Потеря крови через желудочно-кишечный тракт является одной из основных причин железодефицитной анемии. Спектр заболеваний, сопровождающихся скрытой или явной гастроинтестинальной кровопотерей, достаточно широк, причем хронические воспалительные заболевания кишечника (ХВЗК) — язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) — занимают в нем одно из ведущих мест. Анемия выявляется у 85% лиц с болезнью Крона и у 68% — с язвенным колитом, при этом в 30% случаев она носит тяжелый характер [11]. Такая высокая частота анемии позволяет рассматривать ее уже не как осложнение поражения кишечника, а как один из ключевых симптомов ХВЗК, коррекция которого нередко вызывает затруднения [7]. 

В развитии анемии при ХВЗК можно выделить два основных механизма: дефицит железа и нарушение его метаболизма, обусловленное хроническим воспалением [7, 8, 10, 11]. 

В обычных условиях в сутки теряется около 1—2 мг железа (менструальная кровь, слущивающийся эпителий ЖКТ, физиологическая потеря крови через ЖКТ, секреты кожных желез), такое же количество этого микроэлемента всасывается в двенадцатиперстной кишке из продуктов питания, благодаря чему поддерживается постоянное содержание железа в организме (3—4 г). При ХВЗК создаются условия для развития отрицательного баланса железа, что приводит к его дефициту, частота которого достигает 90% [11]. Основной вклад в развитие отрицательного баланса железа вносит увеличение его потерь. Кровавая диарея наблюдается у преобладающего числа пациентов с активным ЯК и у 40% — с БК, в остальных случаях ХВЗК, как правило, имеет место скрытая потеря крови через ЖКТ. Имеются данные о том, что пациенты с ХВЗК меньше получают железа с пищей. Так, потребление железа лицами с БК составляет 9,3 мг/сут, в то время как в контроле – 11,6 мг/сут [10]. Это связано с тем, что больные, особенно женщины, ограничивают свой рацион, исключая из него продукты, вызывающие усиление кишечной симптоматики, — овощи, фрукты, продукты на основе злаковых, относительно богатые железом. При болезни Крона с поражением проксимальных отделов тонкой кишки дополнительным механизмом развития анемии может стать нарушение всасывания железа вследствие воспалительного повреждения дуоденальной слизистой оболочки. В условиях дефицита железа нарушаются гемоглобинизация и образование эритроцитов – они становятся гипохромными, уменьшаются в размерах (микроциты). В ответ на низкий уровень гемоглобина увеличивается выработка эритропоэтина, стимулирующего эритропоэз, что еще больше повышает потребность в железе, которая не может быть удовлетворена. 

Существенное влияние на различные звенья метаболизма железа оказывает наличие хронического воспаления. Установление этого факта стало причиной появления в 1966 г. термина «анемия хронического заболевания» (АХЗ), или «анемия хронического воспаления» [14]. Согласно современным представлениям, центральную роль в развитии АХЗ играет гепсидин – пептид, регулирующий транспорт железа из клеток (энтероцитов, макрофагов, дендритных клеток, гепатоцитов). В условиях низкого уровня гепсидина железо транспортируется из указанных клеток в кровь с помощью специального мембранного белка — ферропортина. Благодаря этому механизму транспорта реализуется процесс интестинальной абсорбции железа, а также процесс извлечения железа из депо в гепатоцитах и макрофагах. Высокий уровень гепсидина, наоборот, подавляет процесс экспорта железа за счет блокирования работы ферропортина. Установлено, что развитие воспаления сопровождается усилением синтеза гепсидина, вследствие чего происходит накопление железа в клетках, т.е. оно не поступает из энтероцитов в кровь и не извлекается из клеток ретикулоэндотелиальной системы, богатых ферритином. В результате уровень железа в сыворотке крови снижается, что лимитирует эритропоэз, при этом уровень ферритина, отражающий запасы железа, остается нормальным или повышается [6].

В развитие АХЗ могут вносить вклад и другие механизмы. Так, «острофазовый» белок α1-антитрипсин блокирует захват железа клетками эритроидного ростка. Провоспалительные цитокины (IL–1, IL–6, IFN–γ, TNF–α) обладают способностью ингибировать продукцию эритропоэтина [13]. Установлено, что у пациентов с ХВЗК имеет место низкий уровень эритропоэтина, не адекватный степени анемии. Кроме того, цитокины могут укорачивать время жизни эритроцитов, а также подавлять рост эритроидных клеток-предшественников [7]. В результате при хронических воспалительных заболеваниях наблюдается несоответствие между выраженностью анемии и степенью компенсаторной стимуляции эритропоэза. АХЗ обычно носит нормоцитарный нормохромный характер.

Таким образом, анемия с низким уровнем сывороточного железа при ХВЗК может представлять собой:

1)         железодефицитную анемию (ЖДА) вследствие отрицательного баланса железа;

2)         анемию хронического воспаления, не связанную с отрицательным балансом железа;

3)         сочетание обоих вариантов.

Определение механизма развития гипоферремии имеет принципиальное значение с точки зрения терапии анемии при ХВЗК. Основные лабораторные показатели, использующиеся для дифференциальной диагностики между тремя названными вариантами, представлены в таблице [10]. В качестве основного показателя, позволяющего отличить ЖДА от АХЗ, используют ферритин. Однако необходимо иметь в виду, что ферритин относится к «острофазовым» показателям и его уровень у больных с активным воспалением может неадекватно отражать запасы железа в организме: при ЖДА на фоне воспаления содержание ферритина может быть нормальным или даже повышенным. Как правило, уровень ферритина менее 100 мкг/л и насыщение трансферрина менее 16% на фоне ХВЗК свидетельствуют о наличии дефицита железа [14]. При дифференциальной диагностике целесообразно учитывать также средний объем эритроцита и среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците (MCV, MCHC).

Таблица. Показатели обмена железа при ЖДА и АХЗ 

При использовании стандартного подхода к лечению железодефицитной анемии у больных с ХВЗК можно столкнуться с существенными трудностями. В 24—74% случаев не удается добиться достаточного ответа на пероральные препараты железа – это касается прежде всего тех пациентов, у которых основную роль в развитии анемии играет фактор воспаления. Как уже указывалось, в этом случае нарушено всасывание железа в кишечнике, что и объясняет отсутствие желаемого эффекта от пероральной терапии. Другая проблема — переносимость лечения. Препараты сульфата железа, являющиеся препаратами первого выбора при ЖДА, нередко вызывают гастроинтестинальные побочные эффекты – тошноту, диарею, вздутие живота, боль в животе. У лиц с ХВЗК эти проявления встречаются чаще и более выражены, чем в контроле, – частота их может достигать 80%, причем в 20% случаев из-за побочных эффектов прием препарата приходится прекращать [1, 2, 5]. Имеются данные о том, что воздействие двухвалентного железа на поврежденную слизистую оболочку ЖКТ повышает локальную продукцию гидроксильных радикалов и провоспалительных цитокинов, усиливая воспаление, и, таким образом, прием традиционных препаратов железа может отрицательно сказываться на течении заболевания [3, 4]. С учетом этого более рациональным представляется назначение при ХВЗК препаратов трехвалентного железа (например, Fe3+-полимальтозный комплекс), которые лучше переносятся и не обладают прооксидантным потенциалом [4, 9]. При нарушении всасывания железа, снижении гемоглобина менее 100 г/л, явной клинической симптоматике анемии, а также при непереносимости или неэффективности пероральной терапии рекомендуют назначение парентеральных препаратов железа. Предпочтительной формой является сахарат железа (III), обладающий лучшей переносимостью, чем декстрант железа [11, 12]. Однако даже при использовании парентеральных препаратов железа добиться эффекта удается не всегда – ответ наблюдается у 50—91% больных. Предикторами плохого ответа являются низкий уровень эритропоэтина, трансферрина, растворимого рецептора трансферрина [8]. В таких случаях используют эритропоэтин, как правило, в комбинации с парентеральными препаратами железа [7, 10].

Приводим описание клинического случая анемии на фоне язвенного колита.

Пациентка П., 1952 г. рожд., инженер-программист. Поступила в 1-ю ГКБ Минска 05.02.2007 г. с жалобами на повышение температуры тела до 38°С, частый (до 10—12 раз в сутки) жидкий стул с примесью крови, вздутие живота, снижение массы тела, отсутствие аппетита, выраженную общую слабость, одышку при незначительной физической нагрузке. Указанные жалобы возникли 5 дней назад без видимой причины и вначале были расценены пациенткой как проявления «пищевого отравления», однако, поскольку симптомы сохранялись, она обратилась к врачу и была госпитализирована. При сборе анамнеза установлено, что расстройства стула наблюдались и ранее – в течение последних 5—7 лет, однако они были выражены в меньшей степени, пациентка связывала их с погрешностями в диете и к врачу не обращалась. В декабре 2006 г. перенесла парапроктит – проводилось хирургическое лечение в стационаре, исследование кишечника не выполнялось. При объективном осмотре: пониженного питания (ИМТ=17,9), кожные покровы бледные, сухие, тургор кожи снижен, пастозность голеней и стоп. Язык влажный, обложен белым налетом. Частота дыхания 20 в 1 минуту. Сердечные тоны приглушены, ритмичные, ЧСС=96 уд/мин, АД 100/60 мм рт. ст. Живот слегка вздутый, мягкий, при пальпации болезненный по ходу левых отделов ободочной кишки. Печень у края реберной дуги, край мягкий, безболезненный. Селезенка не пальпируется. Лабораторные исследования выявили лейкоцитоз со сдвигом формулы влево (лейкоциты 10,8х10⁹/л, палочкоядерные 40%, токсическая зернистость нейтрофилов ++), тромбоцитоз (до 729х10⁹/л), СОЭ до 42 мм/ч, железодефицитную анемию (гемо-глобин 90 г/л, эритроциты 3,8х10¹²/л, цветной показатель 0,71, микроциты +++, выраженная гипохромия, сывороточное железо 2,7 мкмоль/л), гипопротеинемию (общий белок 54 г/л), гипоальбуминемию (альбумин 20,97 г/л), гипохлоремию (88 ммоль/л). Мазок из прямой кишки на патогенную флору отрицательный. При исследовании стула: положительная реакция на кровь, лейкоциты и эритроциты в большом количестве. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости не выявило каких-либо существенных отклонений. При колоноскопии осмотрена вся толстая кишка и 15 см подвздошной кишки. Начиная с селезеночного изгиба ободочной кишки и до ануса слизистая оболочка пестрая, шероховатая, отечная, гиперемированная. Обнаруживаются множественные очаги петехий, точечных эрозий, геморрагий, имеются единичные плоские язвы, сосудистый рисунок не прослеживается. Определяются множественные мелкие (0,2—0,3 см) псевдополипы. Взята биопсия из всех осмотренных отделов. Заключение: язвенный колит, обострение тяжелой степени. Гистологическое исследование: биоптаты из тонкой кишки и правых отделов ободочной кишки – фрагменты слизистой оболочки обычного строения; биоптаты из левых отделов ободочной кишки – фрагменты слизистой оболочки толстой кишки с выраженной полиморфноклеточной инфильтрацией собственной пластинки слизистой оболочки, резким нарушением строения крипт, инфильтрацией поверхностного эпителия нейтрофилами, очаговой дисплазией эпителия низкой степени, вероятно, воспалительного генеза. Поверхностный эпителий с выраженными регенераторно-дистрофическими изменениями, содержание крипт резко снижено. Грануляционная ткань. Виллиформная слизистая оболочка. Гистологический индекс активности 5,4. Заключение: хронический активный диффузный непрерывный колит с деструкцией крипт и неопределенной дисплазией.

На основании имеющихся данных выставлен клинический диагноз:

Основной: язвенный колит впервые выявленный, левостороннее поражение, активность высокой степени.

Осложнения: железодефицитная анемия средней степени тяжести. Недостаточность питания средней степени. Острый гнойный парапроктит в анамнезе.

Назначено лечение: диета, богатая белком, с исключением клетчатки, внутривенное капельное введение преднизолона 30 мг 2 раза в сутки, ципрофлоксацин парентерально 500 мг в сутки, регидратационная терапия (трисоль, изотонический раствор глюкозы), растворы аминокислот (аминостерил) внутривенно.

На фоне проводимой терапии состояние пациентки улучшилось – частота стула снизилась до 2—4 раз в сутки, исчезла видимая кровь в стуле, нормализовалась температура тела, несколько улучшилось самочувствие. В результатах контрольных лабораторных исследований через 12 дней – положительная динамика: лейкоциты 9,3х10⁹/л, палочкоядерные 10%, тромбоциты 394х10⁹/л, СОЭ 27 мм/ч, однако сохраняется анемия (гемоглобин 93 г/л, эритроциты 4,1х10¹²/л, сывороточное железо 0,7 мкмоль/л). С учетом улучшения состояния проведена коррекция лечения: парентеральное введение преднизолона заменено на пероральное (40 мг/сут) с постепенным снижением дозы, отменена инфузионная терапия и антибиотикотерапия, назначен месалазин 3 г/сут. Учитывая клинические симптомы анемии (одышка, слабость), Hb менее 100 г/л, а также низкий уровень сывороточного железа, назначен феррум-лек внутривенно по 2 мл через день. На введение феррум-лека пациентка отреагировала аллергической реакцией в виде крапивницы. Препарат был отменен, назначен мальтофер (Fe³⁺-полимальтозный комплекс, «Vifor», Швейцария) 200 мг/сут. Через неделю после коррекции лечения: состояние пациентки удовлетворительное, улучшение аппетита, нормализация стула (1—2 раза в сутки, оформленный), проявления крапивницы исчезли. Назначенное лечение переносит хорошо. Данные лабораторных исследований: лейкоциты 8,5х10⁹/л, палочкоядерные 6%, тромбоциты 237х10⁹/л, СОЭ 24 мм/ч, гемоглобин 96 г/л, эритроциты 4,0х10¹²/л, сывороточное железо 4,1 мкмоль/л. Пациентка выписана из стационара 25.02.2007, ей рекомендовано продолжить прием преднизолона с постепенным снижением дозы на 5 мг в неделю, месалазина и мальтофера в прежних дозах, назначен контрольный осмотр через 1 месяц. При осмотре через 5 недель после выписки: жалоб не предъявляет, стул 1 раз в сутки, оформленный, поправилась на 4 кг. Продолжает принимать преднизолон (на момент визита доза 10 мг/сут), месалазин (3,0 г/сут), мальтофер (200 мг/сут). Лечение переносит нормально. Общий анализ крови: гемоглобин 119 г/л, эритроциты 4,5 х10¹²/л, ЦП 0,79, лейкоциты 7,4х10⁹/л, палочкоядерные 4%, тромбоциты 243х10⁹/л, СОЭ 17 мм/ч. Эффект проводимой терапии оценен как удовлетворительный, пациентке рекомендовано в дальнейшем снижать дозу преднизолона на 2,5 мг в неделю до полной отмены, продолжить поддерживающее лечение месалазином на длительный срок, а также, учитывая положительную динамику со стороны красной крови, прием мальтофера в течение месяца с последующим лабораторным контролем, коррекцией дозы и длительности приема препарата. Кроме того, через 2 месяца запланировано проведение контрольной ректосигмоскопии для оценки полноты ремиссии язвенного колита.

Представленный клинический случай демонстрирует возможность коррекции анемии на фоне ХВЗК с помощью пероральной терапии препаратами трехвалентного железа (мальтофер). 

Литература

1. De Silva A.D., Mylonaki M., Rampton D.S. // Inflamm. Bowel. Dis. – 2003. – V.9. — P. 316–320.

2. De Silva A.D., Tsironi E., Feakins R.M., Rampton D.S. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. – V. 22. – P. 1097–1105.

3. Erichsen K., Hausken T., Ulvik R.J. et al. // Scand. J. Gastroenterol. — 2003. – V. 38. – P. 543–548.

4. Erichsen K., Ulvik R.J., Grimstad T. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2005. — V. 22. – P. 831–838.

5. Erichsen K., Ulvik R.J., Nysaeter G. et al. // Scand. J. Gastroenterol. – 2005. – V. 40. – P.1058–1065.

6. Ganz T. // J. Amer. Soc. Nephrol. – 2007. – V. 18. – P. 394–400.

7. Gasche C., Lomer M. C. E., CavillI., Weiss G. // Gut. – 2004. – V.53. – P. 1190—1197.

8. Gasche C., Waldhoer T., Feichtenschlager T. et al. // Amer. J. Gastroenterol. – 2001. – V. 96. – P. 2382–2387.

9. Harvey R.S., Reffitt D.M., Doig L.A. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1998. – V. 12. – P. 845—848.

10. Kulnigg S., Gasche C. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2006. – V. 24. – P. 1507–1523.

11. Mickisch O., Baniewicz W., Lutz-Vorderbrugge A. et al. // Z. Gastroenterol. – 2002. – Bd 40. – S. 241—248.  

12. Schroder O., Mickisch O., Seidler U. et al. // Amer. J. Gastroenterol. – 2005. – V. 100. — P. 2503–2509.

13. Strong S.A., Pizarro T.T., Klein J.S. et al. // Gastroenterology. – 1998. – V. 114. – P. 1244–1256.