Тиазидные диуретики применяются в лечении больных артериальной гипертензией (АГ) несколько десятилетий. В 1956 г. был синтезирован первый тиазидный диуретик — хлортиазид, в 1958 г. — гидрохлортиазид, в 1974 г. — индапамид.

В 60-е годы тиазидные диуретики широко использовались в качестве антигипертензивных средств в монотерапии и в комбинации с резерпином, метилдопой и гидралазином [6]. Однако к концу 80-х годов наметилась тенденция к уменьшению назначения диуретиков больным АГ. В первую очередь это было связано с результатами исследования MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial, 1985 г.), в котором было показано, что у больных с исходными изменениями на ЭКГ отмечалась более высокая смертность от ИБС при приеме диуретиков. Полученные данные объяснялись отрицательным действием диуретиков на липидный обмен и развитием гипокалиемии, которая приводила к появлению фатальных аритмий. Это побудило практических врачей значительно снизить назначение диуретиков больным АГ. Так, в середине 90-х годов в поликлиниках г. Минска доля диуретиков в лечении АГ составляла всего 4% [4].

К концу 90-х годов отношение к диуретикам как к антигипертензивным препаратам коренным образом изменилось. В хорошо спланированных многоцентровых исследованиях было показано, что тиазидные и тиазидоподобные диуретики, назначенные в небольших дозах, не только не уступают в эффективности другим группам гипотензивных препаратов, но и предотвращают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ [1, 2]. Позиции тиазидных диуретиков особенно укрепились после завершения одного из самых масштабных исследований ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), которое включало 42418 больных старше 55 лет с осложненным течением АГ и результаты которого были опубликованы в 2002 г. [11, 15]. Во многих журналах уже проведено их обсуждение [1, 3, 15].

Кратко официальный вывод исследования ALLHAT был сформулирован следующим образом: тиазидные диуретики (хлорталидон в дозе 12,5—25 мг/сут) при лечении АГ превосходят амлодипин и лизиноприл по влиянию как минимум на одно из главных сердечно-сосудистых осложнений и при этом более дешевые. Результаты исследования ALLHAT продолжают активно обсуждаться, в том числе на прошедшем недавно в Вене Европейском конгрессе кардиологов. Высказываются вполне справедливые замечания по организации данного исследования: отсутствие одинакового контроля за уровнем АД, расовые различия и т.д. Однако мнения сходятся в одном — диуретики вновь подтвердили свою высокую антигипертензивную эффективность.

Важнейшие положения исследования ALLHAT уже в 2003 г. легли в основу седьмого доклада Объединенного национального комитета по предупреждению, распознаванию, оценке и лечению высокого артериального давления США — INC (OHK-VII). Главный тезис этого доклада — диуретики остаются средствами, с которых следует начинать антигипертензивное лечение и которые должны быть обязательными компонентами комбинированной терапии [5].

Одновременно был издан доклад Европейского общества по гипертонии, в котором не так категорично, но все же подчеркивалась приоритетность лечения диуретиками больных АГ, особенно при комбинации их с другими антигипертензивными средствами. Расширились показания к комбинированию диуретиков, в том числе с антагонистами кальциевых каналов.

Положительные аспекты лечения диуретиками

1. Доказанная выраженная антигипертензивная активность тиазидных и тиазидоподобных диуретиков.

В многочисленных исследованиях доказано, что гидрохлортиазид, хлорталидон, индапамид вызывают хороший гипотензивный эффект. При длительной терапии препараты эффективны у 50—70% больных АГ. В исследованиях TOMHS (Treatment Оf Mild Hypertension Study), VACS (Veterans Affairs Cooperative Study) показано, что хлорталидон и гидрохлортиазид не уступают по эффективности бета-блокаторам, антагонистам кальция, ингибиторам АПФ и постсинаптическим альфа-блокаторам [7].

Высокая эффективность и хорошая переносимость тиазидных диуретиков у пожилых больных АГ была продемонстрирована в исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program).

Однако следует подчеркнуть, что назначать тиазидные диуретики необходимо в дозах 12,5—25 мг/сут (гидрохлортиазид, хлорталидон) либо 2,5 мг/сут (индапамид). При отсутствии достаточного антигипертензивного эффекта после 2—4 недель лечения дозу диуретиков можно увеличить, но не следует использовать дозы для гидрохлортиазида более 50 мг, для индапамида — более 2,5 мг/сут, так как возрастает риск развития побочных явлений. Больные должны быть предупреждены о необходимости ограничения потребления натрия до 2—2,5 г в сутки и увеличения потребления продуктов, содержащих калий. При неcоблюдении этих правил снижается антигипертензивный эффект диуретиков и увеличивается риск развития гипокалиемии.

2. Доказанное влияние диуретиков на конечные точки.

Обобщение результатов рандомизированных исследований свидетельствует о том, что диуретики достоверно снижают риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. Метаанализ, в котором суммированы данные 17 исследований, включавших 47653 больных, показал, что снижение АД позволяет высокодостоверно снизить риск инсульта на 38% и на 16% — ИБС [14]. Значительно реже подчеркивается, что в 15 из этих исследований для лечения применяли тиазидные диуретики: в 10 — в виде монотерапии, в 5 — в виде комбинации с другими антигипертензивными средствами. В 1997 г. В. Psaty et al. опубликовали результаты метаанализа 18 рандомизированных исследований, из которого следует, что при длительной терапии больных АГ тиазидные диуретики достоверно снижают риск развития мозгового инсульта в среднем на 34—51%, застойной сердечной недостаточности — на 42—83%, смертности от сердечно-сосудистых причин — на 22—24% [17]. В одном из последних исследований ANBP 2 (Australian National Blood Pressure), опубликованном в 2003 г., было доказано, что при сравнительном лечении 6083 больных АГ в течение 4—6 лет эналаприлом либо гидрохлортиазидом у женщин не было достоверных различий по числу всех сердечно-сосудистых событий или смертей в обеих группах. В долговременном исследовании SHEP отмечено, что тиазидные диуретики в малых дозах достоверно снижают риск развития инсульта у больных АГ пожилого возраста на 36%.

3. Диуретики вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка.

В исследовании VACS было показано, что у больных АГ с выраженной гипертрофией левого желудочка гидрохлортиазид вызывал более значительное уменьшение массы миокарда левого желудочка, чем каптоприл (в среднем на 66 г по сравнению с 43 г) [10]. В сравнительном исследовании LIFE (Left Ventricular Enalapril, 1999 г.) индапамид ретард достоверно снижал индекс массы миокарда в среднем со 144 до 136 г/м², а каптоприл не изменял его [7]. Учитывая данные этих исследований, есть все основания назначать тиазидные и тиазидоподобные диуретики больным с «гипертоническим» сердцем.

4. Диуретики обладают большими возможностями для комбинированного применения.

Мы уже упоминали, что в настоящее время тиазидные и тиазидоподобные диуретики рекомендуют комбинировать практически со всеми антигипертензивными препаратами. Считается, что нельзя говорить о рефрактерности к антигипертензивной терапии, если больной не получал диуретики.

5. Диуретики целесообразно назначать при сочетании АГ с другими хроническими заболеваниями.

На основании результатов многоцентровых исследований в ОНК-VII составлена таблица показаний для применения конкретных антигипертензивных средств (таблица, см. бумажную версию журнала), из которой следует, что диуретики целесообразно назначать при многих хронических заболеваниях с сопутствующей АГ. При хронической почечной недостаточности следует назначать петлевые диуретики.

Как отмечается в ОНК-VII, применение диуретиков — наиболее дешевый способ предотвратить сердечно-сосудистые осложнения у больных АГ. В США стоимость месячного курса лечения АГ тиазидными диуретиками составляет 1—3 доллара. Это значительно меньше, чем аналогичный курс лечения бета-блокаторами (от 5 до 24 долларов), антагонистами кальция (от 18 до 56 долларов) и ингибиторами АПФ (от 19 до 46 долларов) [7]. По расчетам K. Pearce et al., стоимость лечения гидрохлортиазидом 25 мг/сут в течение 5 лет составит всего 55 долларов [16]. В нашей республике месячный курс лечения гидрохлортиазидом составляет 3 200 рублей, что также значительно меньше, чем аналогичный курс лечения другими антигипертензивными средствами.

Негативные аспекты лечения диуретиками

1. Влияние диуретиков на электролитный обмен.

Чаще всего при приеме тиазидных диуретиков развивается гипокалиемия, реже — гипомагниемия, гиперкальциемия. Частота и выраженность гипокалиемии зависят от дозы диуретика, уровня потребления натрия и общего дефицита калия в организме. Для предупреждения развития гипокалиемии необходимо использовать низкие дозы гидрохлортиазида (12,5—25 мг/сут). В этом случае развитие гипокалиемии возможно у 5—10% больных АГ, при увеличении дозы препарата до 50—100 мг/сут гипокалиемия развивается у 20% больных. Важно объяснить пациентам необходимость снижения потребления натрия до 60 ммоль/сут, что эквивалентно 5 г поваренной соли, и увеличения потребления продуктов, содержащих калий и магний. Предотвратить развитие гипокалиемии позволяет комбинация диуретиков с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов АТII или бета-блокаторами. Как показано в исследовании SHEP, снижение уровня калия в плазме крови у пожилых больных АГ в процессе лечения диуретиками увеличивает риск развития инсульта и инфаркта миокарда.

Проверять уровень калия в плазме крови рекомендуется перед назначением диуретиков и через 1,6 мес терапии. В последующем, если уровень калия остается стабильным, его определение проводят один раз в год.

2. Неблагоприятное влияние диуретиков на липидный спектр и чувствительность к инсулину.

Хотя в исследовании SHEP было показано, что низкие дозы тиазидных диуретиков кроме гипокалиемии не вызывают клинически значимых метаболических расстройств, нельзя не отметить, что диуретики всегда уступали антагонистам кальция по антисклеротическому эффекту. Также обращает на себя внимание тот факт, что практически во всех исследованиях, где использовались тиазидные диуретики, имелись данные о повышении риска развития новых случаев сахарного диабета. Следовательно, при длительном приеме тиазидных диуретиков контроль за уровнем глюкозы обязателен.

Исключение составляют тиазидоподобный диуретик индапамид и его ретардная форма, которые практически не влияют на липидный и углеводный обмены.

Согласно рекомендациям экспертов ВОЗ (1999), противопоказанием для назначения диуретиков является подагра. Возможные противопоказания к терапии диуретиками: дислипидемия (в высоких дозах), АГ у сексуально активных мужчин (в высоких дозах), печеночная кома, гиперчувствительность к сульфаниламидам. При почечной недостаточности не рекомендуется назначать калийсберегающие и тиазидовые диуретики.

3. Возможность развития почечной карциномы при длительном лечении тиазидными диуретиками.

Анализ итогов ALLHAT показывает, что тиазидные диуретики не повышают риск злокачественных новообразований в течение 5 лет наблюдений, и вообще мнения о побочных эффектах диуретиков сильно преувеличены. Однако не следует забывать публикации конца прошлого века, в которых отмечалось, что длительный прием диуретиков увеличивает риск развития карциномы почки, особенно у женщин [16]. Хотя нельзя не согласиться с мнением Ф. Мессерли, что польза от приема диуретиков несомненно превышает риск развития новообразований (прием диуретиков при одном случае карциномы позволяет предотвратить 20—30 инсультов или 3—10 случаев сердечно-сосудистой смерти), необходимо проводить ультразвуковое исследование почек больным, принимающим диуретики более 5 лет [12, 13].

Таким образом, клинический опыт, накопленный за 40 лет применения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков для лечения АГ, и данные многоцентровых исследований свидетельствуют о том, что препараты этой группы обладают достаточно высокой антигипертензивной эффективностью, достоверно снижают риск сердечно-сосудистых осложнений и улучшают прогноз у больных АГ. Применение в клинической практике низких доз гидрохлортиазида и индапамида ретард значительно улучшило переносимость этого класса препаратов. Низкая стоимость тиазидных диуретиков позволяет широко использовать их для лечения АГ у разных слоев населения. Способность тиазидных и тиазидоподобных диуретиков усиливать эффективность других антигипертензивных препаратов дает возможность применять их для комбинированной терапии АГ.

Литература 

1.         Карпов Ю.А. // Сердце. — 2003.— Т.2, № 3. — С. 113— 114.

2.         Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертензия. — М., 2001. — 208 с.

3.         Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. //   М . — 2003. —Т. 2, № 1. — С. 44—50.

4.         Нечесова Т.А., Шаранова О.А., Апанасик О.К., Рытик Л.Е. // Структура медикаментозного лечения больных артериальной гипертензией в городе Минске: Актуальные вопросы кардиологии. — Мн., 1997. — С. 358—359.

5.         Седьмой доклад Объединенного национального комитета по предупреждению, распознаванию, оценке и лечению высокого артериального давления (США) JNC (ОНК-VII). Основные положения // Кардиология. — 2003.— № 7. — С. 87—89.

6.         Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Лечение артериальной гипертензии. — М., 1999. — 215 с.

7.         Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Шатунова И.М., Маренич А.В. // Кардиология. — 2000. — № 4. — C. 80—86.

8.         Сидоренко Г.И. // Кардиология. — 2000. — № 4. — С. 77—78.

9.         European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. of Hypertens. — 2003. — V. 21. — P. 1011—1053.

10.       Gottdiener I.S., Reda D.I., Massie B.M. et al. // Circulation. — 1997. — V. 95. — P. 2007—2014.

11.       Major Outcomes in Hight-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Bloker vs Diuretic. The Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. — 2002. — V. 288, N 23. — P. 2981—2997.

12.       Messerli F.N. // Eur. Heart J. — 1999. — V. 20. — P.1441—1442.

13.       Messerli F.N., Grossman E., Goldbourt U. // Amer. J. Hypertens. — 1999. — V. 12, N 4 (2). — P. 137A.

14.       Moser M., Hebert P., Hennekens C.R. // Arch. Intern . Med. — 1991. — V. 151. — P. 1277—1279.

15.       Oparil Z.S. // Hypertension. — 2003. — V. 41. — P. 1006—1010.

16.       Pearce K.A., Furberg C.D., Psaty B.M., Kirk J. // Amer. J. Hypertens. — 1998. — V. 11. — P. 618—629.