Понимание хирургами различия между осложненным и неосложненным течением процесса раневого заживления менялось на протяжении столетий. Вплоть до начала XIX в. в медицинской литературе практически не было сообщений о заживлении ран первичным натяжением, и одновременно имелось множество описаний «нормального» раневого заживления открытых ран, сопровождающегося нагноением, медленной эпителизацией и развитием контрактур. Только в последние 100—120 лет хирурги начали наблюдать заживление ран per primam intentionem [8].

К настоящему времени установлено два вида расстройств заживления ран:

1. Чрезмерная репарация, характеризующаяся образованием гипертрофического рубца и келоида.

2. Несостоятельность процесса раневого заживления.

Каждая группа расстройств имеет специфические разновидности. К сожалению, эти расстройства до сих пор мало известны хирургам. Отклонения от процесса нормального раневого заживления могут быть обусловлены системными и локальными факторами [7].

Патология раневого заживления, обусловленная системными факторами

Торможение процессов раневого заживления. Торможение фазы воспаления. Наиболее часто встречающиеся расстройства раневого заживления касаются фазы воспаления. Функциональная несостоятельность клеточного пула, обеспечивающего нормальное течение фазы воспаления, в большинстве случаев связана с патологией системы комплемента, расстройствами хемотаксиса, стероид-индуцированными нарушениями и сахарным диабетом. Одна из самых частых причин торможения фазы воспаления — это назначение пациентам противовоспалительных стероидов. В эксперименте показано резкое угнетение стероидами фазы воспаления, что в свою очередь значительно нарушает фиброплазию и ангиогенез. Для ослабления этого эффекта необходимо уменьшение дозы стероидных препаратов.

Местное и системное применение витамина А восстанавливает функциональную активность макрофагов в фазе воспаления, и в результате в последующем наблюдаются нормальная фиброплазия и ангиогенез [9]. Доза витамина А, необходимая для внутреннего приема, составляет 25000 ЕД ежедневно или в виде местных аппликаций мази с витамином А через 8 ч. Однако если пациент продолжает получать стероиды, хирург должен быть готов к возвращению процесса раневого заживления в исходное состояние. Следует отметить, что стероиды не ингибируют процессы репарации, если они назначены после того, как фаза воспаления уже развилась, примерно через 4 сут. с момента нанесения раны [25].

В других случаях расстройства фазы воспаления может наблюдаться нарушение функции лейкоцитов. Обычно это транзиторные расстройства, многие из которых восстанавливаются коррекцией нутритивной поддержки либо после прекращения назначения химиотерапевтических препаратов и супрессоров клеток костного мозга. В таких условиях хирург должен решить, что более выгодно — раневая репарация или эффект назначенных медикаментов. Ряд лекарственных препаратов, влияющих на процесс раневого заживления, представлен в табл. 1 (см. бумажную версию журнала). [8].

Расстройства коллагенового синтеза. Цинга — классическая патология, при которой нарушается процесс раневого заживления. При этом развиваются специфические нарушения коллагенового синтеза вследствие недостатка аскорбиновой кислоты, которая нужна для переноса кислорода в молекуле коллагена для гидроксилирования пролина и лизина – реакции, необходимой для секреции молекул коллагена из клеток и последующей полимеризации коллагена. При цинге легко возникает несостоятельность ран. В фибробластах можно наблюдать большие вакуоли с аморфным содержимым. Назначение витамина С восстанавливает раневое заживление до нормального уровня в течение короткого периода времени, преимущественно вследствие аккумулирования предшественников коллагена [30].

Недостаток белка способствует нарушению отложения коллагена. Как установлено, аминокислоты метионин и лизин особенно важны для коллагенового синтеза. Тем не менее восполнить недостаток белка трудно лишь назначением нескольких аминокислот, для этого требуется обеспечение полноценного питания [6].

Недостаток кислорода приводит к нарушению ряда важных реакций процесса репарации. Одно из таких расстройств — патология коллагенового синтеза. Недостаток кислорода также приводит к снижению толерантности к инфекции. Очевидно, это один из наиболее часто встречающихся «нутриентных дефицитов» у хирургических пациентов, поскольку у большинства из них нередко наблюдаются гипоксические состояния. Однако обеспечение кислородом может быть эффективным только в том случае, если в достаточной мере восполнен объем циркулирующей крови, чтобы переход кислорода в ткани раны не ингибировался вазоконстрикцией. Точные измерения степени гипоксии, при которой наблюдается ингибирование процессов раневой репарации, не проводились. В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что уровень коллагенового синтеза и прироста прочности раны возрастают примерно на 50% при увеличении РаО₂ с 80 до 200 мм рт. ст. Эти данные применимы в основном к ранам кожи и фасции. Однако показано, что степень регенерации ткани печени значительно возрастала, когда низкое артериальное РаО₂ повышалось до нормального уровня. Вместе с тем установлено, что гипероксия не приводила к дальнейшему ускорению процесса регенерации [7].

Расстройства полимеризации коллагена и формирования поперечных связей. Латиризм — хорошо изученное состояние у животных, которое развивается вследствие приема внутрь β-аминопроприонитрила — препарата, взаимодействующего с конденсатами смежных с лизином молекул в коллагеновых мономерах и предотвращающего формирование ковалентных связей между молекулами. Лизин-лизин связи ответственны за прочность коллагеновых фибрилл. У животных, больных латиризмом, наблюдаются расхождение ран, аневризмы, хромота и вывих хрусталика. Патогенез латиризма установлен: заболевание развивается вследствие расстройств функционирования ряда энзимных систем, которые препятствуют полимеризации коллагена, в частности, вследствие дефицита лизилгидроксилазы. В таких условиях наблюдается образование «мягкого коллагена» и замедленная раневая репарация. Дефект поперечных связей в этом случае аналогичен такому же дефекту вследствие действия пеницилламина и/или дефицита меди [20]. Эти данные позволили объяснить изменения, обнаруженные Элерсом и Данло в XIX веке, когда они описали несколько видов патологии соединительной ткани. В табл. 2 (см. бумажную версию журнала) представлены типы синдрома Элерса—Данло [8].

Хотя синдром Элерса—Данло встречается относительно редко, знание данной патологии необходимо для хирурга. Многие из пациентов с этим синдромом имеют предпосылки к развитию рецидива грыж в послеоперационном периоде [17]. Однако необходимо иметь в виду, что грыжесечения без опасений можно производить пациентам с синдромом Элерса—Данло II и III типов. Вместе с тем успех редко достижим при операциях на артериях у больных с IV типом синдрома. Особенно трудно поддается лечению форма синдрома «мягкого коллагена». При операциях у таких пациентов необходимо укреплять линию швов прокладками из ткани типа Marlex или Teflon.

Специфические заболевания с расстройствами репарации. Расстройства заживления ран нередко развиваются при уремии, печеночной недостаточности, желтухе и диабете. Механизм этих нарушений до конца не выяснен [7, 10].

Уремия. Сыворотка пациентов с уремией взаимодействует с пролиферирующими фибробластами в культуре. О деталях этого взаимодействия известно мало. Тем не менее установлено, что раны у пациентов, которым своевременно проводится гемодиализ, заживают значительно лучше, чем у больных, длительное время остающихся в послеоперационном периоде без гемодиализа.

Желтуха. Вопрос о влиянии желтухи на процесс раневого заживления спорен. При механической желтухе раневое заживление может нарушаться, однако отклонений от нормального заживления может и не быть [2].

Печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность может быть причиной нарушений заживления ран. Клинические наблюдения, не подтвержденные экспериментальными данными, свидетельствуют о том, что в ряде случаев эти нарушения могут быть нивелированы диетотерапией.

Сахарный диабет. Плохо корригируемые расстройства углеводного обмена при сахарном диабете приводят к нарушению процесса раневого заживления и снижению толерантности к инфекции. При тяжелом кетоацидозе с калорийными потерями очень важен контроль уровня гликемии в послеоперационном периоде [13]. Пациенты с диабетом могут иметь проблемы раневого заживления, обусловленные нейропатией и дефектами лейкоцитов. Потеря чувствительности вследствие нейропатии приводит к небрежному отношению к небольшим ранам, при которых пациент не ощущает боли [21]. Атеросклероз, часто встречающийся при диабете, способствует снижению перфузии, особенно нижних конечностей. Лейкоциты у больных диабетом имеют сниженную миграционную способность, а гипергликемия ингибирует фагоцитоз бактерий [28, 34].

Синдром Марфана. Пациенты с данным синдромом имеют характерный внешний вид — высокий рост, гипермобильность суставов, длинные пальцы, а также глазные и сердечно-сосудистые аномалии. При выраженных проявлениях синдрома могут наблюдаться слабый связочный аппарат, расслаивающие аневризмы сосудов, вывих хрусталика, воронкообразная грудь и сколиоз [18]. Хирургическое лечение расслаивающей аневризмы очень сложно, поскольку соединительная ткань мягкая, и, как следствие, возникают большие трудности при наложении швов. Тем не менее хирургическая коррекция аневризм и грыж у таких пациентов возможна. Патогенез данной патологии до конца не выяснен, однако установлено, что заболевание имеет генетическую природу.

Болезнь «резинового человека». Кожа при данной наследственной патологии толстая, легко растягивается и висит складками. Эти проявления имеют тенденцию увеличиваться с возрастом. У пациентов часто отмечаются грыжи, особенно вентральные, релаксация тазовых органов у женщин, хриплый голос, вывихи в суставах и заболевания межпозвонковых дисков. Хирургическое лечение с укреплением линии швов операционной раны обычно бывает успешным [5]. Основной дефект заключается в повышенной эластичности тканей. При гистологическом исследовании кожи обнаруживается фрагментация эластических фибрилл. Биохимическая основа патологических процессов до конца не выяснена.

Чрезмерная выраженность репарации процесса раневого заживления. Гипертрофическое рубцевание и келоидообразование. Эти отклонения характеризуются чрезмерным отложением коллагена либо выраженной продукцией коллагена, протеогликанов и фибронектина, а также нарушением процесса деградации коллагенового структурного матрикса [14].

Расстройства при данной патологии связаны с ненормальной персистенцией воспаления. Установлено, что во всех гипертрофических рубцах содержатся фокусы воспаления и васкуляризации. Коллаген откладывается вокруг этих очагов в виде спиралей и узлов. Почти все гипертрофические рубцы кажутся воспаленными в ранней фазе рубцевания. Степень гипертрофического рубцевания зависит от времени, в течение которого в ране сохраняется воспаление. Многие из них рассасываются через 0,5—1,5 года, причем этому процессу всегда предшествует исчезновение характерной гиперемии [12].

Гипертрофический рубец характеризуется увеличением размеров рубцовой ткани, зудом и отечностью, которые, однако, не распространяются за границы первичной раны. В противоположность гипертрофическому рубцу келоиды характеризуются экспансией за пределы раневых краев и проникают в нормальную кожу. Келоиды обычно не подвергаются спонтанной регрессии и часто рефрактерны к общепринятым лечебным методам. Гистологически келоиды и гипертрофические рубцы неразличимы и характеризуются скоплениями гиалинизированного коллагена, организующегося в узелки. Келоиды часто наблюдаются у пациентов в возрасте между 10 и 30 годами, так как имеет место сильное влияние половых гормонов. Нередко келоид размягчается и уплощается с возрастом и наступлением менопаузы [1].

E.A.Deitch et al. показали, что если в открытой ране длительность фазы воспаления сохраняется более 21 сут, то имеется высокая степень вероятности гипертрофического рубцевания [10]. Повышенное натяжение при ушивании раны, повреждая внутриклеточный цитоскелет фибробластов, приводит к возрастанию генной транскрипции тромбоцитарного фактора роста β (TGF-β), других матриксных протеинов и цитокинов, и, таким образом, может сформироваться ненормальный, чрезмерно развитый матрикс, способствующий образованию гипертрофического рубца.

По имеющимся данным, ни человеческий лейкоцитарный антиген А (HLA-A), ни сцепленные с полом признаки не могут быть использованы для определения степени риска развития этих проблемных рубцов. Гипертрофические рубцы постепенно спонтанно регрессируют и в целом положительно отвечают на различные виды проводимого лечения. Возможно, именно потому, что здесь имеет место персистирующий воспалительный процесс, эффективным лечебным мероприятием является введение стероидных гормонов. Терапевтические мероприятия обычно включают использование локального давления и силиконового геля и местное введение стероидов параллельно с хирургическим вмешательством или без него [1].

Предполагается, что использование повышенного давления создает гипоксические условия, в которых может уменьшиться пролиферация фибробластов и синтез коллагена [19]. Данный метод лечения также снижает концентрацию тучных клеток в рубце и, как следствие, концентрацию гистамина в ткани. При применении силиконового геля уменьшение гипертрофического рубца происходит под воздействием ряда механизмов, включающих повышенное давление, прямое действие силикона и раневую гидратацию. Роль терапии повышенным давлением, вероятно, заключается в возрастании коллагеназной активности, при которой увеличивается локальная температура рубца [22].

Местное введение стероидов также эффективно и, вероятно, вызывает эффект путем снижения экспрессии ряда генов, которые кодируют протеины матрикса и факторы роста, такие как TGF-β, и ингибиторы коллагеназной активности, такие как α₂-макроглобулин [8]. Локальное введение блокатора кальция (верапамин) сдерживает образование ненормального рубца главным образом за счет влияния на внутриклеточный метаболизм кальция, что индуцирует транскрипцию гена коллагеназы [15, 23]. Хирургическое иссечение рубца без местного введения стероида приводит к рецидивам, число которых достигает 80%. Имеются и другие методы лечения, включая лучевую терапию.

Современная теория объясняет образование гипертрофических рубцов снижением количества декорина –– протеогликана небольшой массы, присутствующего в концентрации 25% от его содержания в нормальной коже. Точная роль декорина неизвестна, однако считается, что это эндогенный антагонист TGF-β в интрацеллюлярном матриксе. Тучные клетки, в большом количестве присутствующие в гипертрофических рубцах, также вносят вклад в процесс рубцевания, инициируя чрезмерное образование коллагена вследствие секреции гистамина, который способствует вазодилатации и поступлению протеинов плазмы в экстрацеллюлярное пространство.

Фибробласты гипертрофических рубцов содержат коллагеназы, обладающие сниженной экспрессией, что приводит к уменьшению деградации коллагена и ремоделированию рубцовой ткани [4, 12]. Кроме того, в фибробластах при гипертрофическом рубцевании наблюдается нарушение синтеза окиси азота, которая может ингибировать раневое заживление в результате антимикробного эффекта, а также вследствие регуляции активности коллагеназы. Фибробласты, полученные из гипертрофических рубцов, имеют более высокие концентрации mРНК для TGF-β и секретируют более зрелый протеин, чем фибробласты нормальной кожи. Исследования показали, что фибробласты из келоидов продуцируют сниженное количество TGF-β₃ в сравнении с продукцией фибробластов нормальной раны [27].

Фибробласты келоида содержат значительное число изоформ TGF-β₁ и TGF-β₂, которые, как считается, способствуют увеличению отложения экстрацеллюлярного матрикса частично путем снижения регуляции экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР) и увеличения продукции тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMP) [24, 35]. Существует мнение, что фибробласты келоида не поддаются регуляции генов, необходимой для апоптоза, что приводит к увеличению длительности жизни клеток и чрезмерному формированию матрикса в течение патологического раневого заживления [31, 33].

Патология раневого заживления, обусловленная локальными факторами

Системные факторы могут вызывать у пациентов выраженные расстройства раневого заживления, однако хирургу в его практике чаще приходится иметь дело с локальными факторами. К ним относятся: 1) особенности регионарного кровотока; 2) ишемия; 3) травма ткани; 4) денервация; 5) инфекция.

T.K.Hunt [7] показал большое значение оксигенации раны для успешного заживления. Рана на лице заживает в течение более короткого периода времени, чем рана дистального отдела нижней конечности, вследствие худшего кровоснабжения конечности и относительной ишемии [3, 32]. Различие в кровоснабжении тканей отражает градиент температуры. Разница температур между тканями лица и стопы составляет 3,4°С. Кровоснабжение и насыщение тканей кислородом являются важными факторами, влияющими на раневое заживление. Особенности локального кровотока обусловливают разницу в бактериальном росте в ране [29]. «Золотой период» устойчивости тканей к развитию инфекционного процесса более длительный в хорошо васкуляризированных тканях, например на лице, в отличие от дистального отдела нижней конечности.

Другим фактором, оказывающим существенное влияние на раневое заживление, является техника ушивания раны. Доказано, что вертикальные матрасные швы вызывают наибольшую ишемию ткани в ране по сравнению с непрерывными и отдельными узловыми швами.

Эффект травмы. При изучении влияния перелома бедренной кости и контузии мышц бедра на заживление ран, нанесенных на спину кролика, показано, что если раны наносились одновременно с травмой, то прочность раны в течение латентного периода («lag»-фаза) не менялась. В течение 3—12-х суток после травмы прочность ран была меньше, чем у контрольных животных, однако это различие исчезало к 15-м суткам. Если раны наносились через двое суток после воздействия травмы, прочность раны была больше в течение латентного периода, однако в последующем прочность была меньше, чем в контрольной группе. Это наблюдалось и в тех случаях, если раны наносились в любое время до 14-х суток после нанесения перелома. Если же перелом наносился на двое суток позже ранения, то следовало снижение прочности, как и в случае одновременного нанесения раны и перелома. Аналогичные данные получены и при мышечной травме, при этом эффект был пропорционален силе травмы [8].

Исследования показывают важную роль агрегации форменных элементов крови и микроциркуляции при травме, оказывающих существенное воздействие на доставку кислорода в ткани, что в свою очередь влияет на раневое заживление [10].

Эффект денервации. Нарушения иннервации ликвидируют отрицательные последствия холодового воздействия на процесс раневого заживления. Острая денервация не оказывает влияния на раневое заживление, если животное не было в стрессовой ситуации. Денервация за два месяца до нанесения раны не влияет на раневое заживление, однако не защищает от холодовой вазоконстрикции, как при острой денервации. Установлено, что у половины денервированных животных развивается изъязвление кожи, хотя механические свойства заживающих ран, эпителизация и контракция нормальные [33].

Объяснить изъязвление денервированных участков кожи могут помочь изъязвления кожи и подлежащих тканей при параплегиях. Эти некротические изменения могут появляться при минимальной ишемии и давлении и отличаются от пролежней у ослабленных больных с нормальной иннервацией. Коллагеназная активность в таких некротических язвах чрезвычайно высока. Причина ее повышения пока не установлена. Сывороточные ингибиторы коллагеназы в норме предупреждают повышение активности, однако даже короткие периоды ишемии могут способствовать значительному росту уровней этих энзимов. Возрастание коллагеназной активности, хотя и в меньшей степени, наблюдается в денервированной дерме у человека. Так, при нарушении целостности локтевого нерва коллагеназная активность возрастает в коже IV и V пальцев по сравнению с другими пальцами, иннервируемыми неповрежденными нервами [7].

Бактерии и раневое заживление. Одним из важных факторов, влияющих на раневое заживление, являются бактерии. Хирург практически всегда имеет дело с контаминированными ранами. Критический уровень численности бактерий в ране — 10⁵ в 1 г ткани [26]. Если количество бактерий в ране ниже этого уровня (за исключением β-гемолитических стрептококков), как правило, имеет место нормальное раневое заживление. Если же содержание бактерий превышает этот уровень, наблюдается расстройство процесса раневого заживления [25].

Первыми клиническими исследованиями, подтвердившими данные о влиянии уровня бактериальной обсемененности раны на ее заживление, были работы по пересадке кожи. Доказано, что если в ранах, подлежащих закрытию кожным лоскутом, численность бактерий составляла 10⁵ в 1 г ткани или ниже, приживление лоскутов наступало в 94% случаев кожной пластики. Если же уровень бактерий в ранах был выше данного уровня, приживление наступало только в 19% случаев. Аналогичные результаты получены и при попытках первичного закрытия ран швами. Данный постулат применим к различным видам микрофлоры, за исключением β-гемолитического стрептококка [16]. При наличии этого микроорганизма даже в незначительном количестве в 1 г ткани первичное закрытие раны швами или посредством пластики, как правило, бывает неудачным [7].

Ингибирование процесса заживления при высоком содержании бактерий в ране происходит вследствие активности бактериальных протеаз. Это может быть также обусловлено наличием факторов вирулентности, выделяемых специфическими видами микробов, которые блокируют раневое заживление [11, 16]. Определенную роль играет специфика самой раны. Так, если прошло первичное закрытие раны, полученной вследствие укуса человеком, наверняка произойдет нагноение раны, потому что число бактерий в 1 г ткани, как правило, выше 105. Несколько более благоприятны в этом отношении укусы собак: в 1 мл слюны собаки содержится менее 10⁵ бактерий [25]. В связи с большим значением, которое имеет численность бактерий в ране, для определения хирургической тактики важно своевременно вычислить этот показатель.

Степень бактериальной загрязненности раны может быть установлена бактериологически, однако предположить уровень контаминации раны можно на основании анамнестических и клинических данных. Наиболее важные среди них — фактор времени, обстоятельства ранения и характер ранящего предмета. Исследования показывают, что численность бактерий в ранах менее 10² в 1 г ткани наблюдается при сроке с момента ранения менее 2,2 ч; от 10² до 10⁵ бактерий в 1 г ткани — более 3 ч и более 10⁵ бактерий в 1 г ткани —   свыше 5,17 ч. Наиболее важна последняя группа пациентов, так как именно она уязвима в плане развития раневых инфекционных осложнений [25].

Таким образом, расстройства раневого заживления могут быть обусловлены как системными, так и локальными факторами. Чаще всего в практике хирурга наблюдаются расстройства заживления, связанные с местными причинами — особенностями регионарного кровотока, ишемией, травмой тканей, нарушением иннервации и инфекцией. Данная группа расстройств в большинстве случаев подлежит коррекции. Отрицательные последствия системных факторов приобретенного характера (противовоспалительных стероидов, уремии, желтухи, печеночной недостаточности, сахарного диабета) также могут быть уменьшены. В то же время воздействовать на нарушения раневого заживления, наблюдающиеся при врожденной патологии — синдромах Элерса —Данло, Марфана, болезни «резинового человека», очень сложно. Достижения в понимании патогенеза развития чрезмерно выраженной раневой репарации — гипертрофического рубцевания и келоидообразования — позволяют надеяться на успех в лечении данной патологии. Знание причин, обусловливающих расстройства раневого заживления, позволит хирургу своевременно предпринять меры по устранению отрицательных последствий этих воздействий.

Литература 

1. Alster T.S., West T.B. //Ann. Plast. Surg. — 1997. — V. 39. — P. 418—432.

2. Bayer I., Ellis H. //Brit. J. Surg. — 1976. — V. 65. — P. 521.

3. Burton C.S. //Amer. J. Surg. — 1994. — V. 167, N 1A (Suppl). — 37S–41S.

4. Ghahary A., Shen Y.J., Nedelec B. et al. //J. Invest. Dermatol. — 1996. — V. 106. — P. 476–481.

5. Gorlin R.J., Sedano H. //Mod. Med. — 1971. — V. 124. — P. 254–262.

6. Grant M.E., Prockop D.J. //New Engl. J. Med. — 1972. — V. 286. — P. 194.

7. Hunt T.K., Dunphy J.E. Fundamentals of wound management. — New York: Appleton-Century-Crofts, 1979.

8. Hunt T.K. //World J. Surg. — 1980. — V. 4. — P. 271—277.

9. Hunt T.K. //Ann. Emerg. Med. — 1988. — V. 17. — P. 1265—1273.

10. Hunt T.K. //J. Trauma. — 1990. — V. 30. — P. 122.

11. Kerstein M. //Wounds. — 1996. — V. 8. — P. 141—144.

12. Ketchum L.D., Cohen I.K., Master F.W. //Plast. Reconstr. Surg. — 1974. — V. 53. — P. 140.

13. Laing P. //Amer. J. Surg. — 1994. — V. 167, N 1A (Suppl.). — 31S—36S.

14. Larson D.L., Bauer P., Linares H.A. et al. //Burns. — 1975. — V. 1. — P. 119.

15. Lee R.C., Doong H., Jellema A.F. //Arch. Surg. — 1994. — V. 129. — P. 107—111.

16. Mertz P.M., Ovington L.G. //Dermatol. Clin. — 1993. — V. 11, N 4. — P. 739—747.

17. McEntyre R.L., Raffensperger J.G. //J. Pediatr. Surg. — 1977. — V. 12. — P. 531.

18. McKusick V.A. Heritable Disorders of Connective Tissue. — 4th ed. — St. Louis, C.V., Mosby, 1972.

19. Miro D., Julia M.V., Sitges–Serra A. //J. Amer. Coll. Surg. — 1995. — V. 180, N 6. — P. 659—665.

20. Nimni M.E. //Semin. Arthritis Rheum. — 1974. — V. 4. — P. 95.

21. Pierre E.J., Barrow R.E., Hawkins H.K. et al. //J. Trauma. — 1998. — V. 44, N 2. — P. 342—345.

22. Polk H.C. //Amer. J. Surg. — 1993. — V. 165, N 2A (Suppl.). — P. 2—7.

23. van Rijswijk L. //Decubitus. — 1993. — V. 6. — P. 16—21.

24. Robbins D., Hollins R., Baxter T. // Proc. of the Plastic Surgery Research Council, 43rd annual meeting. Loma Linda, CA. April 4–7, 1998. [Abstr.] — P. 35.

25. Robson M.C. //Ann. Emerg. Med. — 1988. — V. 17. — P. 1274—1278.

26. Robson M.C. //Surg. Clin. North Amer. — 1997. — V. 77. — P. 637—650.

27. Shah M., Foreman D.M., Ferguson M.W.F. // Lancet. — 1992. — V. 339. — P. 213—214.

28.Smith A.J., Daniels T., Bohnen J.M.A. //Amer. J. Surg. — 1996. — V. 172. — Suppl. 6A. — P. 7—12.

29. Stacey M.C., Burnard K.G., Layer G.T. et al. //Austr. New Zeal. J. Surg. — 1991. — V. 61. — P. 844—848.

30. Sasaki G.H. //Surgery Intern. — 1989. — V. 4. — P. 1543—1550.

31. Sayah N., Soo C., Ting K. et al. // Proc. of the Plastic Surgery Research Council, 43rd annual meeting. Loma Linda, CA. April 4—7, 1998. [Abstr.] — P. 42.

32. Saydak S.J. //J. Enterostom. Therapy. — 1990. — V. 17. — P. 139—142.

33. Stadelmann W.K., Digenis A.G., Tobin G.R. //Amer. J. Surg. — 1998. — V. 176. — Suppl. 2A. — P. 26—38.

34. Wieman T.J., Griffiths G.D., Polk H.C. //Ann. Surg. — 1992. — V. 215. — P. 627—632.

35. Varedi M., Tredget E.E., Scott P.G. et al. //J. Invest. Dermatol. — 1995. — V. 104. — P. 118—123.