В основе реперфузионно-реоксигенационного синдрома (РРС) нижних конечностей лежит развитие во включенной в кровоток ишемизированной конечности сложного комплекса патофизиологических изменений [12, 27, 37]: недостаточность капиллярной перфузии, обусловленной частичной окклюзией венозного сегмента микроциркуляторного русла вследствие чрезмерного накопления лейкоцитов (феномен no-reflow); адгезия лейкоцитов к эндотелию капилляров; образование активных форм кислорода (АФК); секреция мощных медиаторов (лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов и др.) с последующим повышением капиллярной проницаемости из-за потери эндотелиальной целостности; внутритканевой отек и повреждение миоцитов (reflow-paradox). Развившийся РРС пролонгирует период ишемии тканей конечности, и прежде всего скелетных мышц, способствуя нарастанию в них дистрофических процессов [6, 7]. Следовательно, выраженность РРС может быть снижена проведением ряда патогенетически обоснованных мероприятий, направленных на лечение и профилактику как феномена no-reflow, так и феномена reflow-paradox. К таким мероприятиям относятся: 1) ослабление активности нейтрофилов; 2) нормализация функционального состояния эндотелиальных клеток; 3) устранение пролонгированной вазоконстрикции; 4) нормализация микрососудистой проницаемости; 4) восстановление прооксидантно-антиоксидантного равновесия.

Применяющиеся в настоящее время методы лечения больных, перенесших реконструктивные операции на артериальном бедренно-подколенно-берцовом сегменте, предполагают использование фармакологического и физиологического воздействий.

Ослабление активности нейтрофилов. Не вызывает сомнения, что проницаемость капилляров и сократительная функция перенесшей ишемию скелетной мышцы значительно улучшаются при снижении активности нейтрофилов. Это достигается путем назначения поликлональной антинейтрофильной сыворотки, а также нейтропенической крови [17]. Кроме того, по данным L. Hernandez et al. [14], эффективно предотвращают индуцированную ишемией-реперфузией лейкоцитарную аккумуляцию и одновременно ослабляют повышение микрососудистой проницаемости моноклональные антитела, действующие против адгезивного рецептора СD18, расположенного на поверхности лейкоцитов. Поступательное вращение лейкоцитов снижается и моноклональными антителами, нейтрализующими действие другого лейкоцитарного рецептора адгезии — L-селектина [39].

Нормализация функционального состояния эндотелиальных клеток. Выраженность синдрома no-reflow уменьшается при нормализации функционального состояния эндотелиальных клеток и прежде всего иммунонейтрализации Р-селектина (гранулированного мембранного протеина эндотелиальных клеток) моноклональными антителами МД3 и РВ1 [39].

Микроваскулярная дисфункция в реперфузионном периоде значительно ослабевает при использовании в постишемическом периоде фильтра leikopak [21], который является ловушкой для гранулоцитов.

Активность нейтрофилов, а значит, и степень некроза реперфузируемых мышц существенно уменьшает новый лекарственный препарат мексофетамин(0,75 мг/кг) [5].

Согласно экспериментальным данным M. Menger et al. [27], эффективными средствами предупреждения посткапиллярной постишемической недостаточности перфузии и адгезии лейкоцитов в венулах являются ангио-тропные вещества. Так, буфломедина гидрохлорид, вводимый в дозе 3 мг/кг болюсно за 5 мин до начала реперфузии и 3 мг/кг непрерывно в течение первых 20 мин включения конечности в кровоток, значительно нормализует состояние эндотелиальных клеток.

Устранение пролонгированной вазоконстрикции. В снижении пролонгированной вазоконстрикции, являющейся составным компонентом РРС, ведущая роль отводится блокаторам Са2+ каналов[4]. Однако наиболее выраженный эффект блокаторов кальциевых каналов наблюдается при их совместном назначении с нитропруссидом– донором свободнорадикального газа NO. [31].

Нормализация микрососудистой проницаемости. Восстановление микрососудистой проницаемости при РРС предполагает прежде всего профилактику и лечение постишемического отека скелетных мышц [22].

Постишемический отек скелетных мышц может быть предотвращен назначением препаратов группы декстранов — фаллоидина или гипертонического гиперосмотического солевого декстрана [18].

При реперфузии-реоксигенации сосудистую проницаемость значительно снижают и производные индолуксусной кислоты, в частности индометацин, как известно, являющийся ингибитором синтеза простагландинов [33].

A. Gidlot et al. [10] полагают, что для предотвращения постишемического отека тканей и достижения их эффективной оксигенации следует использовать гиперонкотическую реперфузию (белок плазмы человека в концентрации 200 мг/мл-1, вводимый до начала реперфузии). В то же время при проведении гиперволемической гемодилюции отмечаются реперфузионно-реоксигенационные повреждения. M. Menger et al. [26] в эксперименте показали, что профилактическая изоволемическая гемодилюция с использованием 6 % декстрана-60 (до достижения уровня гематокрита 30%) ослабляет постишемическую лейкоцитарную аккумуляцию и адгезию в посткапиллярных венулах скелетных мышц, перенесших 4-часовую ишемию и 30-минутную реперфузию, до 23,4±3,83 и 22,6±6,4 % против 40,63±2,73 и 74,2±11,5 % в ишемическом контроле.

Для фармакологической профилактики повышения сосудистой проницаемости при РРС F.Magnoni et al. [23] предложили использовать в клинических условиях до-операционную супергидратацию и внутривенную инфузию 0,5% раствора бикарбоната натрияво время включения конечности в кровоток. Эти же авторы разработали метод профилактики РРС, предполагающий болюсное введение в бедренную артерию перед зашиванием артериотомического отверстия 250 мл 0,5% раствора НСО3–, содержащего 1 г дексаметазона и 2500 IU натрия гепарината.

Восстановление прооксидантно-антиоксидантного равновесия. Широко распространенным и перспективным направлением в лечении и профилактике РРС является восстановление прооксидантно-антиоксидантного равновесия, снижение проявлений окислительного стресса [38].

В эксперименте в качестве средств для профилактики и лечения РРС наиболее полно изучены такие препараты, как супероксиддисмутаза (COД), каталаза, маннитол и аллопуринол (оксипуринол).

COД является ферментативным антиоксидантом супероксида, каталаза – перекиси водорода (Н2О2), маннитол – гидроксильного радикала [30]. Аллопуринолможет действовать как антиоксидант (в дозе 50 мкг/кг), а также как ингибитор ксантиноксидазы – фермента, образующего перекись водорода в пероксисомах [11, 13, 17].

Согласно экспериментальным данным M. Menger et al. [25], введение за 5 мин до начала реперфузии скелетных мышц, перенесших 4-часовую ишемию, СOД внутривенно болюсно (10 мг/кг) с продолжением инфузии в течение последующих 20 мин постишемической реперфузии существенно уменьшает по сравнению с контролем (солевой раствор) количество лейкоцитов в посткапиллярах и собирающих венулах, интенсивность вращения лейкоцитов, а также лейкоцитарную адгезию. Одновременно COД эффективно предотвращает увеличение микрососудистой проницаемости в течение всего постишемического периода: через 30 мин, 2 ч и 24 ч реперфузии. Однако изучаемые параметры остаются достоверно выше значений доишемического периода.

На модели 5-часовой ишемии и 45-минутной реперфузии m. cremaster крыс S. Capelli et al. [3] продемонстрировали, что введение в реперфузионном периоде COД сопровождается увеличением областей тока крови в скелетных мышцах до 78±6% и уменьшением потери креатинфосфокиназы миоцитами на 21,5%.

 Следует иметь в виду, что назначение модифицированной COД (mPEG-COD) благоприятно сказывается на отдаленных результатах лечения реперфузионно-реоксигенационных повреждений, увеличивая выживаемость животных через 10 дней эксперимента до 86,6 % по сравнению с 30 % в контрольной группе [9]. В то же время полиоксиэтиленмодифицированная COД не влияет на уровень в скелетных мышцах липоперекисей в ишемическом периоде, на их ксантиноксидазную активность в течение ишемии и реперфузии, а также на состояние постишемической вазоконстрикции [19].

Как отмечалось выше, антиоксидантный фермент каталаза, так же как и COД, значительно ослабляет индуцированную реперфузией лейкоцитарную адгезию в посткапиллярных венулах [2, 17, 25]. Под влиянием каталазы снижается уровень сосудистой проницаемости, а также активность креатинфосфокиназы в оттекающей от конечности венозной крови в реперфузионном периоде [33]. Однако она остается выше уровня неишемического контроля.

Введение маннитола достаточно эффективно предотвращает развитие синдромов no-reflow и reflow-paradox и тем самым улучшает состояние перенесшей ишемию конечности в течение рециркуляции [23]. Благоприятный эффект маннитола при профилактике РРС объясняется несколькими механизмами [28,30]. Во-первых, маннитол, благодаря его гиперосмолярным свойствам, уменьшает формирование отека тканей, понижает постишемическое внутритканевое давление. Это устраняет наблюдающуюся при реперфузии ишемизированных мышц диффузию воды из сосудистого русла к внутриклеточным пространствам вследствие мембранной недостаточности клеток, обусловленной нарушением энергетического метаболизма. Во-вторых, снижение вязкости крови и гематокрита под влиянием маннитола, так же как увеличение внутрисосудистой осмолярности и объема крови (предупреждает системную гипотензию), уменьшает внутрисосудистое сопротивление в микроциркуляторном русле и улучшает скорость кровотока. В свою очередь увеличение скорости кровотока по артериям способствует удалению токсических метаболитов и восстанавливает нормальный клеточный метаболизм в реперфузируемых тканях.

Ингибитор ксантиноксидазы — аллопуринол, назначаемый внутривенно болюсно в дозе 10 мг/кг за 5 мин до начала реперфузии скелетных мышц, перенесших 4-часовую ишемию с последующей инфузией (10 мг/кг) в течение первых 20 мин постишемической реперфузии, так же как и СOД, достоверно по сравнению с контролем (солевой раствор) уменьшает количество лейкоцитов в посткапиллярах и собирающих венулах, снижает интенсивность поступательного вращения лейкоцитов и лейкоцитарную адгезию в течение всего 24-часового периода реперфузии [24]. Однако эти показатели остаются достоверно выше доишемического уровня. Кроме того, по сравнению с COД, аллопуринол незначительно изменяет капиллярную экстравазацию от посткапилляров и собирающих венул в течение первых 30 мин реперфузии [25]. Введение аллопуринола животным за 30 мин до начала реперфузии скелетных мышц, перенесших 4-часовую ишемию, через 15 мин реперфузии снижает ксантиноксидазную активность до незначительного уровня по сравнению с ишемическим контролем [33]. Одновременно в 1,9 раза уменьшается содержание диеновых конъюгатов в мышечной ткани; в 2,5 раза снижается концентрация АФК в венозной крови, оттекающей от конечности, и в 1,6 раза — транссудация белка. В то же время аллопуринол не влияет на уровень высокоэнергетических фосфатов в реперфузируемых скелетных мышцах [11].

При оценке влияния аллопуринола на течение РРС в скелетных мышцах следует учесть и данные, полученные D. Dorion et al. [5]. Они свидетельствуют о том, что 5-дневная терапия аллопуринолом (в дозе 25 мг/кг 2 раза в сутки), начатая за 2 сут до наступления ишемии, не ослабляет степень некроза скелетных мышц у экспериментальных животных при 5-часовой ишемии и 48-часовой реперфузии. Такой же эффект получен и при 3- дневной терапии оксипуринолом (в дозе 25 мг/кг 2 раза в день), начатой за 15 мин до реперфузии.

Наиболее полно эффект антиоксидантов проявляется при их совместном назначении [36].

К эффективным средствам профилактики и лечения реперфузионно-реоксигенационных повреждений относятся природные и естественные антиоксиданты (α- токоферол, дибунол и дилудин), комплексоны (дефероксамин), 21-аминостероиды (лазароид), блокаторы β- адренергических рецепторов (карведилол), специальные поливитаминные комплексы.

По данным Л.Н. Шиленковой [1], введение α- токоферола в суточной дозе 50 мг/кг в течение 3 дней пост-ишемического периода увеличивает выживаемость крыс с 2-часовой ишемией конечности до 33%. Синтетический антиоксидант дибунол, введенный в дозе 120—240 мг/кг за 24 ч до ишемии, повышает выживаемость крыс до 66%. Препарат дилудин в дозе 120 мг/кг, назначенной за 4—24 ч до ишемии, увеличивает выживаемость крыс до 73%. Следует учесть, что дилудин не только обладает антиоксидантными свойствами, но и ингибирует фосфолипазу А, активация которой наблюдается при ишемии.

Перспективные результаты в профилактике и лечении РРС в экспериментальных и клинических условиях получены при использовании соединений, обладающих свойствами блокаторов реакции Фентона:

H2O2 +Fe2+ → HO.+ OH. + Fe3+,

или реакции Хабера – Вайса:

                        _Fe2+

H2O2 + O2 → HO. +OH. + O2,

благодаря которым H2O2 быстро разлагается с образованием гидроксил-радикалов. В этом плане заслуживает внимания комплексообразующий препарат дефероксамин, формирующий стабильный комплекс с железом и предотвращающий его вступление в дальнейшие реакции (активно связывает железо ферритина). Дефероксамин ослабляет реперфузионно-реоксигенационные повреждения в коже и скелетных мышцах экспериментальных животных при 4-часовой ишемии миоцитов и 48-часовой реперфузии [29]. Препарат вводится в течение 2 дней дооперационного периода (250 мг/кг) и во время включения конечности в кровоток (250 мг/кг). Аналогичный эффект получен при назначении дефероксамина (250 мг/кг) профилактически или в ишемическом периоде [5]. Кроме того, по данным G. Fantini et al. [8], реперфузия скелетных мышц на фоне назначения дефероксамина, помимо предотвращения накопления в мышечной ткани тиобарбитуратреагирующих компонентов, сопровождается частичным восстановлением мембранного потенциала покоя.

Препарат лазароид (21-аминостероид) улучшает микрососудистую перфузию скелетных мышц, перенесших 3-часовую ишемию и 1,5-часовую реперфузию [32]. Механизм действия препарата связывается как с его антиоксидантным эффектом, так и с ослаблением межмембранных взаимодействий [40].

Антагонист α₁-рецепторов и неселективный блокатор β-адренергических рецепторов карведилол, обладающий и антиоксидантными свойствами, уменьшает площадь некроза в скелетной мышце экспериментальных животных с 88 до 41%, а зону no-reflow — с 20% до 0 [16]. Препарат назначается в дозе 1 мг/кг тела до развития 3-часовой и 15-минутной ишемии и сразу же после включения конечности в кровоток.

Достаточно сильным антиоксидантным эффектом обладают комплексы, содержащие витамины С, Е и А. По данным H. Rabl et al. [34], внутривенное введение витаминного коктейля «Omnibiont» (в его состав входят a-токоферол, аскорбиновая кислота, ретинол, комплекс витаминов В) в дореперфузионном периоде предотвращает активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ) после включения конечности в кровоток, сохраняя его на дооперационном уровне, одновременно предупреждая развитие отека конечности.

Согласно многочисленным литературным сообщениям, наиболее оптимальный срок введения антиоксидантов — за 24 ч до ишемии.

Приведенные данные экспериментальных исследований подчеркивают роль АФК, а также индукторов ПОЛ в реперфузионных повреждениях миоцитов и указывают на важное значение антиоксидантов в лечении острой ишемии конечности. Вместе с тем в литературе имеются сведения и о том, что антиоксиданты, значительно снижая выраженность повреждений тканей в реперфузионно-реоксигенационном периоде, не способствуют сохранению нормальной функции скелетной мускулатуры [35].

Улучшает микроструктуру скелетных мышц, не оказывая влияния на процессы ПОЛ, препарат группы мио-релаксантов — дантролен натрия (дантриум), назначаемый (4 мг/г) в периодах ишемии и реперфузии конечности [20].

Доказана целесообразность назначения в реперфузионно-реоксигенационном периоде препаратов, воздействующих на метаболизм арахидоновой кислоты (ило-прост, антагонисты А2-рецепторов тромбоксана (GR 32191) и рецепторов лейкотриена (B4(LTB4)-SC41930)). Так, илопрост — устойчивый аналог простациклина — значительно уменьшает площадь повреждений реперфузируемых мышц и снижает сосудистую проницаемость [15].

К способам лечения и профилактики реперфузионно-реоксигенационных расстройств длительно ишемизированных нижних конечностей относятся физические методы воздействия на организм.

Искусственное снижение содержания кислорода в крови в раннем реперфузионно-реоксигенационном периоде коррелирует со снижением активности процессов пероксидации, улучшением гемодинамики и функции скелетных мышц у крыс [1]. Полученные авторами результаты свидетельствуют в пользу важной роли феномена «относительной гипероксии» в усилении процессов ПОЛ и постишемических изменений в органах.

С целью профилактики РРС применяются локальный гемодиализ в экстракорпоральной циркуляции и стандартный гемодиализ с копрофановыми мембранами [23]. Состав, используемый для экстракорпоральной циркуляции, включает 500 мл 20% раствора маннитола, 500 мл НСО3–, СОД (150000 IU), метилпреднизолон (1 г) и гепарин (10000 IU). За час до включения конечности в кровоток пациентам внутримышечно вводится a-токоферола ацетат в дозе 2,1 г.

Один из методов профилактики и лечения реперфузионно-реоксигенационных повреждений скелетных мышц — оксибаротерапия. Гипербарическая оксигенация (ГБО), проведенная в период 3-часовой ишемии или в течение первого часа постишемического периода, значительно уменьшает лейкоцитарно-эндотелиальную адгезию и прогрессирование артериальной вазоконстрикции [41]. В то же время эффективность ГБО зависит от продолжительности ишемии скелетных мышц. По данным T. Haapaniemi et al. [13], при 3-часовой ишемии назначение ГБО в течение 45 мин приводит к меньшему снижению в скелетных мышцах содержания тотального глутатиона, сохраняет уровень АТФ и уменьшает отек миоцитов по сравнению с нелеченной ГБО группой животных. Однако при продолжительности ишемии до 4 ч оксибаротерапия неэффективна.

Таким образом, в настоящее время важнейшей задачей реконструктивной хирургии окклюзий магистральных артериальных сосудов нижних конечностей должен стать поиск комплексных способов пролонгирования периода сохранения жизнеспособности ишемизированных тканей без опасности их реперфузионно-реоксигенационных повреждений, а также разработка современной патогенетически обоснованной медицинской технологии лечения и профилактики синдрома постишемической реперфузии и реоксигенации.

Литература 

1.     Шиленкова Л.Н. Перекисное окисление липидов при ишемии различных органов и применение антиоксидантов как противоишемических средств: Автореф. дис. ... … канд. мед. наук.— М., 1988. — 24 с.

2.     Barroso-Aranda J., Schmid-Schonbein G., Zweifach B., Engler R. // Circ.Res. — 1988. — V.63. — P.437—447.

3.     Capelli S., Rocca M., Orienti L. et al. // Boll.Soc.Hal.Biol. - Sper. — 1995. — V.71. — P.149—155.

4.     Chen L., Seaber A., Ottohagen P. // J.Reconstr.Microsurg. — 1993. — V.9. — P. 49—54.