В 1955 г. C. Gasser et al. описали наблюдавшееся ими у 5 детей заболевание, представляющее собой сочетание острой почечной недостаточности (ОПН) с гемолитической анемией и тромбоцитопенией, и назвали его гемолитико-уремическим синдромом (ГУС).

В настоящее время ГУС является наиболее распространенным вариантом тромботической микроангиопатии с характерной клинической триадой: неиммунной гемолитической анемией, сочетающейся с фрагментацией эритроцитов, тромбоцитопенией и ОПН [3, 23, 45, 48, 56]. Это сопровождается гистологическими проявлениями тромботического микроангиопатического процесса (повреждение эндотелия сосудов, усиление агрегации форменных элементов крови и тромбообразование в микрососудистом русле, особенно часто в почках) либо клиническими подтверждениями такого процесса при отсутствии любого другого заболевания или вероятной причины [3, 45].

ГУС считается заболеванием преимущественно детей грудного и младшего возраста [13, 14, 17, 23, 47, 69, 70], однако заболеть им могут и дети старшего возраста, и взрослые [56]. Тем не менее у взрослых он выявляется сравнительно редко, причем главным образом у женщин в послеродовом периоде [3]. В детском возрасте ГУС служит одной из наиболее частых причин ОПН [1, 3, 17, 48, 69]. У взрослых заболевание протекает тяжелее и в большинстве случаев носит хронический или рецидивирующий характер; более 50% больных приобретают хроническую почечную недостаточность или необратимые изменения в центральной нервной системе, а 25% могут умереть в острой фазе болезни [56, 65].

Этиология ГУС

ГУС — полиэтиологичный синдром, вторичный по отношению к другим заболеваниям, обычно приводящий к тяжелому повреждению эндотелия сосудов органов-мишеней [45]. По причинам возникновения он может быть разделен на инфекционные и неинфекционные формы [39, 45]:

Инфекционные:

·        веротоксин-продуцирующая E. coli

·        Shigella dysenteriae

·        микроорганизмы, секретирующие нейраминидазу (Str. pneumoniae и др.)

·        ВИЧ-инфекция и др.

Неинфекционные:

·        идиопатический ГУС

·        наследственный ГУС (аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный)

·        · лекарственный ГУС (циклоспорин А, митомицин С, блеомицин, дуанорубицин, цитозин-арабинозид, циклофосфамид, карбоплатина, доксорубицин, хлорозотоцин, оральные контрацептивы и др.)

·        ГУС, ассоциированный с беременностью

·        ГУС, ассоциированный с трансплантацией органов

·        ГУС, ассоциированный с системной красной волчанкой

·        ГУС, ассоциированный с опухолями

·        ГУС, ассоциированный со склеродермией

·        ГУС, ассоциированный со злокачественной гипертонией

·        ГУС, наслаивающийся на гломерулонефрит.

Типичной формой, встречающейся в основном у детей, является ГУС, ассоциированный с шигаподобным токсином, или ГУС, ассоциированный с диареей — (ГУС-(D+). Кроме Е. coli, продуцирующей шигаподобный токсин, цитопатогенный к клеткам линии Vero (веротоксин), другим важным микроорганизмом, приводящим к развитию ГУС-(D+), является Shigella dysenteriae, выделяющая Shiga-токсин [14, 45, 69, 70]. Шигаподобный токсин может продуцироваться и другими микроорганизмами [14, 17, 69, 70]: так, веротоксин был выделен у 48% заболевших аргентинских детей, но только в 2% случаев у них была идентифицирована E. coli 0157:H7 [57].

При ГУС, обусловленном Streptococcus pneumoniae, нейраминидаза, секретируемая возбудителем, удаляет остатки сиаловых кислот с поверхности эритроцитов, тромбоцитов и клеток эндотелия клубочков, обнажая Т-криптантиген Thomsen—Friedenreich. Наличие в циркулирующей крови IgM-антител к этому антигену обусловливает агглютинацию, которая в свою очередь ведет к гемолизу, тромбоцитопении, внутрисосудистому тромбообразованию и дальнейшему усилению сосудистых повреждений. Продукция антител к Т-криптантигену может быть индуцирована предшествующей сенсибилизацией, либо антитела могут попадать к больному с донорской плазмой [45, 63].

ГУС-(D–) — не связанный с диареей (спорадический или атипичный) ГУС — чаще наблюдается у детей старшего возраста и взрослых. Заболевание, предшествующее его развитию, не сопровождается диарейным продромом и, как правило, проявляется в виде инфекции респираторного тракта более чем у 40% больных [9, 45, 71]. Эта разновидность ГУС не связана с сезонным фактором, часто сочетается с тяжелой артериальной гипертензией, кардиомиопатией и судорогами [9, 47], характеризуется рецидивирующим течением, и в большинстве случаев конечным результатом заболевания являются резидуальные нарушения функции почек с исходом в терминальную хроническую почечную недостаточность [47].

У взрослых предрасполагающими к развитию ГУС состояниями следует считать беременность, системные заболевания, семейный анамнез, злокачественную гипертензию, ВИЧ-инфекцию, злокачественные новообразования и терапию противоопухолевыми препаратами. Эти состояния являются причиной более 50% случаев ГУС у взрослых [57, 61, 65].

Разновидность ГУС, сочетающегося с беременностью, обычно рассматривается как осложнение беременности (преэклампсия, эклампсия, инфицированный выкидыш) и во многих случаях полностью излечивается после родоразрешения [3, 56]. Послеродовой ГУС, обусловленный осложнениями в родах и послеродовом периоде (отслойка плаценты, эмболия околоплодными водами, послеродовой сепсис), часто ассоциируется с тяжелым поражением почек (вплоть до развития кортикального некроза), выраженной артериальной гипертензией и имеет неблагоприятный прогноз [56].

ГУС, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией, считается одной из наиболее частых форм микроангиопатии у взрослых. Его исход напрямую зависит от течения основного заболевания и при развернутой картине СПИД имеет неблагоприятный прогноз [45, 56]. Так же можно охарактеризовать ГУС, наблюдающийся при опухолях и лечении противоопухолевыми препаратами.

Имеются указания на то, что ГУС может рецидивировать после трансплантации почки (в 13% случаев), причем при родственном донорстве риск рецидивов возрастает до 30%, но после лечения циклоспорином А риск рецидивов после трансплантации снижается [56, 57].

Очень редкие формы ГУС-(D–) — аутосомно-рецессивная и аутосомно-доминантная [46]. Причины наследственных форм ГУС неизвестны. Предполагается, что они могут быть обусловлены врожденным дефектом системы комплемента, врожденной коллагеновой гломерулопатией (тип III), дефектом антитромбина III, нарушением обмена простациклина и врожденной аномалией метаболизма витамина В12 с метилмалоновой ацидурией и гомоцистинурией. Недавно у больных с наследственным ГУС был идентифицирован ген I хромосомы, обозначенный как фактор Н [3, 45].

Диагноз наследственного ГУС не может быть выставлен при первом случае заболевания в семье. При диагностике этой формы учитывают наличие болевших им членов семьи, атипичный продром без диареи или его отсутствие, прогрессивно-рецидивирующее течение, преобладание артериолярных изменений в почках и/или рецидивы после трансплантации почек.

Таким образом, ГУС-(D–) представляет собой разнородную подгруппу, отличающуюся от типичного ГУС по эпидемиологическим, клиническим, гистопатологическим характеристикам и прогнозу, сопряженному с высокой летальностью.

Эпидемиология ГУС

Общая заболеваемость ГУС составляет примерно 2,1 на 100 000 населения в год с пиком заболеваемости у детей до 5 лет (6,1:100 000) и снижением ее у взрослых старше 50 лет (0,5:100 000) [71]. Наибольшая предрасположенность наблюдается у народов Кавказа с серотипом HLA-B40 [56].

Абсолютное большинство причин ГУС связано с геморрагически-диарейным продромом, при котором наиболее частым этиологическим фактором является Escherichia coli, продуцирующая шигаподобный токсин (веротоксины 1 и 2), в первую очередь ее серотип 0157:Н7 [45, 64]. Наблюдается параллелизм между заболеваемостью ГУС и сезонными колебаниями инфекции Е. coli 0157:Н7, пик которой приходится на теплые месяцы года [11, 13, 17, 23], особенно у маленьких детей и пожилых [71]. В индустриально развитых странах заболеваемость, обусловленная E. coli, колеблется от 1 до 30 случаев на 100 000 чел. Во время вспышек инфекции от 38 до 61% инфицированных заболевают геморрагическим колитом, но лишь у 2—8% заболевших развивается ГУС [17, 22, 56].

Наиболее значимым путем передачи инфекции E. coli являются зараженные продукты питания: недоваренные или загрязненные фрукты и овощи, сырое, а также вареное (при хранении его вместе с сырым) мясо, соки, йогурты, морепродукты, непастеризованное молоко [17, 56, 64].

Природный резервуар E. coli — желудочно-кишечный тракт домашних животных, особенно крупного рогатого скота [17, 57]. Инфицирование может происходить при непосредственной передаче возбудителя от животных человеку [58], а также от человека человеку, особенно в детских дошкольных учреждениях [6,30].

Следует отметить, что инфицирующая доза E. coli 0157:Н7 составляет от 50 до 100 микроорганизмов, а инкубационный период от момента инфицирования до развития диареи колеблется от 1 до 8 сут. Маленькие дети могут выделять возбудитель в течение примерно 3 недель после выздоровления, однако бессимптомное носительство E. coli 0157:H7, как правило, нехарактерно [17]. Тем не менее низкая инфицирующая доза возбудителя и возможность ее передачи при непосредственном контакте являются факторами высокого риска вспышек инфекции E. coli и развития ГУС.

Патогенез ГУС

После употребления зараженной E. coli пищи или воды возбудитель связывается со специфическими рецепторами толстой кишки, размножается и вызывает гибель клеток, что обычно сопровождается диареей, а в случае инфицирования штаммами, продуцирующими веротоксин (ВТ), возникает повреждение сосудов слизистой оболочки кишки с развитием геморрагического колита [56]. Высвобождающийся в кишечнике ВТ поступает в печень, где подвергается метаболизму. Проникновение его в системный кровоток возможно по портокавальным анастомозам, через которые в норме сбрасывается до 6% оттекающей от кишечника крови [3]. Поступление ВТ в системную циркуляцию приводит к микроциркуляторным нарушениям в органах-мишенях и формирует клиническую картину ГУС или тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) [11, 57, 71]. Первым органом-мишенью на пути проникшего в кровоток ВТ являются легкие, в которых возникают зоны лейкоцитарной инфильтрации и дозозависимой секвестрации активированных гранулоцитов в сосудах микроциркуляторного русла. С увеличением степени эндотоксемии распространение повреждающего действия гранулоцитов на легкие приводит к формированию респираторного дистресс-синдрома [3]. Повреждению других органов, в частности почек, также предшествует секвестрация активированных гранулоцитов в микроциркуляторной системе и интерстиции органа. Вероятно, вовлечение различных органов в патологический процесс при ГУС может отображать различное зависящее от возраста распределение рецепторов к ВТ у детей и взрослых [56].

В последние годы выяснено, что около 90% детей с ГУС-(D+) имеют признаки инфицирования веротоксин-продуцирующей E. coli (VTEC). Примерно у 70% этих больных был обнаружен серотип 0157:Н7 [57]. Данный возбудитель выделяет два вида веротоксина — ВТ-1 и ВТ-2, которые называют также шигаподобными вследствие их сходства с токсином Shigella dysenteriae [40]. Веротоксины представляют семейство структурно сходных, состоящих из двух субъединиц эндотоксинов [10, 56]. Субъединица А ответственна за цитотоксические эффекты, тогда как субъединица В имеет высокую степень сродства к мембраносвязанным гликосфинголипидам: глоботриозилкерамиду (Gb3) и глоботетраозилкерамиду (Gb4), а также к галабиозилкерамиду (Ga2) и пентозилкерамиду (Р1) [10, 42, 45, 56]. После связывания и проникновения ВТ в клетку субъединица А отделяется и переносится из аппарата Гольджи в эндоплазматический ретикулум, где расщепляется на субъединицы А1 и А2. Токсический эффект ВТ обусловлен его субъединицей А1, которая подавляет биосинтез белка путем инактивации рибосомальных субъединиц [45, 57]. Связывание ВТ, проникновение его в клетку, активация и ингибиция белкового синтеза клетки-хозяина происходят в течение примерно 2 ч.

Установлено, что продукт жизнедеятельности бактерий — липополисахарид (ЛПС) является дозозависимым синергистом с ВТ и определяет степень его цитотоксичности [45, 56]. Синергизм ВТ и ЛПС инициирует воспалительную реакцию в органе-мишени, способствуя локальной продукции медиаторов воспаления — фактора некроза опухоли (TNF-α) и интерлейкинов (IL) [28, 56].

Повреждение эндотелия — центральный патогенетический механизм ГУС, который сопровождается активацией тромбоцитов с их последующей адгезией в зоне повреждения, где может возникнуть опасность для субэндотелиальных структур [62]. Фактором, определяющим подверженность эндотелиальных клеток воздействию ВТ, является наличие на их поверхности рецепторов, обладающих высокой степенью сродства к токсину. Клетки не чувствительны к его токсическому воздействию до тех пор, пока ограничена экспрессия ими Gb3-рецептора для ВТ [45]. Активно делящиеся клетки эндотелия более чувствительны, чем неделящиеся, поскольку экспрессия Gb3-рецептора происходит на ранней S-фазе клеточного цикла. Vero-клетки, имеющие Gb3-рецепторы, на протяжении клеточного цикла могут изменять свою восприимчивость к ВТ в 10 раз [53]. Количество Gb3-рецепторов у животных, вероятно, ограничено, поскольку адекватной модели ГУС у них не получено. При сравнении клеток эндотелия человека из разных тканей установлено, что эндотелиальные клетки почек в 1000 раз чувствительнее к ВТ, чем клетки эндотелия пупочной вены. Более того, экспрессия Gb3 у них в 50 раз выше, хотя дальнейшей индукции при воздействии ЛПС, TNF-α или IL-1 не наблюдалось [51].

ВТ связывается в почках пропорционально количеству имеющегося Gb3. ВТ-1 связывается с эндотелием почечных клубочков у детей, но не у взрослых, причем эта связь может быть ликвидирована предварительным назначением a-галактозидазы [37]. Кроме того, независимой целью ГУС-(D+) могут быть мезангиальные клетки, также выделяющие большое количество Gb3 [37]. Эти клетки способны к фагоцитозу, в результате которого ВТ в избытке накапливается в мезангии с последующим его повреждением — мезангиолизисом, проявляющимся дистрофией и некрозом клеток со своеобразным «разжижением» мезангиального матрикса [3].

Цитокины оказывают разностороннее воздействие на эндотелий, однако главным их эффектом является стимулирование тромбообразования и адгезии нейтрофилов на стенках сосудов с последующим высвобождением из них активных форм кислорода [45, 57]. Установлено, что ВТ и другие бактериальные токсины могут синергично индуцировать продукцию TNF-α в почках. Это в какой-то степени объясняет почти постоянное вовлечение почек в патологический процесс при ГУС, обусловленном VTEC [25,56].

ВТ-1 стимулирует синтез IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α моноцитами по принципу временной и концентрационной зависимости. Моноциты выделяют рецепторы к ВТ, и этот их эффект после предварительной экспрессии ЛПС может возрастать в 30 раз [75].

Активированные полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ) служат причиной эндотелиального повреждения вследствие высвобождения токсичных форм кислорода и лизосомальных ферментов, например эластазы. Тяжесть ГУС, обусловленного Shigella dysenteriae или VTEC, зависит от количества ПЯЛ в периферической крови [78]. При высоком числе ПЯЛ возрастают сывороточные концентрации эластазы и α1-антитрипсина [18]. Дополнительным фактором эндотелиального повреждения при ГУС служит перекисное окисление липидов клеточных мембран, приводящее к повреждению не только эндотелия, но и эритроцитов [41, 74].

Немаловажное значение при ГУС, вероятно, имеет снижение уровня витамина Е, тем более что дефицит его у новорожденных описан как ГУС-подобный синдром [46].

Эндотелиальное повреждение может быть обусловлено влиянием латентных (скрытых) эндотелиальных антигенов. ГУС может развиваться при пневмококковом сепсисе вследствие повреждения эндотелия нейраминидазой, которая, как указывалось выше, «срывает» с клеточных мембран сиаловую кислоту, обнажая антиген Thomsen—Friedenreich (Т-антиген) в клубочках почек, эритроцитах, тромбоцитах. Затем в присутствии IgM-антител к этому антигену, которые содержатся в плазме большинства людей, происходит агглютинация тромбоцитов и эритроцитов [45]. В этот процесс вовлекается множество факторов, среди которых наиболее изученными являются необычно большие мультимеры фактора Виллебранда (ФВ). Они откладываются в a-гранулах тромбоцитов и в эндотелиальных клетках, преимущественно в тельцах Wiebel—Palade [42]. Эти гигантские полимеры ФВ образуются путем соединения его мономеров через дисульфидные связи и более эффективно, чем маленькие плазменные формы, связываются с гликопротеиновыми рецепторами GPIb-IX и GPIIb-IIIa тромбоцитов в циркулирующей крови.

В поврежденных микрососудах, в частности в почках, возрастание shear stress («срезывающего усилия», возникающего в результате движения слоев крови с разными скоростями: с более высокой скоростью — в пристеночном слое, с меньшей — ближе к центру сосуда [69]) может быть ответственно за протеолиз фактора Виллебранда [37]. Аномальная фрагментация ФВ в остром периоде ГУС или ТТП вследствие возрастания «срезывающего усилия» может поддерживать активацию тромбоцитов и тромбообразование в микрососудах [37]. Предполагается, что повреждение эндотелия — следствие чрезмерного высвобождения больших мультимеров ФВ, превышающего способность крови к их переработке [42].

Кроме того, увеличение shear stress приводит к раздражению эндотелиальных механорецепторов, тем самым стимулируя увеличение продукции эндотелием оксида азота (NO), который, в свою очередь, индуцирует секрецию IL-1 и TNF-α из лейкоцитов с их последующей активацией. NO может также взаимодействовать с кислородным радикалом, выделяющимся из активированных нейтрофилов, с образованием других высокотоксичных радикалов, что обусловливает поддержание воспалительной реакции и последующие морфологические повреждения [51, 57].

Продуцируемые эндотелием радикал оксид азота (NO) и пептид эндотелин (ЭТ-1) являются основными паракринными и аутокринными медиаторами, регулирующими локальный кровоток, а NO способен также модулировать адгезию тромбоцитов, их агрегацию и дегрануляцию [10].

ВТ влияет на продукцию эндотелиальных медиаторов (ЭТ-1 и NO) и их ключевые регуляторные энзимы: эндотелин-конвертирующий фермент (ЕСЕ) и эндотелиальную конституциональную NO-синтетазу (есNOS). Выявлена также способность ВТ-1 и ВТ-2 стойко повышать уровень препро-ЭТ-1-матричной РНК в сосудистом эндотелии, причем это повышение индуцировалось концентрациями ВТ, имеющими минимальное влияние на биосинтез белка. Установлено, что ВТ индуцирует экспрессию препро-ЭТ-1 в отсутствие эндогенных цитокинов, т.е. активизация эндотелиальных клеток веротоксином может осуществляться напрямую [10]. Возрастание уровня препро-ЭТ-1 прямо или косвенно способствует развитию васкулопатии, ассоциированной с ВТ. Патофизиологические особенности геморрагического колита и ГУС, такие как тяжелая артериальная гипертензия, фокальная ишемия коркового слоя почек, слизистой оболочки кишечника и ЦНС, соотносятся с продукцией этого мощного вазоконстриктора, опосредованной ВТ [10]. Сосуды почек проявляют исключительную чувствительность к ЭТ-1. Он способен мощно активировать каскад реакций в клубочковых мезангиальных клетках, а также индуцировать собственный синтез в этих клетках [29, 31].

В целом ЭТ-1 оказывается причастным к различным аспектам ОПН. Например, в исследованиях с использованием ЭТА- и ЭТВ-антагонистов рецепторов показана важная роль ЭТ-1 в ишемическом/реперфузионном повреждении почек и в проявлении острой цефалоспориновой нефротоксичности [12, 21, 31].

Вызванная эндотелином вазоконстрикция может обусловить снижение мозгового кровотока, способствуя повреждению нейронов и нейротоксикозу [54]. В кишечнике ЭТ-1 может индуцировать ишемию и повреждение слизистой оболочки [26, 34], нарушить ионный транспорт и вызвать спазм гладкой мускулатуры, особенно в стенке толстого кишечника [27, 33]. При определенных условиях ЭТ-1 оказывает протромботическое влияние [24].

Дискутируется вопрос о роли дефицита простациклина (PgI2) в развитии ГУС. Установлено, что у некоторых пациентов с ГУС, ТТП, болезнью Мошковиц сосудистая ткань продуцирует чрезвычайно малое количество PgI2. Более того, плазма больных не способна стимулировать нормальный синтез простациклина эндотелиальными клетками [55]. Однако при ГУС-(D+) не было выявлено снижения уровня простациклин-стимулирующего фактора [45].

У пациентов с ГУС-(D–) установлено повышение митогенной активности плазмы и сыворотки в отношении фибробластов, но при ГУС-(D+) это повышение отсутствует в связи с наличием ингибитора роста клеток [35]. Сыворотка больных ТТП в острой фазе содержит повышенную концентрацию биологически активного трансформирующего фактора роста (TGF-β1) и обладает ингибирующим влиянием на культуры незрелых гемопоэтических клеток-предшественников, причем ингибирующая активность сохраняется даже при ремиссии заболевания [80].

Тромбоцитопения при ГУС является результатом активации и потребления тромбоцитов в зоне эндотелиального повреждения, причем в некоторых случаях «повреждение» — не более чем потеря нормального отрицательного заряда поверхности эндотелиальной клетки вследствие воздействия бактериальной или вирусной нейраминидазы [45]. Тромбоциты способствуют поддержанию нормальной циркуляции крови, обеспечивая целостность и контроль гемостаза после повреждения стенки сосуда [62]. Активированные тромбоциты могут дезагрегировать и циркулировать в крови в дегранулированном («истощенном») состоянии [79]. В то же время при ТТП активированные тромбоциты не обнаружены [45]. Тромбоцитарные изменения рассматриваются как вторичные по отношению к эндотелиальному повреждению.

Плазменные факторы, активирующие тромбоциты, изучены недостаточно. При ТТП они вызывают агрегацию как тромбоцитов больного, так и нормальных тромбоцитов. Обнаруживаемый только во время рецидива болезни белок с молекулярным весом 37 kDa способен связываться с гликопротеином IV на мембране тромбоцитов [67]. Эта агрегация угнетается белком с молекулярным весом 150 kDa, содержащимся в нормальной плазме [36]. Подобный фактор, вызывающий агрегацию тромбоцитов, описан у детей с эпидемическим ГУС (ГУС-(D+)) [44]. Вероятно, фактор агрегации тромбоцитов, обнаруженный при ТТП, имеет отношение к аномальным мультимерам фактора Виллебранда [59].

Характерной особенностью ГУС являются депозиты фибрина в клубочках почек [45], которые частично удаляются при помощи внутреннего механизма с вовлечением тканевого активатора плазминогена. Недостаточность этого механизма приводит к персистирующему отложению фибрина в капиллярах клубочков и клубочковому некрозу. У детей с ГУС выявлен плазменный ингибитор гломерулярного фибринолиза, уровень которого в плазме коррелирует с исходом заболевания. Этот ингибитор в настоящее время известен как ингибитор активации плазминогена-1 (PAI-1). Он обладает кислотоустойчивостью, не теряет своей активности при денатурации и оказывает мощное угнетающее действие на тканевой активатор плазминогена. Нейтрализация этого ингибитора наступает под влиянием специфичных анти-PAI-1 антител. При остром ГУС эффективность активатора плазминогена низка, что обусловлено более высокой концентрацией PAI-1 в плазме по сравнению с ОПН другой этиологии [77]. Нормализация уровня PAI-1 в плазме (например, при помощи перитонеального диализа) коррелирует с улучшением функции почек. В то же время С. van-Geet et al. [76], исследуя систему коагуляции и фибринолиз у детей с ГУС, установили, что уровень PAI-1 не имел особых отличий у больных с различными причинами ОПН, а уровни тканевого активатора плазминогена и активатора плазминогена урокиназного типа при ГУС были значительно выше, чем при других причинах ОПН; при этом гемодиализ вызывал повышение уровня тканевого активатора плазминогена и снижение уровня PAI-1. По мнению авторов, у детей с ГУС-(D+) имеет место ограничение внутрисосудистой коагуляции, и нет доказательств, подтверждающих ухудшение фибринолиза [76]. Эти противоречия, на наш взгляд, отражают всю сложность нарушений в системе гемостаза, проявляющихся фазностью процессов коагуляции и фибринолиза.

Развитие микроангиопатической гемолитической анемии при ГУС объясняется механическим повреждением эритроцитов нитями фибрина при прохождении клеток крови через частично закупоренные микрососуды. Сопутствующее оксидантное повреждение мембран эритроцитов вследствие активации перекисного окисления липидов ухудшает их деформируемость и понижает устойчивость к механическому повреждению, тем самым способствуя усилению гемолиза [3, 45].

Таким образом, ГУС — полиэтиологичный синдром, объединяющий гетерогенную группу сходных патологических состояний, характеризующихся относительным единообразием клинических проявлений и патогенетических механизмов, но отличающихся степенью тяжести и прогнозом.

Абсолютное большинство причин ГУС обусловлено инфекциями, в первую очередь желудочно-кишечного тракта, что объясняет сезонность его развития. Контактно-алиментарный путь передачи возбудителя и низкая инфицирующая доза (50—100 микроорганизмов) указывают на чрезвычайную важность соблюдения санитарно-гигиенических норм, являющихся основными мерами профилактики этой разновидности ГУС.

Постоянное вовлечение почек в патологический процесс при ГУС требует тщательного мониторирования их выделительной функции с целью раннего выявления и своевременного начала специфической терапии развивающейся ОПН.

Специфичность и сложность механизмов патогенеза гемолитико-уремического синдрома, сочетающих клеточное повреждение с выраженными микроциркуляторными, коагуляционными и гуморальными расстройствами, объясняют частое развитие синдрома полиорганной дисфункции, что в свою очередь создает ряд проблем в лечении таких больных и во многом предопределяет исход заболевания.