Наше понимание патогенеза антифосфолипидного синдрома (АФС) до сих пор остается неполным. Известно, что АФС — это аутоиммунное заболевание, характеризующееся появлением в циркулирующей крови антифосфолипидных антител, включая антитела против кардиолипина типа IgG и IgM. Наличие так называемого волчаночного антикоагулянта и удлинение времени свертывания крови парадоксальным образом сочетается с различными клиническими проявлениями артериального и венозного тромбоза разной локализации, привычным выкидышем или упорным, рецидивирующим невынашиванием беременности. Лабораторные тесты у таких больных выявляют уменьшение количества тромбоцитов и ложноположительные реакции Вассермана, имитирующие заражение сифилисом.

Наиболее часто АФС встречается у женщин. Так, в группе из 198 больных с наличием антифосфолипидных антител, обследованных в клинике г. Ульрихт (Голландия), 180 оказались женщинами, почти все страдавшими системной красной волчанкой [3].

Некоторые механизмы патогенеза АФС более подробно изучены только в последние годы. Стало известно, что волчаночный антикоагулянт относится к семейству антител, которые реагируют с отрицательно заряженными анионами фосфолипидов, включая кардиолипин. Установлено также, что эпитопы (места такой реакции антиген—антитело) расположены не на самих фосфолипидах, а на плазменном белке — b₂-гликопротеиде 1 (b₂-ГП1), который обладает определенным сродством (аффинностью) к указанным анионам фосфолипидов, образуя сложные белково-липидные комплексы.

Концентрация b₂-ГП1 в плазме крови составляет приблизительно 200 мкг/мл, а его молекулярная масса — около 50 кД. Он относится к числу белков, участвующих в реакции связывания комплемента. Структура молекулы b₂-ГП1 представлена в виде пяти доменов (рисунок), из которых первые четыре содержат по 60 аминокислот, а пятый, основной, состоит из 82 аминокислот, включая кластер (группу) положительно заряженных аминокислот (281—287), с помощью которых осуществляется связь b₂-ГП1 с фосфолипидами. Через этот домен в молекулу белка в процессе его деградации проникают лизосомальные протеазы. Таким образом, в составе молекулы b₂-ГП1 имеется 322 аминокислоты. 

Рисунок. Аминокислотная последовательность в доменах молекулы b2-ГП1 

Механизм аутоиммунного процесса при АФС. Известно, что в процессе жизнедеятельности в организме человека постоянно образуется некоторое количество фосфолипидов в результате клеточного апоптоза и гибели микробов, которые периодически проникают в организм. Показано, что наиболее выраженным иммуногенным свойством обладают именно фосфолипиды бактерий [4], поэтому роль бактериальной инфекции в пусковых механизмах аутоиммунного процесса весьма значительна. Анионы фосфолипидов легко связываются с положительно заряженными участками молекулы b₂-ГП1. Однако антитела против этих комплексов образуются только в исключительных случаях, так как молекула b₂-ГП1, нагруженная фосфолипидами, в нормальных условиях быстро подвергается протеолизу. В настоящее время установлено, что такой протеолиз начинается с пятого домена, где имеются специальные «окна» для проникновения протеаз. Здесь же, как указывалось выше, расположена группа положительно заряженных аминокислот, связывающих фосфолипиды. Некоторые наиболее активные фосфолипиды могут блокировать доступ протеаз в молекулу b₂-ГП1, прикрывая собой «окна» пятого домена (участок аминокислот 276—290) и, таким образом, защищать белок от протеолитической атаки [6]. Предполагается, что такой способностью в наибольшей степени обладают именно бактериальные фосфолипиды. Это еще раз указывает на роль инфекционного начала в запуске аутоиммунного процесса.

В результате длительной циркуляции или периодической рециркуляции белково-липидных комплексов (b₂-ГП1 + фосфолипид) происходит активация реактивных СD4 Т-лимфоцитов, которые через В-клетки стимулируют синтез патологических антител против названных комплексов. СD4 Т-лимфоциты распознают иммунодоминантный кластер аминокислот (276—290) пятого домена. После их контакта с указанными эпитопами в организме образуется клон реактивных Т-клеток (p 276—290 reactive T-cell clones), которые в небольшом количестве обнаруживаются и у части здоровых людей. Поэтому выраженность аутоиммунного процесса и степень клинических проявлений заболевания зависят от характера и объема клона реактивных СD4 Т-клеток [2]. Запущенный таким образом механизм аутоиммунных реакций легко поддерживается избытком в организме b₂-ГП1 (около 200 мкг/мл, или 20 мг/л) и постоянным накоплением фосфолипидов в результате ускоренного клеточного апоптоза при этом заболевании. Возможно, данный механизм лежит в основе и ряда других аутоиммунных заболеваний, в том числе возникших на фоне латентного первичного иммунодефицита, при котором организм не способен полностью освободиться от микробных агентов или других антигенов через обычные иммунные механизмы.

Идентификация доменов b₂-ГП1 с помощью соответствующих моноклональных антител показала, что все домены этого белка обладают эпитопами для антифосфолипидных антител. Использование наборов ELISA позволило установить, что положительно заряженные аминокислоты первого домена (Gly 40 и Arg 43) связываются с IgG, ответственными за образование тромбозов [2, 5]. В этих же опытах выявлено, что повышение уровня антител класса IgM, наоборот, не сопровождается тромботическими осложнениями у пациентов.

Диссеминированный рассеянный тромбоз с окклюзией мелких сосудов — грозное осложнение АФС, лежащее в основе многих других терапевтических, акушерских и неврологических осложнений АФС [1, 4]. В патогенезе указанных тромбозов участвует ряд механизмов. По значимости они распределяются в следующем порядке: ингибиция протеина С — ведущего белка антикоагулянтной системы; активация моноцитов и эндотелиальных клеток в результате самого аутоиммунного процесса; ускорение клеточного апоптоза с образованием большого количества тканевого фактора. Последний является триггерным фактором коагуляционного каскада, и некоторые авторы придают ему ведущее значение в механизмах тромбозов при АФС [5]. Это суждение обосновано еще и тем, что при АФС антитела типа IgG часто образуются избирательно против аннексина-2, фосфолипидсвязанного протеина, который является составной частью сосудистого эндотелия, и в результате иммунной реакции способствуют поступлению в циркуляцию значительного количества тканевого фактора. Обнаружение этих антител с помощью моноклонов на ранних этапах АФС всегда свидетельствует об угрозе тромбозов, что особенно важно в акушерской практике для принятия срочных мер по предупреждению гибели плода [5].

Парадоксальное удлинение хронометрических показателей свертывания крови при АФС на фоне тромботических осложнений обусловлено тем, что часть факторов протромбинового комплекса активно связывается с анионами фосфолипидов и нейтрализуется волчаночным антикоагулянтом, который, как указывалось выше, относится к семейству антифосфолипидных антител. Это послужило поводом для проведения дифференциальной диагностики АФС с помощью пробы «переноса», заключающейся в добавлении к исследуемой плазме контрольной в соотношении 1:1. В случае присутствия волчаночного антикоагулянта в исследуемом образце донорская плазма не может оказать корригирующего влияния на результат [1, 3].

Рассматривая патогенез антифосфолипидного синдрома, мы не касались подробно клинических аспектов данного заболевания, которые достаточно полно изложены в недавно вышедшей книге В. В. Дмитриева [1].

Литература 

1.         Дмитриев В. В. // Практическая коагулогия. — Минск, 2004. — С. 279—304.

2.         Kuvana M., Matsuara E., Kobayashi K. et al. // Blood. —2005. — V. 105.—P. 1552—1556.

3.         De Laat B., Derksen R., Urbans R. et al. // Blood. – 2005. — V. 105. —P. 1540—1545.

4.         Levine J., Branch D., RauchI. // New Engl. J. Med. — 2002. —V.346. —P. 752—763.

5.         Simmelink M., Derksen R., De Groot Ph. // Thromb. and Haemost.— 2003. —V. 1. — P. 740—747.

6.         Yoshida K., Arai T., Kaburaki I. et al. // Blood. — 2002. —V. 99. —P. 2499—2504.