Полиомиелит — одно из самых тяжелых инфекционных заболеваний, которое поражает людей любого возраста, но особенно часто — детей первых лет жизни. Хотя полиомиелит первично относится к кишечным инфекциям, наиболее тяжелые проявления заболевания связаны с поражением нейронов, локализованных в сером веществе передних рогов спинного мозга. Обусловленные этим параличи ведут к инвалидизации больного, а при вовлечении дыхательной мускулатуры либо вазомоторных ядер черепных нервов заболевание может закончиться летально.

В ХХ в., особенно в конце 40-х — начале 50-х годов, эпидемические вспышки полиомиелита охватили все развитые страны, что заставило ученых сосредоточить усилия на поиске средств защиты от этого тяжелого недуга. В 50-е годы были разработаны инактивированная вакцина Солка и живая аттенуированная вакцина Себина. В начале 60-х годов широкое распространение получила оральная полиомиелитная вакцина (ОПВ) из штаммов Себина трех серологических типов, при использовании которой в организме привитого воспроизводится состояние, максимально соответствующее естественной полиоинфекции [12]. Применение ОПВ на протяжении более чем 40 лет, в течение которых были иммунизированы многие миллионы детей, привело практически к полному исчезновению случаев полиомиелита в большинстве стран мира [10].

Недостатком живой вакцины является вероятность реверсии вакцинных штаммов к нейровирулентному фенотипу с развитием у реципиентов и контактно инфицированных лиц вакциноассоциированного паралитического полиомиелита (ВАПП) [6]. На первых этапах применения ОПВ (60—70-е годы) риск развития полиомиелита, обусловленного диким полиовирусом (ПВ), значительно превышал риск возникновения ВАПП, и крайне редкие случаи поствакцинального паралича рассматривались как приемлемая «плата» за возможность ликвидации заболевания с помощью живой вакцины. Однако уже в начале 80-х годов в большинстве развитых стран мира классический «дикий» полиомиелит был практически ликвидирован, и ВАПП стал по существу единственной регистрируемой там формой заболевания [7, 10].

В Беларуси циркуляция диких ПВ и обусловленные ими заболевания не регистрируются с 1967 г. [1]. В то же время на фоне регулярного применения ОПВ в стране выявлялись случаи типичного полиомиелитного паралича, вызванные вакцинным полиовирусом [5]. Риск развития ВАПП значительно превысил риск возникновения «классического» полиомиелита. Сложившаяся ситуация потребовала более глубокого изучения проблемы ВАПП в республике.

Цель настоящей работы — клинико-эпидемиологический и иммунологический анализ случаев ВАПП, зарегистрированных в Беларуси в 1967—2001 гг.

Вирусологически обследовано 37 больных ВАПП. Сывороточные вируснейтрализующие антитела к ПВ1, ПВ2 и ПВ3 исследованы у 40 детей. У 9 пациентов, заболевших в 1995—2001 гг., изучен общий иммунный статус, включавший определение сывороточных иммуноглобулинов G, A и M (IgG, IgA, IgM), общей популяции и субклассов лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD22). У 7 больных определены антигены главного комплекса гистосовместимости 1 класса (HLA1) в локусах А и В.

Выделение и типирование ПВ проводили в соответствии с рекомендациями ВОЗ [3]. Сывороточные вируснейтрализующие антитела определяли в реакции нейтрализации в культуре клеток Hep2C микрометодом [3], концентрацию IgG, IgA и IgM в сыворотке крови — методом радиальной иммунодиффузии в геле. Субклассы лимфоцитов выявляли методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител к мембранным антигенам CD3, CD4, CD8, CD22 (производства НИИ онкологии, Москва), учет результатов проводили на проточном цитофлюориметре («Becton Dickinson»). Антигены HLA1 определяли микрометодом в двухступенчатом тесте комплементзависимой лимфоцитотоксичности [18].

Подтверждение каждого случая ВАПП в Беларуси проводится специалистами Республиканской комиссии по диагностике полиомиелита в соответствии с критериями ВОЗ [4]. С 1967 по 2001 г. в стране зарегистрировано 53 случая ВАПП. У всех больных наблюдалась типичная картина паралитического полиомиелита с резидуальными параличами позднее 60-го дня болезни. На фоне отсутствия в республике циркуляции диких ПВ от больных были изолированы только вакцинородственные штаммы. Ни в одном случае не была установлена связь паралича с пребыванием заболевшего или лиц из его ближайшего окружения в эпидемически неблагополучных регионах.

За 35-летний период наблюдения только в течение 8 лет не выявлено случаев ВАПП, в остальные годы регистрировалось от 1 до 4 заболеваний. Случаи ВАПП имели место на всей территории Беларуси, как в городской, так и в сельской местности. В городах ВАПП регистрировался вдвое чаще, чем на селе: 35 случаев (66,0%) против 18 (34,0%). Почти половина случаев заболевания в городах приходилась на Минск (16 из 35; 45,7%), что, по-видимому, отражает более высокий уровень диагностики ВАПП в столице.

25 из 53 случаев развились после приема ОПВ, 28 — в результате контактного инфицирования вакцинным ПВ от недавно привитых детей. Среди реципиентов вакцины у 4 больных при обследовании были выявлены первичные иммунодефицитные заболевания, что позволило выделить этих пациентов в отдельную группу. Таким образом, 21 (39,6%) случай отнесен к реципиентным, 28 (52,8%) — к контактным и 4 (7,6%) — к ВАПП у иммунодефицитных лиц (ИД ВАПП).

В 1967—1995 гг. среди 42 случаев ВАПП преобладали контактные: 26 против 14 реципиентных и 2 ИД ВАПП. В 1996—2001 гг., когда уровень привитости детей достиг 97,0—99,2%, из 11 зарегистрированных случаев ВАПП только два были контактными, а 9 развились у реципиентов вакцины, в том числе 2 — у иммунодефицитных лиц.

Все случаи ВАПП в Беларуси были зарегистрированы у детей до 3 лет, за исключением одного ребенка в возрасте 3,5 года. 52,8% (28) больных составили дети первого года жизни. В реципиентных случаях 85,7% (18 из 21) заболевших были младше одного года, поскольку в этом возрасте дети получают первичный курс вакцинации, включающий три прививки ОПВ. В контактных случаях на долю детей до одного года приходилось лишь 32,2%. Значительная доля детей в возрасте 1 год и старше среди контактно инфицированных больных объясняется их более широким кругом общения, а следовательно, и большей возможностью встречи с носителями вакцинного ПВ. Хотя все 4 случая ИД ВАПП возникли после приема вакцины, среди них только один ребенок был в возрасте 11 мес, остальные — 14—23 мес.

Инкубационный период в реципиентных случаях составлял от 8 до 33, в контактных — от 6 до 60 дней, что соответствует принятым ВОЗ критериям определения случая ВАПП у иммунокомпетентных лиц. В случаях ИД ВАПП инкубационный период был более длительным: только у двух больных не превышал 35 дней, а в двух других составлял 1,5 и 4 мес соответственно.

В 71,4% (15 из 21) реципиентных случаев ВАПП развился после получения первой дозы ОПВ, при этом среди заболевших были дети как до 1 года, так и в возрасте от 1 до 2 лет. Из 28 контактных случаев в 21 (75,0%) заболевшие дети не были привиты. Хотя с увеличением возраста количество непривитых заболевших снижалось, тем не менее они преобладали в каждой возрастной группе и составляли 88,8% — в возрасте до 1 года, 69,2% — в возрасте 1 год и 66,6% — в возрасте 2—3 года. Из 4 случаев ИД ВАПП только один ребенок заболел после первой прививки (в возрасте 1 г. 9 мес), а трое других — после 3, 3 и 4 прививок, что свидетельствует о потенциальной опасности любой дозы живой полиовакцины для иммунодефицитных лиц.

Практически все случаи ВАПП развились у резко ослабленных, часто болеющих детей. В анамнезе подавляющего большинства из них содержались указания на повторяющиеся эпизоды респираторных инфекций, гнойно-воспалительные заболевания, сопутствующие им выраженные проявления экссудативного диатеза. Такое состояние и послужило основанием для отказа от вакцинации и ее позднего проведения. Ситуация определялась не только частыми заболеваниями детей, но и наличием в 60—80-е годы более широкого, чем в последующие десятилетия, перечня противопоказаний к проведению вакцинации.

Отягощенный преморбидный статус больных ВАПП определил и особенности их контактного инфицирования: в 17 (60,7%) из 28 контактных случаев ВАПП развился в период пребывания ребенка в больнице или вскоре после выписки из нее. Существенную роль играли также тесные контакты детей в домах грудного ребенка и яслях, с которыми было связано 25,0% (7) контактных случаев ВАПП. Контактное инфицирование в семье зарегистрировано лишь у одного заболевшего. В двух случаях, возникших в период кампаний массовой иммунизации (1970, 1982 гг.), инфицирование, по-видимому, обусловлено циркулировавшими среди населения вирусами Себина.

Риск развития ВАПП в 1996—2001 гг. составил один случай на 664 тыс. использованных доз трехвалентной ОПВ. Для реципиентов вакцины он соответствовал 1 случаю на 811 тыс. доз и был наибольшим для реципиентов первой дозы ОПВ — 1 случай на 96 тыс. доз. Частота развития ВАПП в Беларуси значительно превышает показатели, полученные в других странах: 1 на 3,3 млн [9], 1 на 2,4 млн [16], 1 на 2,1 млн [11]. Столь высокий уровень ВАПП в Беларуси послужил основанием для пересмотра схемы иммунизации против полиомиелита. С 2000 г. введена комбинированная схема, которая предусматривает проведение в трехмесячном возрасте первой прививки инактивированной вакциной, а последующих — живой вакциной.

ПВ были изолированы от 30 (81,1%) из 37 вирусологически обследованных больных ВАПП, в том числе в 11 реципиентных, 15 контактных и 4 случаях ИД ВАПП. Всего от больных ВАПП изолировано 77 штаммов ПВ (в 4 реципиентных и 1 контактном случае присутствовали смеси ПВ двух или трех типов) (рисунок, см. бумажную версию журнала). В реципиентных случаях были выделены все три типа ПВ, среди которых преобладали ПВ1, обнаруженные у 8 (72,7%) из 11 больных. В контактных и ИД ВАПП случаях выделялся преимущественно ПВ2 (14 из 15 и 3 из 4 случаев соответственно). Штаммы ПВ, изолированные от всех 30 больных, имели вакцинное происхождение.

Серологическое обследование 40 больных ВАПП показало, что 37 (92,5%) из них имели антитела к одному, двум или трем типам ПВ (таблица, см. бумажную версию журнала). Выработка антител свидетельствует о способности иммунной системы детей отвечать на антигены ПВ. Очевидно, во всех случаях формирование иммунного ответа произошло уже после того, как реверсировавший в процессе размножения в кишечнике вакцинный ПВ достиг нервной системы и вызвал паралич. Вопрос, почему у части больных, потенциально способных к синтезу специфических антител, ВАПП развился, несмотря на предшествующие вакцинации, остается не до конца выясненным. Вероятно, образования вируснейтрализующих антител при предшествующих введениях ОПВ не произошло. В ряде случаев нельзя исключить и то, что, несмотря на запись о проведенной вакцинации, реально дети не были привиты. Три ребенка, заболевших после 3, 3 и 4 вакцинаций, не имели антител ни к одному из типов ПВ как в начале заболевания, так и в период реконвалесценции, что отражает серьезные нарушения в состоянии их иммунной системы.

Исследование общего иммунного статуса 9 детей, заболевших в 1995—2001 гг., позволило выявить нарушения в гуморальном звене иммунитета у 7 из них. В двух случаях был диагностирован первичный В-клеточный иммунодефицит — общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД). Наряду с выраженным снижением концентрации иммуноглобулинов трех основных классов (G, A и M) у обоих детей отсутствовала способность к синтезу сывороточных вируснейтрализующих антител. У 5 больных преобладал дефицит IgA, что могло косвенно свидетельствовать о недостаточности секреторного иммунитета. У них также были обнаружены сывороточные вируснейтрализующие антитела.

Значительно реже у больных ВАПП выявлялись нарушения в Т-клеточном звене иммунитета. Только у одного из 9 пациентов (12%) обнаружено существенное уменьшение относительного и абсолютного количества CD4 лимфоцитов (0,34·109/л) и обусловленное этим снижение иммунорегуляторного индекса до 0,5.

Первичный Т-клеточный иммунодефицит диагностирован клинически и патологоанатомически еще у одного больного ВАПП (1997 г.), не обследованного иммунологически. Заболевание протекало как восходящий паралич Ландри и закончилось летально, что характерно для ВАПП у иммунодефицитных больных [20]. Патологоанатомически была выявлена гипоплазия тимуса 3—4 степени, что рассматривается как диагностический критерий Т-клеточного иммунодефицита [8].

Полученные результаты свидетельствуют о высокой частоте выявления первичных иммунодефицитных заболеваний у больных ВАПП, которая, по данным за 1995—2001 гг., составила 30,0%.

Учитывая ассоциативную связь антигенов HLA1 с различными заболеваниями [6], мы изучили их экспрессию у больных ВАПП. Антигены А2 и В44 присутствовали у 5 из 7 (71,4%) обследованных, что значительно превышает частоту их встречаемости в белорусской популяции (47,5% и 24,5% соответственно) [2]. Сочетание этих антигенов выявлено у 4 из 7 (57,1%) больных ВАПП против 10,9% в популяции. Из-за малочисленности обследованной группы больных не представляется возможным сделать заключение о наличии коррелятивных связей между экспрессией антигенов A2 и B44 (или их сочетания) и предрасположенностью к развитию ВАПП. Однако полученные данные позволяют предположить его генетическую детерминированность. 

Таким образом, использование в Беларуси ОПВ из штаммов Себина для иммунизации против полиомиелита сопровождалось возникновением редких случаев ВАПП как у реципиентов, так и у контактно инфицированных лиц.

Наибольшую опасность для ребенка представляет первая встреча с вакцинным ПВ. Риск развития ВАПП для реципиентов первой дозы вакцины многократно превышал риск этого осложнения у детей, уже получивших одну или более прививок против полиомиелита. Контактные случаи ВАПП регистрировались преимущественно до 1996 г., когда охват прививками не превышал 93—95%. В последующие годы, когда он достиг 99,2%, число контактных случаев ВАПП резко сократилось. Это позволяет утверждать, что отказ от прививок ОПВ значительно повышает риск возникновения контактных случаев ВАПП.

Данные иммунологического обследования 10 больных ВАПП, проведенного в 1995—2001 гг., позволили выявить у них высокую частоту первичных иммунодефицитных заболеваний. У двух (20%) был диагностирован первичный В-клеточный иммунодефицит в форме ОВИД, тогда как частота встречаемости этой патологии в индустриально развитых странах составляет 1:100 000 населения [17]. То есть живая вакцина против полиомиелита представляет наибольшую опасность для детей с первичными В-клеточными иммунодефицитами, не способных к выработке вируснейтрализующих антител.

Способность всех больных, за исключением детей с ОВИД, к синтезу специфических антител в ответ на антигены ПВ указывает на возможность предупреждения у них ВАПП путем проведения первичной иммунизации инактивированной полиовакциной (ИПВ). Формирование сывороточных антител обеспечивает защиту от развития ВАПП при последующем введении ОПВ [13]. Комбинированная схема иммунизации против полиомиелита, предусматривающая проведение первой прививки ИПВ, а последующих — ОПВ, с 2000 г. включена в календарь прививок в Беларуси. С тех пор не было зарегистрировано ни одного случая ВАПП среди детей, привитых по комбинированной схеме. Однако для лиц с врожденными иммунодефицитами, не способных к продукции антител, риск ВАПП сохраняется и при использовании комбинированной схемы иммунизации. Он может быть исключен только после полного прекращения применения ОПВ.

9.         Esteves K. // Bull. WHO. — 1988. — V. 66, N 6. — P.57—64.

10.       Hull H.F., BirminghamM.E., Melgaard B. et al. // J. Infect. Dis. — 1997. — V. 175. — Suppl. 1. — P. 4—9.

11.       Joce R., Wood D., Brown D., Begg N. // Brit. Med. J. — 1992. — V. 305, N 6845. — P. 69—70.

12.       Melnick J.L. // Clin. Microbiol. Rev. — 1996. — V. 9, N 3. — P.293—300.

13.       Modlin J.F., Halsey N.A., Thoms M.L. et al. // J. Infect. Dis. — 1997. — V. 175. — Suppl. 1. — P. 228—234.

14.       Nkowane B.M., Wassilak S., Orenstein W.A. et al. // JAMA. — 1987. — V. 57. — P.1335—1340.

15.       Ogra P. // Rev. Infect. Dis. — 1984. — N 6. — Suppl.2. — P.361—366.

16.       Prevots D.R., Sutter R.W. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 1994. — N 148. — P. 479—485.

17.       Sanna P.P., Burton D.R. // J. Virol. — 2000. — V. 74, N 21. — P. 9813—9817.

18.       Terasaki P., McCerlland J. // Nature. — 1964. — N 204. — P.998—1000.

19.       Wattigney W.A., Mootrey G.T., Braun M.M. et al.// Pediatrics. — 2001. — V. 107, N 5. — Р.83.

20.       Wyatt H.V.Dis. — 1973. — V. 128, N 6. — P.802—816.  // J. Infect.