — 2000. — V. 68, N 7. — P.4200—4206.

22. Horner P. // Sex. Transm. Infect. — 2006. — V. 82. — P. 340—343.

23. Meri T. et al. // J. of Clin. Microbiol. — 2000. — V. 38, N 2. — Р.763—767.

24. Müller M., Gorrell T.E.Р.667—673.  // Antimicr. Agents and Chemother. — 1983. — V. 24, N 5. —

25. Mullick S. et al. // Sex. Transm. Infect. — 2005. — V. 81. — P. 294—302.

26. Ogilvie G.S. et al. // Sex. Transm. Infect. — 2005. — V. 81. — P. 207—212.

27.  Perni S.C. et al. // Amer. J. of Obstetr. and Gynecology. —2004. — V.191, N 4. — Р. 1382—1386.

28. Rasoloson D. et al. // Microbiology. — 2002. — V. 148, N 8. — Р. 2467—2477.

29. Ross J.D.C., Jensen J.S. // Sex. Transm. Infect. — 2006. — V. 82. — P. 269—271.

30. Schwebke J.R., Barrientes F.J. // Antimicr. Agents and Chemother. — 2006. — V. 50, N 12. — Р.4209—4210.

31. Simms I. et al. // J. of Clin. Pathology. — 2004. — V. 56. — P. 616—618.

32. Simms I. et al. // Sex. Transm. Infect. — 2006. — V. 82. — P. 452—457.

33. Sonnex C. // Sex. Transm. Infect. — 1998. — V. 74. Iss. 1. — P. 11—19.

34. Soper D.Р. 281—290. // Amer. J. of Obstetr. and Gynecology. —2004. — V.190, N 1. —

35. Stevens A.O. et al. // Amer. J. of Obstetr. and Gynecology.— 2004. — V.190, N 6.— Р. 1582—1589.

36. Svenstrup H.F. et al. // Human Reprod. — 2003. — V. 18, N 10. — P. 2103—2109.