Успехи в диагностике и лечении онкологических заболеваний в детском возрасте привлекают внимание к качеству жизни детей после полученной терапии. За последние десятилетия в связи с использованием цитотокcической терапии значительно увеличился процент излечения некоторых онкозаболеваний. Более 70% детей, которые были пролечены по поводу рака, сейчас вступают во взрослую жизнь [3, 24]. Поздние эффекты лечения болезни значительно влияют на качество жизни этой группы пациентов [41], что повышает актуальность проведения катамнестических наблюдений.

При лечении онкологических заболеваний может быть затронута функция гонад, и возникает риск нарушения фертильности и бесплодия [1, 40]. Установлены неблагоприятные эффекты обычной и высокодозовой химиотерапии в отношении тестикулярной функции [25]. Цитотоксические субстанции, используемые для лечения рака, низкоспецифичны для тканей, и часто нарушается сперматогенез. Таким образом, сохранение фертильности — важнейшая проблема, особенно для пациентов молодого возраста.

Влияние радиойодтерапии на гипофизарно-гонадную систему

Дифференцированный рак щитовидной железы (РЩЖ) у молодых взрослых имеет хороший прогноз с долгосрочным выживанием. Радиоактивный йод играет важную роль в абляции остатков щитовидной железы после хирургического лечения и используется для разрушения метастазов [24]. Долгосрочные результаты обычно удовлетворительны. Токсические эффекты радиойодтерапии (РИТ) включают лейкемию, фиброз легких, острые или хронические сиаладениты, гастроинтестинальный синдром [24]. Однако эти осложнения редки и возникают после высоких доз РИТ. Что касается состояния органов репродуктивной системы, то информация относительно воздействия этого лечения на гонады и фертильность ограничена.

Влияние радиойодтерапии на гипофизарно-гонадную систему мужчин

Неблагоприятные эффекты 131I в отношении гонад у молодых мужчин более серьезные, чем у женщин, возможно потому, что сперматогонии очень чувствительны к облучению.

Литературные данные указывают, что РИТ при РЩЖ может приводить к транзиторным нарушениям функции гонад. Тестикулы более чувствительны к облучению, чем яичники. Лучевая доза, абсорбированная тестикулами после однократного абляционного курса, значительно ниже дозы, приводящей к постоянному повреждению герминативного эпителия, и риск бесплодия у таких пациентов минимален. После проведения повторных курсов терапии по поводу рецидива или метастазов риск нарушения функции гонад возрастает. Немного данных имеется относительно дозы, поглощенной гонадами, после применения 131I для лечения РЩЖ. Побочные эффекты после облучения непосредственно связаны с кумулятивной дозой, поглощенной гонадами, которую трудно оценить после многократных курсов РИТ. Медиана совокупной дозы 131I, данная пациентам в исследовании Mazzaferri и Jhiang [24], составляла 3,7 ГБк (от 1,1 до 53,4 ГБк).

После введения радиоактивного йода в организм источниками облучения гонад являются кровь, мочевой пузырь, кишечник и дополнительно 131I, сконцентрированный в очагах метастатического поражения недалеко от гонад. Поглощенная гонадами радиационная доза после орального приема 131I у взрослых в состоянии эутироза составляет 0,086 сГр/37 МБк. Во время лечения пациентов с метастазами РЩЖ, когда они находятся в состоянии гипотироза, отмечается снижение клиренса йодида, приводящее к более длительному радиационному воздействию. В данном случае радиационная доза на тестикулы выше (0,5—1,5 рад/мКи/37 МБк) [24]. Таким образом, радиоактивная кумулятивная доза на тестикулы при однократной стандартной дозе в 3,7 ГБк I31I составляет 50—150 сГр, которая при многократной терапии или большей однократной активности может приводить к серьезным повреждениям тестикул.

Герминативный эпителий, особенно сперматогонии, в отличие от большинства тканей очень чувствителен к облучению. Его поражение выявляется уже после относительно низкой активности, полученной при однократной терапии, и увеличивается за счет кумулятивного эффекта при повторных воздействиях. Такие маленькие дозы, как 0,5 Гр (50 сГр), могут приводить к транзиторному подавлению сперматогенеза. После дозы в 2—3 Гр может возникнуть азооспермия длительностью до 3 лет с последующим восстановлением. Дозы более 6 Гр связаны с высоким риском бесплодия [35]. Клетки Лейдига более стойки к облучению, но дозы свыше 15 Гр могут затрагивать их функцию, приводя к уменьшению уровня тестостерона [35].

В исследовании Pacini et al. [29] отмечено увеличение концентрации ФСГ у 1/3 мужчин после РИТ. Эти изменения больше зависят от высоких кумулятивных доз 131I, чем от локализации метастазов. Была установлена строгая корреляция между уровнем ФСГ и общей дозой 131I, полученной пациентами [29]. Долгосрочное исследование, выполненное Pacini et al. у 21 пациента [29], выявило повышение уровня ФСГ после лечения 131I с последующим восстановлением в некоторых случаях, однако после проведения повторных курсов РИТ увеличение концентрации ФСГ становилось постоянным. Эти изменения показывают, что поражение герминативных клеток может быть транзиторным при низкодозовом воздействии, но они становятся постоянными, вплоть до необратимых, при высоких кумулятивных дозах, применяемых при лечении отдаленных метастазов. Сывороточный ФСГ увеличивается пропорционально уменьшению герминативного эпителия гонад, в то время как уровень ЛГ изменяется незначительно, а уровень сывороточного тестостерона остается нормальным.

Среди 14 мужчин, которым была проведена прямая термолюминесцентная дозиметрия Maxon и Smith (1990), вычисленная максимальная лучевая доза на каждое яичко после полученной дозы в 3 ГБк была 9,8 сГр, после 5,5 ГБк — 19,2 сГр и после 9,2 ГБк — 21,2 сГр. По данным ретроспективного исследования, у 59 мужчин родилось 106 детей через 3,5—18 лет после лечения с дозой терапии от 3 до 44 ГБк 131I. Врожденных аномалий у детей выявлено не было, но группа была небольшая. Исследования пациентов в динамике помогают дать прогноз о возможности восстановления герминативного эпителия [29].

Влияние радиойодтерапии на гипофизарно-гонадную систему женщин

При проведении исследования гонадной функции у женщин были получены неоднозначные результаты. По сведениям одних авторов, не было выявлено никакого существенного влияния 131I на фертильность, вес детей при рождении [24], процент эмбриональных нарушений [38]. Однако на яичники приходится достаточная доза облучения 131I, что может приводить к нарушению их функции. По данным Raymond et al. [31], транзиторная аменорея и повышение концентрации сывороточных гонадотропинов развивается почти у 30% женщин от 19 до 50 лет в течение первого года после РИТ [31]. В исследовании М. Izembart et al. [18] не было выявлено достоверных различий в рассчитанной дозе 131I, полученной на яичники, между женщинами, у которых развилась аменорея, и пациентками с нормальной овариальной функцией после терапии. Однако у женщин с нарушением менструального цикла совокупная доза 131I была выше, чем у пациенток, имеющих регулярные менструации после терапии. Хотя доза, полученная при однократной терапии, не препятствует возникновению беременности, процент выкидышей у беременных женщин в течение года после РИТ был выше, чем ожидался [24]. Он возрастает в 2 раза в течение первого года после операции и после лечения РИ в дозе более 100 мКи. Процент выкидышей после РИТ дозой, превышающей 100 мКи, в 2 раза выше, чем после лечения меньшей дозой, что предполагает роль облучения в этом явлении [24]. Не было отмечено нарушения фертильности у женщин, получивших кумулятивную дозу до 300 мКи, однако у 60% женщин, получивших дозу 131I 800 мКи, может развиться бесплодие [24].

По данным C. Ceccarelli [5], лечение дифференцированного рака щитовидной железы с использованием 131I может приводить к нарушениям функции яичников, способствуя сокращению продолжительности фертильного периода и приближая естественную менопаузу. Менопаузальный возраст женщин с раком, получивших 131I и супрессивную терапию тироксином, был меньше, чем таковой у пациенток с зобом, получавших только терапию L-T4 (P<0,001). Эти данные указывают, что терапия 131I, вероятно, связана с ранней овариальной несостоятельностью у пациенток с раком щитовидной железы. Очевидно, иррадиация 131I на яичники может вносить вклад в процесс фолликулярной атрезии, стимулируя раннюю менопаузу [5].

Таким образом, проведение радиойодтерапии оказывает влияние на гипофизарно-гонадную функцию у мужчин и женщин.

Влияние цитостатической и рентгенотерапии на состояние гипофизарно-гонадной системы

Гонадная дисфункция — один из самых общих побочных эффектов цитотоксической химиотерапии. Бесплодие или снижение фертильности может возникнуть после лечения и у мужчин, и у женщин [11, 16]. Byrne et al. [2] сообщили, что только 76% мужчин после терапевтического лечения имели такую же фертильность, как здоровые, в то время как женщины имели приблизительно такой же процент фертильности, как и женщины без раковых заболеваний.

Поражение гонад химиотерапевтическими агентами зависит от пола пациента, возраста на момент лечения, радиационной дозы, фракционной и общей дозы полученной химиотерапии [36, 40]. В большинстве химиотерапевтических протоколов используются сложные препараты, эффекты которых могут быть синергичными [7].

Влияние цитостатической и рентгенотерапии на состояние гипофизарно-гонадной системы мужчин

Азооспермия после химиотерапии впервые была описана Spitz в 1948 г., и с этого времени многие исследователи стали обращать пристальное внимание на влияние цитотоксических препаратов на функцию герминативных клеток. Стандартная комбинация препаратов для лечения болезни Ходжкина ассоциируется с азооспермией у мужчин в 90—100% случаев [6]. Высокие дозы химиотерапии, используемые при трансплантации костного мозга, также оказывают подобное влияние на функцию герминативных клеток [20].

Более 90% мужчин имеют биохимические признаки нарушений герминативного эпителия, проявляющиеся повышением ФСГ после применения высоких доз или комбинированной химиотерапии [33].

Хотя клетки Лейдига более резистентны к цитотоксическим нарушениям, чем герминативный эпителий, многие исследователи сообщили о повышении базального и стимулированного уровней ЛГ у пациентов, леченных по поводу онкологических заболеваний в детском возрасте [1, 6, 15, 21]. Однако концентрация сывороточного тестостерона была в пределах нормальных значений, показывая компенсацию или минимальный процент дисфункции клеток Лейдига у этих пациентов. В некоторых сообщениях отмечалось снижение уровня тестостерона по сравнению с контролем или до лечения [27]. Химиотерапия чаще приводит к дисфункции клеток Лейдига у более старших лиц [15]. Дисфункция герминативного эпителия и уменьшение тестикулярного объема может иметь этиологически важное значение в возникновении недостаточности клеток Лейдига, приводя к структурным изменениям в пределах гонад [17]. Клинические эффекты умеренной недостаточности клеток Лейдига не ясны. Явный дефицит тестостерона у взрослых мужчин ассоциируется со снижением сексуальной функции, повышением беспокойства и депрессий и снижением минерализации костной ткани. Все эти нарушения обычно возникают у мужчин после лечения с использованием цитотоксической химиотерапии [13].

В некоторых исследованиях были выявлены признаки постепенного восстановления функции герминативных клеток и сперматогенеза после химиотерапии [15].

Многие ученые пришли к выводу, что кумулятивная доза химиотерапии [32], радиочувствительность и лучевая доза [27] имеют большое значение в определении риска нарушения фертильности. По другим данным, обнаружено достоверное снижение тестикулярного объема после рентгенотерапии по поводу острой лейкемии [4]. Нарушение сперматогенеза было выявлено после химиотерапии [19, 26] и облучения вблизи тестикул [19]. Тестикулярный размер коррелировал с количеством герминативного эпителия. L.Castillo et al. [4] нашли уменьшение тестикулярного объема у пациентов, получивших большие дозы рентгенотерапии в детском возрасте. Jaffe et al. [19] обнаружили снижение тестикулярного объема у некоторых пациентов после химиотерапии, однако достоверной корреляции между тестикулярным объемом и уровнем гонадотропинов выявлено не было. В исследовании H. Muller et al. [27] отмечалась прямая корреляция между уменьшением тестикулярного объема и уровнем гонадотропинов. Определенных различий тестикулярной морфологии между пациентами и контролем с помощью ультразвукового метода не установлено.

Облучение вызывает изменения в сперматогониях даже после такой небольшой дозы, как 0,1 Гр, и приводит к бесплодию после фракционной дозы 2 Гр и выше [14]. Так как функция клеток Лейдига обычно сохраняется при воздействии до 12 Гр, у мужчин, имеющих повреждение герминативного эпителия, возможно нормальное развитие пубертата и сохранение потенции. Концентрация сыворочного ФСГ коррелировала с клеточным составом спермы [34]. H.L. Muller et al. [27] пишут, что 75% обследованных мужчин имели патологические спермограммы.

Анализируя чувствительность диагностических методов в исследовании гонадной функции у пациентов, получивших лечение по поводу рака, те же авторы показали, что оба параметра — базальный ФСГ и объем гонад — имели высокий потенциал в оценке гонадной дисфункции.

Влияние цитостатической и рентгенотерапии на состояние гипофизарно-гонадной системы женщин

Оценка влияния цитотоксических препаратов на женскую фертильность неоднозначна.

По результатам исследования H.Muller [27], только у мужчин, леченных по поводу рака в детстве, развивается дисфункция гонад. У женщин после терапии онкологических заболеваний был нормальный менструальный цикл, эндокринологический и гинекологический статус с нормальными размерами фолликулов при УЗИ яичников. Однако M.F. Marcello [22] нашел различия в размерах фолликулов при биопсии. Раннее развитие пубертата, которое было отмечено [31] у пациентов после проведения краниальной рентгенотерапии, не было обнаружено в исследовании H. Muller [27]; не было выявлено первичной аменореи и ранней менопаузы, отмеченных в других работах [24]. Изучение коэффициента беременности при долгосрочном исследовании пациентов после терапии онкологических заболеваний показало, что на фоне химиотерапии, облучения или их сочетания впоследствии может развиться дисфункция гипофизарно-гонадной системы и снижение фертильности [2].

Облучение живота и таза может приводить к поражению яичников и матки и оказывать неблагоприятное влияние на фертильность и исход беременности [9]. Ооциты чувствительны к радиации [39]. Менее чем у 2% женщин после облучения в детском возрасте была беременность [39]. У женщин старше 40 лет облучение в дозе 6 Гр может приводить к овариальным нарушениям и бесплодию, в то время как у молодых женщин такие нарушения возникают после дозы в 20 Гр [20]. У девочек препубертатного возраста небольшие дозы облучения (6 Гр) могут вызвать первичную аменорею [20]. Эти результаты свидетельствуют о том, что яичники наиболее восприимчивы к действию облучения в препубертатном периоде и в конце репродуктивного периода. Облучение матки повышает частоту бесплодия, выкидышей, рождения детей с маленьким весом [12] и снижает успех экстракорпорального оплодотворения [8]. Химиотерапия не вызывает повышения числа самопроизвольных абортов и мутаций [10]. Менструальная функция после химиотерапии изменчива, и у некоторых пациенток происходит последующее ее восстановление [14]. Использование более агрессивных видов лечения может увеличивать число людей с риском поражения гонадной функции. Поэтому повышается интерес к исследованию и разработке методов для предотвращения воздействия негативных эффектов химиотерапии и лучевой терапии на репродуктивную функцию.

Влияние цитостатической и рентгенотерапии на состояние гипофизарно-гонадной системы в детском возрасте

Очень мало информации имеется относительно воздействия химиотерапии на функцию гонад у детей.

Химиотерапия и облучение гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, перенесенные при лечении рака в детском возрасте, приводят к риску отдаленных эндокринных последствий. Многие дети получают комбинацию нескольких моделей лечения, что осложняет возможность предсказать, как пройдет половое развитие, поэтому необходимо пристальное внимание эндокринологов и онкологов [28].

J.H.Bramswig et al. [1] исследовали тестикулярную функцию мальчиков после лечения болезни Ходжкина. Хотя половое развитие и уровень тестостерона были нормальными у всех пациентов, 24% обследованных имели повышенный базальный и 87,8% — повышенный стимулированный уровень ЛГ, указывающий на индуцированное химиотерапией поражение клеток Лейдига. Кроме того, у 40,5 и 53,4% мальчиков было повышение базального и стимулированного уровня ФСГ, указывающее на серьезные нарушения сперматогенеза, что подтверждено азооспермией у 4 пациентов. Тестикулярная дисфункция выявлена у пациентов, леченных как до, так и во время пубертата. Повышение базальных уровней ФСГ и ЛГ было достоверно выше у пациентов, которые получили более высокие кумулятивные дозы химиотерапии. Химиотерапия при болезни Ходжкина оказывает выраженное и, очевидно, дозозависимое действие на тестикулярную функцию у мальчиков допубертатного и пубертатного возраста, воздействуя как на функцию клеток Лейдига, так и на сперматогенез. Подобные данные получены и при других исследованиях [21, 33]. Поражение герминативного эпителия с повышением концентрации ФСГ проявлялось даже через 17 лет после химиотерапии. У многих мальчиков пубертат протекает нормально, несмотря на уменьшенный размер тестикул. Химиотерапия [32], рентгенотерапия [37] и стадия пубертатного развития на момент начала терапии [32] обусловливают риск дисфункции гонад, которая диагностируется повышением уровня сывороточных гонадотропинов.

C.Quigley et al. [30] при исследовании гонадной системы у детей, леченных по поводу острого лимфобластного лейкоза, выявили отсутствие герминативных клеток при тестикулярной биопсии у мальчиков и отставание размера тестикул от стадии лобкового оволосения. Секреция ЛГ в ответ на стимуляцию ГРГ была повышена при нормальном уровне половых гормонов у детей во время пубертата, что указывает на компенсацию сниженной функции гонад. Средний возраст менархе у девочек по сравнению с Австралийским стандартом был меньше. Лечение по поводу острого лимфобластного лейкоза может приводить к первичному повреждению гонад у обоих полов, независимо от возраста на момент лечения, но при этом вторичные половые признаки развиваются в обычном возрасте или (у девочек) относительно рано.

Исследование аутопсийного материала тестикул [23] пре-, интра- и постпубертатных пациентов после химио- терапии по поводу различных злокачественных новообразований показало изменение гистологии гонад независимо от стадии пубертата, пола и диагноза.

Химиотерапевтические агенты и их комбинация приводят к более значительному снижению репродуктивного потенциала у девочек, чем у мальчиков. Радиация вызывает серьезные дозозависимые повреждения гонад как у мальчиков, так и у девочек. После высоких доз химиотерапии девочки имеют большой риск развития яичниковых нарушений, в то время как у мальчиков пубертат протекает нормально. По данным E.J. Mackie et al. [21], была выявлена более высокая распространенность овариальных нарушений, чем предполагалась ранее, у препубертатных и пубертатных девочек после комбинированной химиотерапии.

Представленные сведения указывают на то, что терапия онкологических заболеваний приводит к изменениям в состоянии гипофизарно-гонадной системы, более выраженным у мужчин. Степень поражения гонад зависит от возраста на момент лечения, радиационной дозы, фракционной и общей дозы полученной химиотерапии.

Литература 

1.       Bramswig J.H., Heimes U. et al. // Cancer. — 1990. —V. 65, N 6. — P. 1298—1302.

2.       Byrne J., Mulvihill J.J., Myers M.H. et al. // New Engl. J. Med. — 1987. — V. 317. — P. 1315—1321.

3.       Capocaccia R., Gatta G., Magnani C. et al. // Eur. J. Cancer. — 2001. — V. 37. — P. 671—816.

4.       Castillo L.A., Craft A.W., Kernahan J. et al. // Med. Pediatr. Oncol. — 1990. — V. 18. — P. 185—189.

5.       Ceccarelli C., Bencivelli W., Morciano D. et al. // J. Clin. Endocrin. Metab. — 2001. — V. 86, N 8. — P. 3512—3515.

6.       Charak B.S., Gupta R., Mandrekar P. et al. // Cancer. — 1990. — V. 65. — P. 1903—1906.

7.       Clayton P.E., Shalet S.M., Price D.A., Campbell R.H.A. // Med. Pediatr. Oncol. — 1989. — V. 17. — P. 92—96.

8.       Critchley H.O.D. // Med. Pediatr. Oncol. — 1999. — V. 33. — P. 9—14.

9.       Green D.M. // Oncologist. — 1997. — V. 2. — P. 171—179.

10.     Green D.M., Whitton J., Stovall M. et al. // Med. Pediatr. Oncol. — 1999. — V. 33. — P. 146.

11.     Grundy R., Gosden R.G., Hewitt M. et al. //Arch. Dis. Child. — 2001. — V. 84. — P. 355—359.

12.     Hawkins M.M., Smith R.A. // Intern. J. Cancer. — 1989. — V. 43. — P. 399—402.

13.     Holmes S.J., Whitehouse R.W., Clark S.T. et al. // Brit. J. Cancer. — 1994. — V. 70. — P. 371—375. 

14.     Howell S., Shalet S. // Endocrin. Metab. Clin. North Amer. — 1998. — V. 27, N 4. — P. 927—943.

15.     Howell S.J., Shalet S.M. // Hum. Reprod. Update. — 2001. — V. 7, N 4. — P. 363—369.

16.     Howell S.J., Shalet S.M. // Med. Pediatr. Oncol. — 1999. — V. 33. — P. 41—45.

17.     HuhtaniemiI., Toppari J. // Adv. Exp. Med. Biol. — 1995. — V. 77. — P. 33—54.

18.     Izembart M., Chavaudra J., Aubert B., Vallee G. // Eur. J. Nucl. Med. — 1992. — V. 19, N 4. — P. 243—247.

19.     Jaffe N., Sullivan M.P., Ried H. et al. // Med. Pediatr. Oncol. — 1988. — V. 16. — P. 241—247.

20.     Jim Yeung S., Chiu A., Vassilopoulou-Sellin R., Gagel R. // Endocrine Reviews. — 1998. — V. 19, N 2. — P. 144—172.

21.     Mackie E.J., Radford M., Shalet S.M. // Med. Pediatr. Oncol. — 1996. —V. 27, N 2. — P. 74—78.

22.     Marcello M.F., Nusiforo G., Romeo R. et al. // Cancer. — 1990. — V. 66. — P. 2099—2104.

23.     Matus-Ridley M., Nicosia S.V., Meadows A.T. // Cancer. — 1985. — V. 15, N 10. — P. 2353—2363.