Понятие «острый коронарный синдром без подъема сегмента ST» включает нестабильную стенокардию (НС) и инфаркт миокарда (ИМ) без зубца Q. Обе клинические формы характеризуются непредсказуемостью исходов, высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и являются одной из ведущих причин смерти в развитых странах. По данным Национального статистического комитета в США, в этой стране ежегодно госпитализируются свыше 1 млн больных НС, в странах Европы (Франция, Германия, Италия, Испания) — 750000 чел. Госпитальная летальность составляет 3—4%, трансформация НС в ИМ на госпитальном этапе достигает 6—8%. В течение года умирают 9—12% больных, у 12—14% развивается нефатальный ИМ. Через 5 лет у больных с нестабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС) ИМ возникает в 22—39% случаев, причем в 58% из них — с фатальным исходом [1, 11].

Ключевую роль в развитии и дестабилизации ИБС играет дисфункция эндотелия. Как известно, эндотелий выполняет множество функций. Он регулирует тонус сосудов, активно влияет на процессы роста гладкомышечных клеток и ремоделирования сосудов, управляет процессами коагуляции и фибринолиза, а также оказывает противовоспалительное действие. Как эндокринный орган эндотелий вырабатывает различные биологически активные вещества, которые находятся в сбалансированном виде и поддерживают гомеостаз [3, 9, 71].

При нарушении функции эндотелия происходит дисбаланс в выработке вазоактивных веществ. Снижение продукции вазодилатирующих, ангиопротекторных, антипролиферативных и противовоспалительных факторов (оксид азота, простациклин, тканевой активатор плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелий-гиперполяризующий фактор), с одной стороны, и повышение выработки вазоспастических, протромботических и пролиферативных факторов (эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена) — с другой способствует тому, что эндотелий теряет свои защитные свойства, активизируется атеросклеротический и воспалительный процесс, происходит дестабилизация атеросклеротической бляшки, ее разрыв и тромбообразование [3, 7, 9].

Коагуляционный синдром начинается с адгезии тромбоцитов, основную роль при этом играют субэндотелиальные адгезивные белки, в первую очередь фактор Виллебранда, фибриноген, коллаген, которые связываются с соответствующими рецепторами тромбоцитов. Затем происходят агрегация и активация тромбоцитов под воздействием агонистов, важнейшими из которых являются АДФ, тромбоксан А2, серотонин, тромбин и активированные гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIa тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов завершается формированием мостиков между адгезивными белками, прежде всего фибриногеном и гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa. В результате образуется белый тромб, который уплотняется нитями фибрина, пропитывается эритроцитами и превращается в красный [15].

Вслед за коагуляционным каскадом происходят более тонкие патофизиологические процессы на тканевом и клеточном уровне — ишемический каскад. В простейшем виде его можно представить следующим образом. Во время коронарной окклюзии снижается перфузия миокарда, вследствие чего развивается клеточная гипоксия, нарушаются процессы метаболизма, возникает внутриклеточный ацидоз. Активизируются натрий-протоновые каналы, что приводит к избыточному накоплению внутри клетки ионов водорода, которые заменяются на ионы натрия и вызывают внутриклеточный отек. В последующем ионы натрия заменяются на ионы кальция. Происходит внутриклеточная перегрузка Са++, которая приводит к контрактильной дисфункции и гибели кардиомиоцитов [21, 32].

В клиническом плане последовательность появления ишемии выглядит так. Во время окклюзии снижается перфузия, нарушается метаболизм миокарда, развивается диастолическая и систолическая дисфункция, затем происходят электрофизиологические изменения в миокарде, и возникает болевой приступ [10]. Таким образом, ишемический каскад представляет собой переходный процесс с изменчивостью метаболизма и клинических проявлений.

Новые сведения о гетерогенности патофизиологических процессов, происходящих при нарушении перфузии и метаболизма миокарда, изменили наши представления об ишемическом синдроме. Вместо ранее существовавших двух градаций, таких как обратимая ишемия и некроз, появились три основные формы ишемических синдромов: станирующий (оглушенный) и гибернирующий (спящий) миокард, прекондиционирование — адаптация миокарда к ишемии (1-е и 2-е окна защиты) [19]. Несмотря на то что эти синдромы не нашли своего отражения в МКБ-10, они прочно вошли в клиническую практику. В каждом конкретном случае, когда речь идет о диагностике ИБС, прежде всего об остром коронарном синдроме (ОКС), выборе тактики лечения и оценке его эффективности, а также о прогнозировании исходов заболевания, важно знать, насколько сохранена жизнеспособность миокарда, каков его инотропный резерв и каковы сроки восстановления постишемической дисфункции. Для этого используются такие методы диагностики, как позитронно-эмиссионная томография и сцинтиграфия, которые позволяют оценить перфузионно-метаболическое несоответствие. Уникальным, но малодоступным методом является магнитно-резонансная томография, позволяющая оценить перфузию, метаболизм и сократимость миокарда. Диастолическая и систолическая дисфункция выявляются с помощью эхокардиографии, инотропный резерв миокарда оценивается методом нагрузочных проб (стресс-эхокардиография). ЭКГ в стандартных и множественных отведениях, а также холтеровское мониторирование ЭКГ позволяют определить локальную ишемию, очаги некроза, электрическую нестабильность миокарда, суточную продолжительность болевой (БИ) и безболевой (ББИ) ишемии, которые оказывают существенное влияние на течение и исход заболевания. Структура болевого приступа и время его появления также вносят свою лепту в оценку тяжести течения ОКС.

Кардиоспецифические ферменты (тропонин, миоглобин, миокардиальная фракция КФК, которые намного чувствительнее и специфичнее традиционных маркеров АСТ, АЛТ) позволяют провести дифференциальную диагностику между нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда.

Коронарография как инвазивный метод диагностики помогает выявить локализацию и степень поражения коронарных артерий и определить показания к инвазивному или хирургическому вмешательству. Однако она не в полной мере отражает истинную картину морфофункциональных изменений в коронарном русле. Поэтому в настоящее время в развитых странах используется внутрикоронарное ультразвуковое исследование в трехмерном изображении с виртуальной гистологией, которое позволяет определить размеры, структуру и температурный режим бляшки (у нестабильной бляшки температура на 2° выше, чем у стабильной), а также выявить пристеночный тромбоз, патологическое ремоделирование коронарной артерии. Внутрикоронарное допплеровское исследование с фармакологической аденозиновой пробой позволяет оценить кровоток в проксимальных и дистальных отделах коронарного русла и по величине градиента (с помощью расчетных показателей полного и остаточного коронарного кровотока) определить индивидуальные показания для инвазивного и хирургического вмешательства. Этот метод особенно подходит для оценки гемодинамической значимости промежуточных стенозов величиной 30—50%. В настоящее время известно, что определяющее значение в развитии ОКС и его исходах имеет не величина стеноза, а разрыв и тромбогенность атеросклеротической бляшки. У значительной части больных с ОКС коронарная катастрофа происходит на фоне промежуточных стенозов. Вот почему так важна прижизненная оценка морфофункционального состояния коронарного русла. Для выбора адекватной стратегии лечения и оценки прогноза следует использовать клинико-инструментальные методы диагностики, с помощью которых можно выделить группы высокого риска и определить показания для инвазивного или хирургического вмешательства с целью снижения риска развития ИМ и смерти больных ОКС [5, 23].

В качестве патогенетического медикаментозного лечения, направленного на предупреждение неблагоприятных исходов, применяется антитромботическая терапия, в первую очередь дезагреганты. Препаратом выбора является аспирин. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелиальных клеток, подавляя образование тромбоксана А2 (TxA2) и простациклина. Согласно ранее проведенным многоцентровым исследованиям [67, 69], аспирин на 50% уменьшает вероятность смерти и ИМ при ОКС без подъемов сегмента ST и на 25% снижает риск развития ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти при длительном приеме [68, 69]. Поэтому при отсутствии противопоказаний аспирин можно назначать всем больным ОКС без подъема сегмента ST (325 мг/сут в остром периоде, затем 80—100 мг/сут).

Для оптимизации антитромботической терапии в дополнение к аспирину или вместо него (при непереносимости, резистентности или низкой чувствительности к препарату) используются производные тиенопиридинов — тиклопидин по 250—500 мг/сут или клопидогрель (насыщающая доза 300 мг/сут, поддерживающая — 75 мг/сут). Тиклопидин (тиклид) — мощный ингибитор агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ и другими индукторами (коллаген, тромбин, тромбоксан А2, фактор агрегации тромбоцитов). Он улучшает деформируемость эритроцитов и снижает вязкость крови, уменьшая концентрацию фибриногена плазмы. Антиагрегантный эффект тиклопидина (в отличие от аспирина, который начинает действовать через 20—30 мин) наступает через 24—48 ч и достигает максимума на 3—5-е сутки [18]. Длительное применение препарата ограничено из-за побочных эффектов, самыми опасными из которых являются нейтропения и тромбоцитопеническая пурпура.

Наиболее эффективным и быстродействующим препаратом из этой группы является клопидогрель (плавикс). Клопидогрель отличается от тиклопидина тем, что он более избирательно блокирует АДФ, обладает быстрым действием (через 1,5—2 ч) и менее выраженными побочными эффектами (нейтропения, тромбоцитопения, желудочно-кишечные расстройства). Высокая клиническая его эффективность доказана рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями. По данным многоцентрового исследования CAPRIE и метаанализа Antiplatelet Tralists, Collolаboration, плавикс предупреждает сосудистых катастроф (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, сосудистая смерть) на 26% больше, чем аспирин [24]. Рандомизированное исследование CURE, включавшее более 12500 больных, убедительно доказало эффективность клопидогреля (300 мг/сут в остром периоде, затем 75 мг/сут) в сочетании с аспирином в предотвращении (на 20%) ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых осложнений у больных с нестабильной стенокардией и другими острыми коронарными синдромами [29, 42].

Для интенсивной антиагрегантной терапии у больных НС с высоким риском неблагоприятных исходов используются блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (рео-про, тирофибан, интегрелин и др.), особенно при выполнении по неотложным показаниям чрескожной ангиопластики (ЧТКА) и стентирования [25, 34, 46, 65]. Результаты многоцентровых исследований (EPILOG, EPIC, EPISTENT, CAPTURE, PURSUIT и др.) показали высокую их эффективность у больных ОКС с повышенным уровнем тропонина и при инвазивных вмешательствах (ЧТКА, стентирование) [62—64, 66].

Антикоагулянтная терапия предполагает применение нефракционированного гепарина (НФГ), который обязательно назначается больным с высоким риском неблагоприятных исходов в виде внутривенного введения (5000 ЕД болюсно, затем 1000 ЕД/ч инфузионно под контролем АЧТВ с увеличением в 1,5—2 раза). Несмотря на достаточную клиническую эффективность, это далеко не идеальный препарат.

НФГ характеризуется низкой биодоступностью, обусловленной гетерогенностью молекулярной массы и структурой молекулы гепарина, низкой эффективностью в ингибировании тромбина, связанного с фибрином, а следовательно, и в ограничении роста тромба, трудностями в подборе индивидуальной дозы, чувствительность к которой варьирует в широких пределах, особенно при врожденном или приобретенном дефиците антитромбина III [8, 14]. Кроме того, при ОКС требуется внутривенное (в течение нескольких суток) введение НФГ и регулярный лабораторный контроль вследствие неравномерного антикоагулянтного эффекта, что ограничивает его применение лишь острой стадией заболевания [14, 18]. Прекращение инфузии гепарина в подострой стадии заболевания, когда повреждение атеросклеротической бляшки еще сохраняется, нередко приводит к реактивации тромботического процесса и обострению коронарной патологии [68]. Поэтому на смену НФГ пришли низкомолекулярные гепарины (НМГ).

По своим фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам низкомолекулярные гепарины обладают рядом преимуществ перед обычным (нефракционированным) гепарином [18, 52]. Во-первых, НМГ характеризуются более продолжительной антитромботической активностью, чем обычный гепарин. В то время как период полужизни в плазме крови (Т1/2) обычного гепарина, если судить по активности против фактора Ха, составляет 50—60 мин, Т1/2 низкомолекулярных гепаринов после внутривенного введения колеблется от 1,5 до 4,5 ч. Во-вторых, биодоступность большинства низкомолекулярных гепаринов после глубокой подкожной инъекции составляет около 90 %, между тем как у обычного гепарина — всего 15—20 %. В-третьих, клиренс низкомолекулярных гепаринов более медленный и более равномерный, чем обычного гепарина. Это объясняется тем, что НМГ менее сульфатированы, поэтому хуже связываются с мембранами эндотелиальных клеток и плазменными белками. Сочетание прогнозируемого антикоагулянтного эффекта, высокой биодоступности и длительного периода полужизни означает, что адекватное и длительное антикоагулянтное воздействие можно получить путем одно- и двухкратного подкожного введения фиксированной или адаптированной к весу дозы препарата. НМГ не требуют постоянного лабораторного контроля и в меньшей мере вызывают тромбоцитопению [14, 15, 55].

В настоящее время в мире используется около 10 препаратов НМГ, однако эффективность в лечении ОКС в условиях крупных рандомизированных исследований доказана лишь относительно трех: дальтепарина, надропарина, эноксапарина, зарегистрированных и известных в нашей стране под коммерческими названиями «Фрагмин», «Фраксипарин», «Клексан».

Результаты многоцентровых исследований FRISC (1996), FRISC II (1999), FRAXIS (1999) показали, что применение дальтепарина и надропарина в течение первых 6 дней при НС и ИМ без зубца Q было столь же эффективным и безопасным, как и проведение внутривенной инфузии НФГ [30, 36—38].

Клиническое изучение эноксапарина, которое проводилось в международных исследованиях ESSENCE (1997), TIMI 11В (1999) при ОКС, выявило более выраженную его эффективность в сравнении с НФГ. Чрезвычайно важен тот факт, что даже краткосрочное (2—8, в среднем 2,6 дня) применение эноксапарина (клексана) может существенно улучшить исходы не только в острой, но и в хронической стадии заболевания у больных с ОКС. По данным исследований ESSENCE и TIMI 11В, снижение риска смерти, ИМ и реваскуляризаций наблюдалось на 14-е сутки на 16%, на 30-е сутки — на 15% и на 10% к концу года наблюдения [20, 27, 28, 51].

Таким образом, в настоящее время имеются научно обоснованные данные, позволяющие считать, что НМГ — дальтепарин и надропарин — в сочетании с аспирином по меньшей мере столь же эффективны, как и НФГ и аспирин, а эноксапарин (клексан) имеет явные преимущества в лечении НС и ИМ без зубца Q.

Для антиангинальной терапии кроме традиционных кардиопротекторных средств (нитраты, бета-блокаторы, антагонисты кальция) в последние годы используют новые классы метаболически активных или цитопротекторных антиишемических препаратов. Наиболее широко изученным и популярным из них является триметазидин (предуктал).

Триметазидин способствует благоприятному метаболическому переходу от окисления жирных кислот к окислению углеводов и тем самым оптимизирует выработку энергии (АТФ) в митохондриях при сниженной доставке кислорода [44]. Предуктал противодействует метаболическим нарушениям, происходящим внутри ишемизированной клетки (снижает внутриклеточный ацидоз, препятствует избыточному проникновению Са2+ в клетку, уменьшает продукцию свободных радикалов), тем самым защищая структуру и функцию кардиомиоцитов. Благодаря кардиопротекторному эффекту он широко применяется не только при хронических, но и при острых формах ИБС, в том числе у пациентов с ЧТКА и АКШ в качестве медикаментозного сопровождения до, во время и после вмешательства [31, 33, 40, 47]. Согласно нашим данным, триметазидин обладает выраженным антиишемическим действием у больных НС [4], особенно при безболевой ишемии, а также достоверно уменьшает постишемическую дисфункцию миокарда после инвазивной (ЧТКА) и хирургической (АКШ) реваскуляризации [5, 16]. В настоящее время выпускается еще две таблетированные его формы: триметазидин МВ (модифицированное высвобождение) — пролонгированная форма 35 мг 2 раза в день; ранолазин (частичный ингибитор окисления жирных кислот) — выпускается по 500, 1000, 1500 мг.

Из нового класса метаболически активных антиангинальных средств, используемых при лечении ОКС, особого внимания заслуживает никорандил — активатор АТФ-зависимых калиевых каналов. Он обладает нитратоподобным венодилатирующим действием, а также свойствами артериодилататора благодаря влиянию на АТФ-зависимые калиевые каналы в кардиомиоцитах и в гладкомышечных клетках сосудов. Кроме того, препарат ингибирует свободнорадикальное повреждение клеточной мембраны, обладает дезагрегантной активностью. Кардиопротекторные свойства никорандила обусловлены не только и не столько антиангинальным его действием, сколько эффектом прекондиционирования — способностью адаптировать миокард к продолжительным эпизодам ишемии [41, 53]. В клинических условиях получен выраженный эффект никорандила при оглушении миокарда. Препарат уменьшает постишемическое повреждение на фоне транзиторных эпизодов ишемии (40 мг/сут per os). По мнению авторов исследования CEZAR 2 под названием «Кардиопротекция с помощью открывателей АТФ-зависимых калиевых каналов у больных НС», оптимальный режим дозирования никорандила позволяет избежать развития толерантности и поддерживать миокард в состоянии прекондиционирования (ишемически толерантном) в течение нескольких дней и даже недель. Поэтому дополнительный кардиопротекторный эффект никорандила особенно важен для больных НС в острой и подострой фазе заболевания, а также для пациентов с ОКС, которым предстоит инвазивное или хирургическое вмешательство. При ЧТКА и/или стентировании и АКШ оправдано профилактическое проведение мероприятий в виде внутривенной инфузии или внутрикоронарного введения никорандила в дозе 0,1—0,2 мг/кг [39, 49].

Недавно в Великобритании завершено крупное кооперативное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование IONA, которое показало, что никорандил (40 мг/сут в два приема) на 17% снижает риск развития фатального и нефатального ИМ в основном за счет уменьшения острых коронарных синдромов без развития ИМ (21%) и общего количества сердечно-сосудистых осложнений (14%) [62]. На основании этого авторы исследования считают, что никорандил может быть включен в «агрессивную» антиангинальную терапию при ОКС.

Важное место в лечении НС и ИМ занимают статины. Они действуют не только на липидный обмен. Раннее назначение статинов при ОКС способствует стабилизации бляшки: уменьшается липидное ядро, укрепляется покрышка (угнетение пролиферациии макрофагов окисленными ЛПНП, подавление роста гладкомышечных клеток), улучшается функция эндотелия (восстановление эндотелий-зависимой дилатации сосудов) [2, 6, 7, 43]. Многоцентровые исследования, такие как 4S, LIPID, MIRAC и др., показали, что раннее назначение статинов существенно улучшает прогноз больных не только с хронической, но и с острой формой ИБС [57—60]. Американские кардиологи рекомендуют назначение статинов при ОКС независимо от уровня холестерина. Согласно Европейской ассоциации кардиологов, статины назначаются при уровне холестерина > 100 мг/дл (2,6 ммоль/л).

Таким образом, согласно рекомендациям Американской коллегии кардиологов и ассоциации сердца (2002) и рекомендациям Европейского общества кардиологов (2002), статины назначаются больным с ОКС в ранние сроки заболевания и в более отдаленном периоде [23, 48, 50, 56].

Что касается ингибиторов АПФ, то они обязательно назначаются при ОКС у больных сахарным диабетом, артериальной гипертензией и с дисфункцией левого желудочка. Однако уже есть результаты завершающегося крупного многоцентрового исследования EUROPA по изучению влияния ингибиторов АПФ (периндоприла) на структуру стенки коронарных артерий по данным количественной коронарной ангиографии и внутрисосудистого ультразвукового исследования у больных стабильной ИБС без признаков нарушений левожелудочковой функции. Доказано, что периндоприл обладает тропизмом к сосудистой стенке, улучшает функцию эндотелия, положительно влияет на патологическое ремоделирование коронарных артерий и уменьшает гипер- трофию левого желудочка через 6 мес [35]. Эти и другие исследования (PEACE, 1998; HOPЕ, 2000) по изучению влияния ингибиторов АПФ на снижение риска сердечно-сосудистой смерти среди больных без признаков сердечной недостаточности помогут окончательно определить их роль во вторичной профилактике коронарных синдромов [44, 54].

Наряду с консервативной терапией в последние годы широко используются инвазивные (транслюминальная ангиопластика коронарных артерий, стентирование) и хирургические методы лечения (АКШ) ОКС [5, 13, 22].

Для каждого пациента вопрос о целесообразности и сроках проведения инвазивного и/или хирургического вмешательства должен решаться индивидуально, исходя из его клинического состояния и возможностей конкретного лечебного учреждения.

При отсутствии стабилизации (сохраняющейся ишемии, повышении уровня тропонина (J или Т) в крови, нестабильной гемодинамике, ранней постинфарктной стенокардии) на фоне максимальной медикаментозной терапии и при наличии реальных условий по неотложным показаниям (в первые 48 ч) проводятся инвазивные вмешательства (коронарография, чрескожная ангиопластика, стентирование и/или аортокоронарное шунтирование). При этом перед и во время проведения ангиопластики коронарных артерий и/или установки стента рекомендуется внутривенное введение препарата из группы ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов [23].

Если стабилизация состояния (отсутствие повторных эпизодов ишемии, требующих дополнительных мер по сравнению с проводимой базисной терапией) достигнута, то у лиц с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений следует выполнить коронарографию и в зависимости от ее результатов — чрескожную ангиопластику, стентирование и/или АКШ в ранние сроки заболевания, на стационарном этапе лечения. Баллонную ангиопластику коронарных артерий и/или установку стента желательно выполнять на фоне введения препарата из группы ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Больным с промежуточным риском сердечно-сосудистых осложнений инвазивные вмешательства проводятся в менее срочном порядке, но не позднее 1—3 мес после выписки из стационара. Вовремя выполненное инвазивное и/или хирургическое лечение снижает риск смерти и инфаркта миокарда у больных ОКС и повышает качество их жизни [13, 70].

На амбулаторном этапе (после выписки из стационара) пациентам рекомендуется длительный прием аспирина 80—100 мг/сут и/или клопидогреля 75 мг/сут (при отсутствии противопоказаний и при непереносимости аспирина до 9 мес), а также бета-блокаторы (при отсутствии противопоказаний), липидснижающая терапия (статины) и ингибиторы АПФ, особенно у лиц с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и дисфункцией левого желудочка [12, 26].

Поскольку атеросклероз и его осложнения обусловлены множеством факторов, для уменьшения неблаго- приятных исходов следует воздействовать на все модифицируемые факторы риска.

Литература 

1.         Аверков О.В. // Кардиология. — 2000. — № 7. — С. 15—19.

2.         Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Сусенков А.В. и др. // Кардиология. — 2002. — № 1. — С. 15—21.

3.         Воскобой И.В., Семенев А.В., Мазуров А.В. и др.//Кардиология. — 2002. — № 94. — С.4 — 10.

4.         Гелис Л.Г., Полонецкий Л.З., Латышев С.И. Изучение эффективности применения предуктала в комплексном лечении больных нестабильной стенокардией: Отчет НИР БелНИИК. — Мн., 1997. — С. 75—85.

5.         Гелис Л.Г., Островский Ю.П., Полонецкий Л.З. Усовершенствовать и внедрить технологию комплексного медикаментозного и хирургического лечения нестабильной стенокардии: Отчет НИР РНПЦК. — Мн., 2001. — 76 с.

6.         Грацианский Н.А., Ваулин Н.А. Активная терапия статинами в ранние сроки госпитализации при нестабильной стенокардии (Пособие для врачей). — М., 2003. — 13 с.

7.         Дейвид Дж. Майрон, Сергио Фазио, Мак Ра Э.Ф. Линтон // Междунар. мед. журнал. — 2000. — № 6. — С. 27—35. 

8.         Добротворская Т.Е., Медынцев Н.М. // Рус. мед. журнал. — 1997. — Т. 5, № 9. — С. 37 —42.

9.         Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. // Кардиология. — 1998. — № 9. — С. 68 —76.

10.       Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике /Под ред. В. В.Митькова, В. А. Сандрикова. — М., 1998. — Т. 5. — С. 138 —144.

11.       Кохан Е.П., Пайвин А. // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2000. — Т. 6, № 1. — С. 100 —104.

12.       Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ / Приложение к журналу «Кардиология». — 2001. — № 10 . — 24 с.

13.       Островский Ю.П., Гелис Л.Г., Кардаш О.Ф. и др. // Актуальные вопросы кардиологии: Сб. науч. тр. — Вып. 2. — Мн., 2002. — С. 138 —140.

14.       Панченко Е.Г., Добровольский А.Б. // Кардиология. — 1996. — № 5. — С. 4 — 9.

15.       Панченко Е.Г. // Рус. мед. журнал. — 2000. — Т. 8, № 8 (109). — С. 359 —364.

16.       Петров Ю.Г., Бейманов А.Э., Полонецкий О.Л. и др. Коронарная ангиопластика и стентирование у больных нестабильной стенокардией: Пособие для врачей. — Мн., 1999. —18с.

17.       Сергиенко В.Б., Саютина Е.В., Самойленко Л.Е. и др. // Кардиология. — 1999. — № 1. — С. 25 —30.

18.       Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение антитромботических препаратов. — М., 1997. — 176 с.

19.       Сидоренко Г.И. Новые ишемические синдромы: Руководство по кардиологии /Под ред. Н. А.Манака. — Мн., 2003. — С. 277 —290.

20.       Antman E.M., Mc Cabe C.H., Gurfinkel E.P. et al. //Circulation. —­1999.—V.100. — P. 1593 — 1601.

21.       Avkiran M. //Eur. Heart J. — 1999. — V. 20. — P. 995 — 996.

22.       Boden W.E., O`Rourke R.A. Crawforo M.N. et al. // New Engl. J. Med. —1998. — V. 338. — P. 1785 — 1792.

23.       Braunwald E., Antman E.M., Beasley I.W. // Amer. Coll. Cardiol. — 2002. — V.36. — P. 970 — 1062.

24.       Caprie Steering Committee. Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events. A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE)// Lancet. — 1996. — V. 348. — P. 1329 — 1339.

25.       CAPTURE Randomized placebo-control trial of abciximab before and during coronary investigation in refractory unstable angina. The CAPTURE Study // Lancet. — 1997. — V. 349. — P. 429 — 435.

26.       Christian W. Hamm, Michel Bertrand, Eugene Braunwald //Lancet. — 2002. — V. 358. — P.1533 —1538.

27.       Cohen M., Demers C., Gurfinkel E. et al.// New Engl. J. Med. — 1997. —V.337. — P. 447 — 452.

28.       Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients// BMI. — 2002. — V. 12, N 324 (7329).— P. 71 — 86.

29.       CURE Study investigators. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (Cure) trial programme // Eur. Heart J. — 2000. —V. 21 — P. 2033 — 2041.

30.       Dalby M.G. // Acute Coronary Syndromes. — 2002. —V. 5, N 2. — P.40 —44.

31.       Detry I., Sellier P., Pennaforte T. et al. // Brit. J. Clin. Pharm. — 1994. — V. 37. — P. 279 — 288.

32.       Fliegel L., Wang H. //J. Mol. Cell Cardiol . — 1997. — V. 29. — P. 1991—1999.

33.       FabianiI., Ponzio M., Emerit M. et al. // J. Cardivasc. Surg . — 1992. — V. 33. — P. 486 — 491.

34.       Ferguson J.J. The use of enoxaparin and IIb/IIIa antagonists in acute coronary syndromes, uncluded PC I: Final results of the N 1 CE-3 Study Presented at the 50th Annual Scientific Session of the American College of Cardiology. Orlando F.L., USA, 19 March, 2001.

35.       Fox K.M., Henderson I.R., Bertrand M.E. et al. // Eur. Heart J. — 1998. — V. 19 (Suppl. I). — P. 52 —55.

36.       FRISC Study group. Low molecular weight heparin during unstability in coronary artery disease // Lancet. — 1996. — V.347. — P. 561 —568.

37.       FRISC II investigators, invasive compared with non-invasive treatment in unstable coronary-artery disease. FRISC II prospective randomized multicentre study. Fragmin and Fast Revascularisation during unstability in Coronary artery disease Investigators // Lancet. — 1999. — V. 354. — P. 708—715.

38.       FRAXIS Study group. Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low molecular weight heparin with a 6 day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction: FRAXIS (fraxiparin in Ischemic Syndrome) // Eur. Heart J. — 1999. — V. 20. — P.1553 — 1562.

39.       Fukami K., Haze K., Sumiyoshi T. et al . // Eur. Heart J. — 1988. — N 9. — P. 64 — 68.

40.       Gabriel Steg, Gilles Gralier, Pierre Gally et al. // Intern. J. Cardiol. —2001. — V.7. — P. 263 — 273.

41.       Graver G.L. // Can J. Physiol. Pharmacol. — 1997. — V. 75. — P. 309 — 315.

42.       Hankley G.I., Sudlow C.L.M., Dunbabin D.W. et al. // The Cochraine Library. Issue. — 2000. — N 2. — Oxford: Update software.

43.       Hensbergh V.W. // Circulation. — 2000. — V.102 (23). —P.2803 — 2809.

44.       The HOPE Study Investigators. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular couses, myocardial infarction and stroke in high risk patients // New Engl. J. Med. — 2000. — V. 342. — P. 145 — 153.

45.       Kantor P., Lucien A., Kozac R. et al. // Circulation Res. — 2000. —V. 17. — P. 580 — 588.

46. Kerejakes D.L., KleimanN.S., Fry E. et al. // Amer. Heart J. — 2001. — V. 141. — P. 348 — 352.

47.       Kober W., Pennaforte S., Buck T. et al. // Eur. Heart J.— 1993. —V. 14 (Suppl . G). — P. 6 — 11.

48.       Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation recommendations of the task force of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. — 2000. — V. 21. — P. 1406 —1432.

49.       Matsuo H., Matsubare T., Segawa T. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1998. — V. 31 (Suppl. A). — P. 458A.

50.       Michel Bertrand, Chair, Maarten L. Simoons, Keith A.A. et al. // Eur. Heart J. — 2002. — V.23. — P. 1809 — 1840.

51.       Montalescot W., Phillipe F., Ankri A. et al. // Circulation. — 1998 .— V. 98. — P. 294 — 299.

52.       Montalescot W., Collet I.P., Lison I. et al. //Amer. Coll. Cardiol. — 2000. — V. 36. — P. 110 — 114.

53.       Patel D.I ., Purcell H.I., Fox K.M. // Eur. Heart J. —1999. —V.20. — P. 51—57.

54.       Preffer M.A., Domanski M., Rosenberg J. et al. // Amer. J. Cardiol. — 1998. —V.82 (Suppl. H). —P. 25 — 30.

55.       Quyyumi Dindati I.G., Lakatos E. et al. // New Engl. J. Med. — 1995. —V.332. — P. 1330 — 1335.

56.       Roberts R.M.D. Recent novel Therapies in the Treatment of Acute Coronary Syndroms.

57.       Rossoww I.E. // Amer. J. Cardiol. — 1995. — V. 76. — P.86 — 92.

58.       SimesI., Furberg C.D., Braunwald E. et al. // Eur. Heart J. — 2002. — V.23(3). — P. 207 — 215.

59.       4-S investigators Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. — 1994. — V. 344. — P.1383 —1389.

60.       Schwarts W.W., Olssen W., Erekowitch M.D. et al. // JAMA. — 2001. — V.285. — P. 1711 — 1718.

61.       The IONA Study group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact of nicorandil in Angina (IONA) randomized trial // Lancet. — 2002. — V. 359 (9314). — P. 1269 — 1275.

62.       The EPILOG investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization // New Engl. J. Med. — 1997. — V. 336. — P. 1689 — 1696.

63.       The Epic Investigators. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high-risk coronary angioplasty // New Engl. J. Med. — 1994. — V. 330. — P. 956 — 961.

64.       The PURSUIT trial investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes // New Engl. J. Med . —1998. — V. 339. — P. 436 — 443.

65.       The PRISM-PLUS Study investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction // New Engl. J. Med. — 1998. — V.338. — P.1488 —1497.

66.       The EPISTENT investigators Randomised placebo-controlled and balloon angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein-IIb/IIIa blockader // Lancet. — 1998. — V. 352. — P. 87 — 92.

67.       Theroux P., Watere D., Qiu S. et al. // Circulation. — 1993.— V. 88. — P. 2045 — 2048.

68.       Theroux P., Watere D., Lam J. et al. // New Engl. J. Med. —1992. — V. 327. — P. 141 — 145 .

69.       Theroux P., Quimet H., McCausI. et al. // New Engl. J. Med. — 1988. —V.319. — P. 1105 — 1112.