Иммунная система участвует в аллергическом воспалении ДП при БА через антитело-опосредованные (гуморальный иммунитет) и клеточно-опосредованные (клеточный иммунитет) реакции. При гуморальных реакциях образующиеся из В-лимфоцитов плазматические клетки вырабатывают и секретируют специфические антитела, в то время как в реакции клеточного иммунитета вовлечены Т-лимфоциты. Кроме этого, Т-клетки контролируют функции В-лимфоцитов и также участвуют в воспалительных реакциях, реализуя цитотоксическую активность (CD8+, CD16+ Т-лимфоциты) и вырабатывая цитокины [12, 51]. Изменения представлений о механизмах осуществления иммунных защитных реакций в слизистой оболочке ДП в середине 90-х годов затронули все основные этапы иммуногенеза: презентацию антигена, межклеточную кооперацию в ходе иммунного ответа, его регуляцию и завершение [12]. Одним из главных направлений стала разработка концепции иммуноцитокиновой сети — системы гуморальных посредников между иммунокомпетентными и иными клетками, вовлеченными в иммунные реакции, осуществляющими последовательную смену этапов иммунологического ответа, кооперацию между факторами неспецифической защиты и иммунитета, реакции ранней и поздней фазы воспаления, переключение классов синтезируемых антител и переход к процессу регенерации [51].

В большинстве случаев, особенно у детей и молодых людей, развитие БА связано с иммуноглобулин Е (IgЕ)-опосредованными атопическими механизмами. На уровне популяции участие атопических механизмов доказано у 40 % больных БА — как детей, так и взрослых [68]. Созданные в последние годы препараты, содержащие не обладающие анафилактогенными свойствами моноклональные анти-IgЕ-антитела, значительно ослабляли раннюю и отсроченную реакции бронхов на специфический аллерген, снижали гиперреактивность ДП и проникновение эозинофилов в их просвет [24, 41]. Эти исследования подтверждают важную роль IgЕ в патогенезе аллергической формы БА, хотя существует иная точка зрения, согласно которой IgЕ-опосредованные реакции нельзя рассматривать как патологическое усиление иммунного ответа, приводящее к аллергии. Это нормальный процесс, направленный на максимально быструю мобилизацию элементов защитной системы. Формирующееся состояние гиперчувствительности может принять патологический характер в результате нарушений процесса презентации антигена [58].

При наличии сенсибилизации к «виновному» аллергену усиливается продукция специфического IgE, который прикрепляется к мембранам тучных клеток, базофилов, эозинофилов, тромбоцитов и макрофагов. Аллергенспецифический IgE на поверхности клеток, связываясь с соответствующим аллергеном, приводит к их активации и выбросу медиаторов, которые инициируют воспалительный процесс [24, 45, 61].

Основными факторами, регулирующими содержание IgE в крови, являются, с одной стороны, цитокины (ИЛ-4 и ИЛ-13), которые влияют на продукцию IgE [67], а с другой стороны — образование иммунных комплексов IgE с анти-IgE антителами, которые связывают свободный IgE и тем самым снижают его содержание в крови [6]. Биологическая активность аллергенспецифических IgE реализуется через высокоаффинный (FceRI) и низкоаффинный (FceRII или CD23) рецепторы для IgE [24]. Перекрестное связывание аллергена сопровождается высвобождением переформированных и вновь синтезированных медиаторов и цитокинов, которые способствуют вовлечению тучных клеток как в немедленные, так и в пролонгированные реакции аллергического воспаления [29]. Описанные процессы объясняют колебания уровня IgE в крови, который даже у больных с аллергической формой БА не всегда остается стабильно высоким [7, 75]. В случае сохраняющейся клинической активности БА при отсутствии системного повышения уровня IgE нельзя исключать возможность локального синтеза IgE, когда повышенная продукция ИЛ-4 и ИЛ-13 в слизистой оболочке бронхов сочетается с возможностью местной продукции IgE в подслизистой ткани [61]. Подобная индукция синтеза IgE в В-лимфоцитах может осуществляться антиген-активированными тучными клетками [67].

Основным звеном в индукции иммунного ответа является активация Т-лимфоцитов антигенами, представляемыми вспомогательными клетками. Процесс развивается с участием молекул основного комплекса гистосовместимости (МНС): молекул МНС II класса на CD4+ Т-клетках и молекул МНС I класса на CD8+ Т-клетках. Антиген-представляющую функцию в ДП выполняют дендритические клетки. Они развиваются из костномозговых клеток-предшественников [48] и формируют расположенную под эпителиальным слоем бронхов широкую сеть связанных между собой клеточных отростков. Отсюда под влиянием гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), высвобождаемого активированными эпителиальными клетками, фибробластами, Т-клетками, макрофагами и тучными клетками, они мигрируют в местные лимфоузлы. После поглощения антигена, которому способствует находящийся на поверхности клеток IgЕ, дендритические клетки локализуются в области высокой концентрации лимфоцитов. Там под влиянием различных цитокинов они созревают до полноценных антиген-представляющих клеток [25]. Дендритические клетки также могут стимулировать поляризацию недифференцированных Т-хелперов (Th0) в Т-хелперы второго типа (Th2). Th2 вырабатывают центральный цитокин аллергического ответа — интерлейкин-4. ИЛ-4 способствует дифференцировке Т-клеток в Th2-клетки и переключению изотипа В-клеток на синтез IgЕ. Этот интерлейкин регулирует экспрессию рецептора для интегринов VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), влияет на экспрессию Fce для IgЕ, рецепторов цитокинов и хемокинов, тем самым контролируя вовлечение лейкоцитов в каскад развивающихся при аллергической реакции событий. Введение растворимого рецептора для ИЛ-4 (который связывался со свободным ИЛ-4, предотвращая его взаимодействие с рецепторами ИЛ-4 на иммунокомпетентных клетках) вызывало выраженный противовоспалительный эффект, подтвержденный как в экспериментах на животных, так и в предварительных клинических испытаниях с участием больных БА [28, 46]. Другой вырабатываемый Th2-клетками цитокин — ИЛ-13, обладающий многосторонним воздействием на иммунологические механизмы, вовлекаемые в патогенез БА, также может рассматриваться как одна из мишеней патогенетической терапии [81].

Присутствие активированных лимфоцитов и эозинофилов в биоптатах ткани бронхов пациентов как с атопической, так и с неатопической БА дает основание предполагать, что важным моментом в патогенезе заболевания является взаимодействие Т-лимфоцитов и эозинофилов. Это подтверждает выявление в биоптатах бронхов больных БА клеток, экспрессирующих ИЛ-5 [56]. ИЛ-5 — цитокин, играющий ведущую роль в регуляции функциональной активности эозинофилов; уровень его экспрессии в слизистой оболочке ДП больных БА коррелировал с маркерами активации как Т-лимфоцитов, так и эозинофилов [49, 56] .

В механизмах аллергического поражения ДП при БА наряду с Т-лимфоцитами, эозинофилами и тучными клетками участвуют макрофаги, клетки эпителия бронхов, тромбоциты и другие провоспалительные клетки. Биологически активные вещества, которые они выделяют, образуют своеобразный «винегрет» из медиаторов (цитокинов, хемокинов, адгезивных молекул, рецепторов, воспалительных ферментов, стресс-белковых и других субстанций), поддерживающих хронический аллергический процесс в бронхах [13, 33, 43, 49, 78].

Для патоморфологической картины аллергического воспаления характерна инфильтрация органов-мишеней эозинофилами и T-лимфоцитами, а также дегрануляция постоянно присутствующих в тканях тучных клеток [2, 32, 69]. Перечисленным клеткам отводится основная роль в цитокиновом обеспечении аллергических реакций. Тучные клетки в ответ на повторное поступление аллергена выделяют большое количество биологически активных веществ (гистамина, простагландинов, лейкотриенов, цитокинов и хемокинов), содержащихся в их гранулах [34, 37, 55]. Цитокины тучных клеток (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ГМ-КСФ, интерферон α (ИНФα) и фактор некроза опухоли α (ФНОα)) способствуют формированию поздней фазы и персистенции аллергического воспаления [14, 27, 36].

Т-лимфоцитам, которые находятся как бы в центре поздней фазы аллергического воспаления, в литературе отводится роль «дирижеров оркестра» клеточных реакций [17]. Активированные аллергеном, Th2 за счет секреции таких цитокинов, как ИЛ-3, 4, 5, 6, 9, 10, 13, ГМ-КСФ и колониестимулирующий фактор гранулоцитов (Г-КСФ), определяют характер и степень участия других клеток в аллергическом ответе [8, 15, 72, 73]. Эозинофилы, как клетки-разрушители, являются основными эффекторными клетками [71, 76], но наряду с повреждающими агентами способны сами вырабатывать ГМ-КСФ, ИЛ-3 и ИЛ-5 [32, 38]. ГМ-КСФ, ИЛ-1, 2, 3, 4, 5, 6, ИНФ, ФНОα и β, фактор роста нервов участвуют в росте, пролиферации, выживании и дифференцировке лимфоцитов, эозинофилов, базофилов, тучных клеток и макрофагов. Активация этих клеток способствует вовлечению в воспалительный процесс вторичных клеток, принимающих участие в реакции антиген—антитело, и повышается такими медиаторами, как ИЛ-3, 5, 6, ГМ-КСФ [8, 16, 42, 57]. Следует подчеркнуть, что патоморфологической особенностью поражения дыхательных путей при БА является преобладание среди эффекторных клеток эозинофилов. Аллергическое (эозинофильное) воспаление ДП при бронхиальной астме, в отличие от инфекционного (нейтрофильного) их поражения при бронхитах, сопровождается меньшей тканевой деструкцией и некрозом. Это обстоятельство в конечном итоге и определяет преходящий характер бронхиальной обструкции [13, 66, 69].

Десквамация эпителия слизистой бронхов — также характерная патоморфологическая черта бронхиальной астмы, как и повреждение более глубоких ее слоев вследствие прямого цитотоксического воздействия медиаторов воспаления, вырабатываемых первичными и вторичными эффекторными клетками [2, 50, 66].

В процессах возникновения, персистенции и разрешения аллергического воспаления большое значение придается хемотаксису, выживанию, пролиферации, дифференцировке и апоптозу иммунокомпетентных клеток, участвующих в повреждении органов-мишеней.

Универсальный механизм апоптоза играет важную роль в регуляции численности клеток, вовлекаемых в аллергическую реакцию: различных популяций и субпопуляций Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, эозинофилов, базофилов, тучных, эпителиальных и других клеток [11, 22, 23, 59, 60].

ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ФНОα, колониестимулирующие факторы и другие цитокины, образуемые в повышенных количествах активированными клетками, способствуют не только пролиферации и хемотаксису основных регуляторных и эффекторных клеток, но и повышенной их выживаемости в очаге аллергического поражения, обусловленной формированием у них устойчивости к вступлению в апоптоз [57, 62, 66, 74]. Изменение под влиянием лечения цитокинового профиля в сторону уменьшения или отсутствия ростовых факторов и повышение содержания в среде ФНОα, ИНФγ, ИЛ-2, ИЛ-10 приводит к индукции апоптоза тучных клеток, Th2, эозинофилов и разрешению аллергической воспалительной реакции [57, 62, 66, 74]. Физиологическое значение апоптоза эозинофилов с последующим их фагоцитозом макрофагами определяется двумя причинами: 1) при апоптозе предотвращается выделение токсичных для тканей секреторных компонентов; 2) поглощение апоптотических эозинофилов индуцирует в макрофагах выработку противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, трансформирующий фактор роста β, простагландин Е2) в отличие от фагоцитоза некротических клеток, приводящего к образованию провоспалительных цитокинов (тромбоксан В2, ГМ-КСФ) [80].

Аллергены прямо или опосредованно активируют эффекторные клетки, а выделяемые ими медиаторы аллергического воспаления изменяют баланс биологически активных веществ (цитокинов, хемокинов, адгезивных молекул и др.) в сторону хемотаксиса, пролиферации и повышенной выживаемости таких наиболее важных в патогенетическом отношении клеток, как эозинофилы, Т-лимфоциты и тучные клетки, что способствует их накоплению в органах-мишенях и во многом обусловливает клиническую картину заболевания. При культивировании Т-лимфоцитов периферической крови больных аллергической формой БА и здоровых лиц с различными аллергенами выявлено, что у больных максимальный ответ регистрируется в Th2 субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов с преимущественной выработкой ИНФα и ИЛ-5. Ответ Т-лимфоцитов здоровых субъектов на аллергены был достоверно снижен по сравнению с больными [70]. Уже через 4 ч после бронхопровокации аллергеном в бронхоальвеолярной лаважной жидкости увеличивалось число CD8+ Т-лимфоцитов, что говорит об избирательном накоплении этих клеток в легких [79].

После элиминации аллергена за счет снижения продукции ИЛ-2 многие клоны лимфоцитов подвергаются программированной гибели из-за отсутствия факторов переживания (механизм иммунной down-реакции). В случае хронической активации Т-лимфоцитов ограничение иммунных реакций имеет другую природу. Стимуляция Т-клеточного рецептора сопровождается повышенным синтезом FasL и ФНО. Эти лиганды запускают апоптотическую программу в периферических Т-лимфоцитах CD4+, экспрессирующих Fas- и ФНО-рецептор, что составляет основу контроля Т-клеточной пролиферации по принципу обратной связи [19]. ИЛ-10 играет главную роль в супрессии иммунного и воспалительного ответов, ингибируя продукцию провоспалительных цитокинов. Для аллергологов наиболее существенной представляется способность ИЛ-10 вызывать непрямой ингибирующий эффект в отношении продукции ИЛ-2 и ИНФγ [8]. Установлено, что ИЛ-10, вырабатываемый моноцитами при представлении аллергена, может вызывать анергию антигенспецифических Th2 клеток, и CD4 Т-лимфоциты ее поддерживают [65].

В механизмах персистирующего воспалительного поражения ДП при БА важная роль отводится нарушениям апоптоза Т-лимфоцитов и эозинофилов как основных регуляторных и эффекторных клеток. Анализ клеток мокроты больных с помощью моноклональных антител показал, что при легком течении БА и у доноров экспрессия белка bcl-2 была незначительной, а при средней тяжести и тяжелом течении она существенно увеличивалась. Около 90% клеток бронхоальвеолярной лаважной жидкости экспрессирует данный проонкоген у лиц с тяжелой формой БА и около 50% bcl-2 положительных клеток обнаруживали у лиц с БА средней тяжести. Экспрессия bcl-2 коррелировала с уровнем эозинофильного катионного белка, являющегося общепризнанным маркером тяжести заболевания. Считается, что повышение содержания белка bcl-2 отражает факт активации внутренней программы защиты клеток от апоптоза [4]. С его стабильной экспрессией связывают относительную резистентность к апоптозу циркулирующих в крови зрелых Т-лимфоцитов при БА [3].

В Т-лимфоцитах у больных БА после стимуляции фитогемагглютинином повышалась экспрессия Fas-молекул на поверхности клеток, но, в отличие от Т-лимфоцитов здоровых лиц, не отмечалось увеличения их апоптоза под влиянием анти-Fas антител [52]. Дисфункция системы Fas и его лиганда FasL, в которой Fas выступает в роли рецептора, а FasL стимулирует апоптоз после связывания с Fas, может вносить вклад в нарушение контроля за состоянием и количеством эозинофилов при БА [40]. Обнаружено уменьшение апоптоза эозинофилов в биопсийном материале, которое сочеталось с отсутствием активации Fas и FasL [39]. Не выявлено увеличения количества Fas-рецепторов и на эозинофилах периферической крови больных БА. Можно предположить, что потеря Fas-зависимого апоптоза эозинофилов является одной из причин персистенции воспаления при БА [53].

Получены данные о более поздней спонтанной фрагментации ДНК в лимфоцитах больных аллергической БА по сравнению с лимфоцитами здоровых лиц. Это позволяет сделать заключение о том, что лимфоциты больных аллергической формой БА более устойчивы к процессу спонтанного апоптоза [1], что, в свою очередь, может обусловливать длительный характер течения аллергического воспалительного процесса. Т-лимфоциты крови больных БА, которые были неотличимы по представительству цитоплазматических антигенов-индукторов апоптоза (Fas, CD25, CD45RO), демонстрировали меньшую зависимость от Fas-опосредованного апоптоза при стимуляции моноклональными антителами к Fas и инкубации с ИЛ-2 по сравнению с Т-лимфоцитами здоровых лиц. Дефект в регуляции апоптоза исчезал после введения синтетического аналога церамида или после активации Т-лимфоцитов клетками лимфобластоидной линии, подвергнутыми воздействию ионизирующей радиации и несущими ген CD45RO, что свидетельствовало о связи нарушений сфингомиелинового цикла с организацией рецепторной сигнализации Т-лимфоцитов при БА [52, 66, 77].

При недостаточном образовании эндогенного оксида азота может возникать окислительный стресс с накоплением супероксиданиона и других активных форм кислорода с последующим нарушением жизненного цикла клеток легких и их апоптозом [10]. Оксид азота препятствует апоптозу свежевыделенных эозинофилов больных, опосредованному Fas-рецептором [47]. Одним из факторов, обеспечивающих устойчивость эпителиальных клеток легких к апоптозу, считается их способность к секреции оксида азота. В то же время показана возможность индукции апоптоза макрофагов в их культуре при увеличении образования оксида азота [63]. Представленные данные демонстрируют разнонаправленное действие оксида азота, являющегося биологическим маркером БА, на иммунокомпетентные клетки при этом заболевании.

Исследование эозинофилов в мокроте больных с обострением БА и после 2-недельного лечения глюкокортикостероидами выявило существенное увеличение числа клеток в состоянии апоптоза. Данное изменение сопровождалось улучшением функции внешнего дыхания, последующим уменьшением тканевой эозинофилии и появлением остатков эозинофилов внутри макрофагов [82]. В опытах in vitro убедительно доказана роль глюкокортикостероидов как индукторов апоптоза эозинофилов. Эффект блокировался антагонистом глюкокортикоидных рецепторов RU 38486 [59]. Глюкокортикостероиды способны индуцировать апоптоз лимфоцитов за счет массивного выброса ионов Са2+ из эндоплазматического ретикулума. Однако зрелые периферические Т-клетки полностью резистентны к глюкокортикоидзависимому апоптозу [18]. Лимфоциты же у больных БА оказались более восприимчивыми к индуцированию апоптоза с помощью стероидного препарата флутиказона пропионата по сравнению с лимфоцитами здоровых лиц [60]. Активация фитогемагглютинином лимфоцитов периферической крови здоровых доноров не усиливала их апоптоз при инкубации с будесонидом [18]. Можно предположить, что изучение апоптоза активированных лимфоцитов крови позволит косвенно судить о периоде обострения/ремиссии и тяжести течения БА.

Таким образом, иммунологические механизмы, опосредующие аллергическую воспалительную реакцию, в принципе физиологические и направленные на защиту от чужеродных агентов, вследствие нарушения регуляторных механизмов у больных бронхиальной астмой приводят к обструкции дыхательных путей. Их отличительные особенности — участие в иммунологических реакциях реагинов, или антител класса иммуноглобулинов Е, Т-хелперов второго типа, эозинофилов и тучных клеток, а также наличие ранней и поздней фаз воспаления. Одно из центральных мест в формировании обратимой обструкции бронхов у больных бронхиальной астмой отводится Т-лимфоцитам. Секретируя лимфокины, Т-лимфоциты влияют на тучные клетки, базофилы, эозинофилы, В-лимфоциты, нейтрофилы и макрофаги. В возникновении, персистенции и разрешении аллергического воспалительного поражения бронхов важное значение имеют хемотаксис, выживание, пролиферация, дифференцировка и апоптоз этих иммунокомпетентных клеток.

Литература

1.       Беклемешев Н.Д. // Иммунология. — 1995. — № 5. — С. 4 — 9.

2.       Богатырев А.Ф., Новик Г.А. // Аллергология. — 2001. — № 3. — С. 7—11.

3.       Бойчук С.В., Мустафин И.Г., Фассохов Р.С. // Аллергология. — 2001. — № 1. — С. 3—9.

4.       Бойчук С.В., Мустафин И.Г., Фассохов Р.С. // Казанский мед. журн. — 2000. — Т. 81, № 3. — С. 217—222.

5.       Варфоломеева М.И., Латышева Т.В., Ярилин А.А. // ВИНИТИ. Новости науки и техники. Сер. Медицина: Аллергия, астма и клин. иммунология. — 2001. — № 12. — С. 13—17.

6.       Гервазиева В.Б., Димиева Г.М. // ВИНИТИ. Новости науки и техники. Сер. Медицина: Аллергия, астма и клин. иммунология. — 1999. — № 8. — С. 3—12.

7.       Доценко Э.А., Новиков Д.К., Касперова Л.П. // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Тез. докл. 1-й Нац. конф. Рос. ассоциации аллергологов и клин. иммунологов. М., 28—31 янв. 1997 г. — М., 1997. — С. 683.

8.       Медуницын Н.В. // Иммунология. — 1999. — № 5. — С. 5—9.

9.       Намазова С.Л., Ревякина В.А., Балаболкин И.И. // Педиатрия.—2000.— № 1.— С.56—67.

10.     Невзорова В.А., Суворенко Т.Н., Коновалова Е.Н. // Терапевт. архив. — 2001. — № 12. — С. 92—96.

11.     Никонова М.Ф., Литвина М.М., Варфоломеева М.И. и др. // Иммунология. — 1999. — № 2. — С. 20—23.

12.     Полевщиков А.В. // Клин. фармакология и терапия. — 2002. — № 1. — С. 43—47.

13.     Потапнев М.П., Печковский Д.В. // Пульмонология. — 1997. — № 3. — С. 74—81.

14.     Солопов В.Н. Астма. Как вернуть здоровье. — М.: Готика, 1999. — 240 с.

15.     Титов Л.П. // Современные проблемы инфекционной патологии человека. — Мн., 2001. — С. 287—317.

16.     Титов Л.П. // Медицина. — 1997. — № 4. — С. 32—35.

17.     Туев А.В., Мишланов В.Ю. Бронхиальная астма: иммунитет, гемостаз, лечение. — Пермь: ИПК «Звезда», 2001. — 220 с.

18.     Утешев Д.Б., Карабиненко А.А., Прокофьев П.С., Сторожаков Г.И. // Пульмонология. — 1999. — № 2. — С. 20—23.

19.     Утешев Д.Б., Сторожаков Г.И., Сергеев А.В., Утешев Б.С. // Иммунология. — 1999. — № 5. — С. 13—20.

20.     Цой А.Н. // Терапевт. архив. — 1998. — Т. 70, № 3. — С. 81—84.

21.     Черняев А.Л. // Архив патологии. — 1998. — № 2. — С. 63—69.

22.     Akdis M., Trautmann A., Blaser K. et al. // J. Allergy Сlin. Immunol. — 2000. — V. 105, N 1. — P. 212.

23.     Akdis M., Trautmann A., Blaser K., Akdis C.A. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2000. — V. 105, N 1. — P. 167.

24.     Babu K.S., Arshand S.H., Holgate S.T. // Аллергология и иммунология. — 2002. — Т. 3, N 1. — С. 14—23.

25.     Banchereau J., Steinman R.M. // Nature. — 1998. — V. 392. — P.245—252.

26.     Barnes P.J. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1989. — V. 83. — P. 1013—1026.

27.     Bohm J., Baner R. // Hantarzt. — 1997. — V. 48, N 4. — P. 223—227.

28.     Borish L.C., Nelson H.S., Lanz M.J. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — V. 160. — P. 1816—1823.

29.     Bradding P., Holgate S.T. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 1999. — V. 31. — P. 119—133.

30.     Brewster C.E. // Amer. J. Respir. Cell Mol. Biol. — 1990. — V. 3. — P. 507—511.

31.     Busse W., Calholm W., Sedgewick J. //Amer. Rev. Respir. Dis.— 1993.—V. 147.— P. 20—24.

32.     Busse W.W., Lemanske R.F. // New Engl. J. Med. — 2001. — V. 344, N 5. — P. 350—362.

33.     Chang K.F. // Atemwegs- und Lungenkrankh. — 1997. — Bd 23, N 7. — S. 358—360.

34.     Chen Y., Dales R., Krewski D. // Respir. Med. — 2001. — V. 95, N 1. — P. 13—18.

35.     Crimi E., Milanese M., Pingfang S., Bruasco V. // Sci. Tot. Envir. — 2001. — V. 270. — P. 57—61.

36.     Del P.G. // Allergy. — 1992. — V. 47. — P. 450—455.

37.     Dessi-Fulgheri P., Sarzani R., Rappeli A. // J. Nephrol. — 1998. — V. 11, N 6. — P. 296—299.

38.     Druilhe A., Letuve S., Pretolani M. // Pathol. Biol. — 2000. — V. 48, N 6. — P. 566—573.

39.     Druilhe A., Wallaert B., Tsicopoulos A. et al. // Amer. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 1998. — V. 19, N 5. — P. 747—757 .

40.     Fahy J.E., Quan S.F., Bloom J.W., Halonen M.J. // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. — 1998. — V. 102, N 1. — P. 93—96.

41.     Fahy J.V., Cocroft D.W., Boulet L.P. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — V. 160. — P. 1023—1027.

42.     Frick W.E., Sedjwick J.B., Busse W. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1998. — V. 81, N 2. — P. 208—213.

43.     Galoppin G., Ponvert C. // Rev. Fr. Allergol. et Immunol. Clin. — 1997. — V. 37, N 7. — Р. 865—880.

44.     Gauldie J. // S.T. Holgate. Asthma: Physiology, Immunopharmacology and Treatment. — London: Acad. Press, 1993. — P. 221—225.

45.     Gill J. I., Holgate S.T., Church M.K. et al. // Brit. J. Ophtalmol. — 1998. — V.82, N 10. — P. 1203—1214.

46.     Henderson W.R.Jr., Chi E.I., Maliszewski C.R. // J. Immunol. — 2000. — V. 164. — P. 1086—1095.

47.     Holger H., Birgit D., Ivo B. et al. // J. Exp. Med. — 1998. — V. 187, N 3 — P. 415—425.

48.     Holt P.G., Stumbles P.A., Mc William A.S. // J. Leucoc. Biol.— 1999.— V. 66.— P. 272—275.

49.     Humbert M. // Rev. Allergol. et Immunol. Clin. — 1998. — V. 38, N 1. — P. 50—55.

50.     Humbert M., Corrigan C.J., Kimmitt P. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. — V. 156. — P. 704—708.

51.     Januway Ch., Travers P., Walport M., Capra J. Immunobiology: the immune system in health and disease. — Current Biology Ltd., 1999. — 740 p.

52.     Jayaramans S., Castro M. // J. Immunol. — 1999. — V. 162, N3. — P. 1717—1722.

53.     Kato M., Nozaki Y., Yoshimoto T. et al. // Allergy. — 1999. — V. 54, N 12. — P. 1299—1302.

54.     Kay A.B. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1991. — V. 87. — P. 893—910.

55.     Kolbe J., Vamos M., Ferguson W. // Thorax. — 1998. — V. 51, N 3. — P. 14—20.

56.     Lampinen M., Rak S., Venge P. // Clin. Exp. Allergy. — 1999. — V. 29. — P. 314—322.

57.     Lee Tak. H. // J. Roy. Coll. Phisicians London. — 1998. — V. 32, N 1. — P. 56—54.

58.     Martin L., Rochelle L., Ficher B. et al. // Eur. Respir. J. — 1997. — V. 10. — P. 2139—2146.

59.     Meaher L., Cousin J., Secri J., Haslett C. // J. Immunol. — 1996. — V.156. — P. 4422—4428.

60.     Melis M., Siena A., Vignova A. et al. // Abstr. of Eur. Respir. Society: Annual Congress. — Berlin, 1997. — P. 1572.

61.     Menz G., Ying S., Durham S.R. et al. // Allergy. — 1998. — V. 53, Suppl. 45. — P. 15—21.

62.     Metacalfe D.D., Baram D., Mekori J.A. // Physiol. Review. — 1997. — V. 77, N 4. — P. 1033—1079.

63.     Morcillo E.J., Estrela J., Corttijo J. // Pharmacol. Res. — 1999. — V. 40, N 5. — P. 393—404.

64.     Munatata Mitsuru, Kawarami Joshirazu //Asian Med. J.— 1997.—V. 40, N 5.— Р. 236—242.

65.     Oda N., Minoguchi K., Tanaka A. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2000. — V. 105, N 1, Pt. 2. — P. 109.

66.     Ohta K., Yamashita N. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1999. — V. 104, N 1. — P. 14—21.

67.     Pearce N., Beasley R., Crane J. // J. Clin. Epidemiol. — 1998. — V. 51, N 7. — P. 633 — 635.

68.     Pearce N., Pekkanen J., Beasley R. // Thorax. — 1999. — V. 55. — P. 268—272.

69.     Ponvert C. // Rev. Fr. Allergol. et Immunol. Clin. — 2000. — V. 40, N 4. — P. 473— 80.

70.     Prussian C., Forster B. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2000. — V. 105, N 1. — P. 338.

71.     Reed C.E. // Triangle. — 1998. — V. 77. — P. 61—67.

72.     Romagnani S. // Proc. of the 15th Intern. Congr. of Allergology and Clin. Immunology, Stockholm, June 26 — July 1, 1994. — Stockholm, 1994. — P. 58—61.

73.     Romagnani S. // S.T. Holgate. Asthma: Phisyology, Immunology and Treatment. — Acad. Press, 1993. — P. 13.

74.     Russel J. H. // Curr. Opin. Immunol. — 1995. — V. 7. — P. 382—388.

75.     Souzdaltseva T.V., Makarova T.V., Vechkanova N.N. // Russ. J. Immunol. — 2000. — V. 5, N 3. — C. 316—319.

76.     Sur C. // Amer. Rev. Respir. Dis. — 1993. — V. 148. — P. 713—719.

77.     Susin S.A., Zamzani N., Castedo M. et al // J. exp. Med. — 1997. — V. 186. — P. 25—37.

78.     Vеnce P. // Atemwegs- und Lungenkrankh. — 1997. — Bd 23, N 10. — S. 580—582.

79.     Wahstrom J., Dahlen B., Ihre E. et al. //Clin. Exp. Immunol.— 1998.— V. 112, N 1.— P.1—9.

80.     Walch G.M. // Brit. J. Haematol. — 2000. — V. 111, N 1. — P. 61—67.

81.     Wills-Karp M. // Ann. Rev. Immunol. — 1999. — V. 17. — P. 255 — 281.

82.     Woolley K. L., Gibson P.G., Carty K. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. — 1996. — V. 154, N 1. — P. 237—243.