Совершенствование средств и методов инфузионной терапии является одной из важнейших задач современной медицины, решение которой во многом определяет течение и исход большинства тяжело протекающих патологических состояний — шока различной этиологии, комбинированных поражений, ожоговой травмы, сепсиса и др. Существующий арсенал кровезамещающих средств, из которых до настоящего времени наиболее широко применяются коллоидные препараты на основе средне- и низкомолекулярного кислотно-гидролизованного декстрана, позволяет корригировать жизненно важные параметры гомеостаза — артериальное давление, волемические и гемодинамические показатели, гемореологические свойства и интенсивность микроциркуляции, а также (в меньшей степени) водно-солевой баланс, кислотно-щелочное и агрегатное состояние крови, активность и результативность функционирования дезинтоксикационных систем организма и др. [4, 7, 11, 24, 25, 31].

Вместе с тем длительный опыт работы с этими средствами выявил ряд существенных недостатков, связанных прежде всего с возможностью оказания неблагоприятного влияния на адгезивно-агрегационные характеристики форменных элементов крови и систему гемостаза, а также развития, хотя и в редких случаях, реакций анафилактогенного типа. Кроме того, кровезамещающие растворы на основе кислотно-гидролизованного декстрана в силу физико-химических особенностей основного компонента обладают ограниченным спектром целевого действия. Так, препараты на основе среднемолекулярного декстрана (полиглюкин, макродекс и их аналоги), проявляя высокую активность в плане восстановления артериального давления и ОЦК, не нормализуют в необходимой степени реологические свойства крови. Их применение в ряде случаев может вызвать неблагоприятные изменения агрегатного состояния крови и показателей системы гемостаза: снизить электрофоретическую подвижность эритроцитов, повысить адгезивность кровяных пластинок, активировать тромбинообразование. Плазмозамещающим средствам, содержащим низкомолекулярный декстран (реополиглюкин, реомакродекс и др.), напротив, свойствен выраженный гемореологический эффект: снижается вязкость крови, повышается ее суспензионная устойчивость. Вместе с тем все препараты на основе низкомолекулярного декстрана менее эффективны в стабилизации артериального давления и ОЦК. К тому же их применение снижает концентрацию фибриногена в крови, уменьшает время генерации тромбина и удлиняет время кровотечения, а также оказывает выраженное влияние на функциональное состояние тромбоцитов [11, 18, 24, 39, 41, 53, 55].

Нежелательные побочные эффекты и достаточно узкая направленность лечебных свойств указанных кровезаменителей на практике приводят к необходимости комбинированного (сочетанного или последовательного) применения, что в свою очередь усложняет выполнение терапевтических мероприятий и способно вызвать дополнительное напряжение компенсаторно-приспособительных механизмов организма, и без того страдающего при большинстве критических состояний, требующих проведения интенсивной патогенетически направленной инфузионной терапии.

Эффективность средств инфузионной терапии определяется как специфичностью оказываемого ими действия, так и полифункциональностью этой специфичности, что, с учетом отмеченных выше обстоятельств, определяет важность разработки препаратов комплексного действия. Повышение эффективности лечебного процесса может быть достигнуто благодаря созданию и внедрению в практику таких кровезамещающих средств, которые обладали бы широкими функциональными возможностями, позволяющими оптимальным образом осуществить одновременное комплексное корригирующее воздействие на множественные и, как правило, взаимосвязанные негативные проявления патологического процесса, характерные для терминальных состояний. Возможные неблагоприятные явления, обусловленные недостаточной био- и гемосовместимостью полимерной основы препарата, должны быть минимизированы.

Известно, что биологические свойства коллоидных кровезаменителей — как достоинства, так и недостатки — зависят от состава и физико-химических характеристик полимерной основы и во многом лимитируются используемыми в производстве технологическими подходами. Более чем 50-летний мировой опыт выпуска и попыток совершенствования препаратов на основе кислотно-гидролизованного декстрана показывает, что возможности традиционной технологии, ограниченные рамками классической химии и физики, практически исчерпаны.

Только в 80—90-х годах прошлого века, благодаря разработке коллективом исследователей НИИ гематологии и переливания крови Минздрава Республики Беларусь, Института физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси и ОАО «Белмедпрепараты» [1, 2, 5, 22, 23, 42—44, 56, 57] принципиально новой технологии производства коллоидных кровезаменителей, основанной на использовании достижений методов радиационной химии полимеров, впервые в мире стало возможным создание кровезаменителя нового поколения, обладающего высокой степенью полифункциональности, корректора гемодинамических нарушений — неорондекса, целевые специфические свойства которого патентным ведомством Российской Федерации оценены как пионерные, не имеющие прототипов [42, 51].

Суть новой технологии заключается в радиационно-химической деструкции и модификации полисахаридной цепи нативного декстрана, в ходе которых в замкнутом технологическом процессе получают лекарственную форму с узким молекулярно-массовым распределением полимера. Молекулы этого полимера претерпевают конформационные изменения и «обогащаются» функционально активными группами, что способствует возрастанию гибкости полимерной цепи и уменьшению ее гидродинамических размеров, обеспечивая возможность проявления дополнительных свойств и эффектов у разработанных на основе полученного соединения новых гемокорректоров — кровезамещающих растворов и противоанемических средств [12, 44—46, 57].

Растворы радиационно-химически модифицированного декстрана имеют более низкие значения относительной и характеристической вязкости, полидисперсности и в меньшей степени влияют на функциональное состояние форменных элементов крови в сравнении с растворами кислотно-гидролизованного декстрана сходной средней молекулярной массы. Разработанная технология является безотходной, поскольку получаемый на ее основе продукт (модифицированный декстран) не подлежит дополнительному фракционированию и выделению.

Уникальное сочетание физико-химических характеристик позволяло предполагать высокую биологическую активность неорондекса: гемодинамические свойства при ярко выраженном реологическом действии, антиадгезивные, дезагрегационные и ряд других дополнительных позитивных эффектов. Действительно, разработанный на основе радиационно-химической технологии деструкции нативного декстрана кровезамещающий раствор неорондекс, представляющий собой инфузионный водный раствор 6% модифицированного полимера с молекулярной массой 62500±7500 и 0,9% раствор натрия хлорида (прозрачная, светло-желтая жидкость, слабосоленая, без запаха), является препаратом полифункционального действия, способным оказывать комплексное нормализующее влияние на ряд взаимосвязанных параметров гомеостаза, нарушенных в ходе острой массивной кровопотери.

В результате комплексных медико-биологических исследований установлено, что при изоволемической инфузионной терапии острой смертельной кровопотери неорондекс без применения дополнительных терапевтических средств обеспечивает восстановление объема циркулирующей плазмы крови, нормализацию среднего артериального и центрального венозного давления, сердечного выброса и минутного объема кровообращения, ликвидацию спазма периферических сосудов, устранение централизации кровообращения. Препарат повышает суспензионную устойчивость крови, улучшает ее вязкостные характеристики, обладает выраженным антиадгезивным и антиагрегационным действием на тромбоциты, способствует устранению периферических стазов и агрегации эритроцитов, что в итоге приводит к улучшению реологических свойств крови, активации микроциркуляции и ускорению тканевого кровотока. Гемодинамическое действие неорондекса более стабильно, а гемореологическое более выражено в сравнении с препаратом-аналогом — полиглюкином.

Заместительные инфузии неорондекса оказывают положительное влияние на показатели плазменного гемо-стаза, не активируют протромбиназо- и тромбинообразование, не изменяют реакцию сгустка и в большей степени, чем полиглюкин, усиливают фибринолитическую активность плазмы, блокируют развитие ДВС-синдрома. Установлено, что использование неорондекса в коррекции острой массивной кровопотери не сопровождается активацией процессов перекисного окисления липидов, благоприятно сказывается на восстановлении основных показателей кислотно-щелочного состояния и газового состава крови, сопровождается усилением синтеза белка, способствует снижению содержания в плазме крови токсических соединений вследствие нарушенного метаболизма. Препарат не проявляет токсических свойств, не обладает мутагенным, канцерогенным, тератогенным и эмбриотоксическим действием, способствует усилению бактерицидной активности нейтрофилов. Проведенное на культурах клеток мышиных фибробластов L929 и лейкемии человека L41 изучение интерфероногенных свойств неорондекса позволяет классифицировать его как высокоактивный индуктор интерферона.

Таким образом, неорондекс является кровезаменителем комплексного действия и корректором гемодинамических нарушений, обладает способностью проявлять гемодинамический, гемореологический, дезинтоксикационный и интерфероногенный эффекты, оптимизировать буферные свойства крови.

Инфузионно-трансфузионная терапия с преимущественным использованием полифункциональных кровезамещающих растворов, как уже отмечалось, составляет основу современного лечения при кровопотере и различных видах шока, поскольку благодаря им открывается возможность эффективного внедрения в практику основных принципов, определяющих соответствие объема и содержания инфузионно-трансфузионной терапии виду и объему медицинской помощи; использования наиболее безопасных, эффективных и наименее трудоемких методов; назначения гемокомпонентной терапии только по абсолютным показаниям с максимальной инфекционной безопасностью.

Тем не менее все применяемые в настоящее время кровезаменители, в том числе декстранового ряда, устраняя нарушения системной гемодинамики, гемореологии и микроциркуляции, оказывают лишь опосредованное влияние на репаративную гемопоэтическую функцию костного мозга, угнетаемую в первые несколько суток после массивной кровопотери или геморрагического шока, в силу чего не могут в полной мере способствовать восстановлению клеточного состава крови. Серьезным осложнением, развивающимся после гемоэксфузии и во многом определяющим длительность восстановительного периода, является постгеморрагическая анемия, обусловленная дефицитом как переносчиков кислорода, так и лимитирующего эритропоэз фактора — железа [3, 8, 37, 40].

Естественное стремление той же группы исследователей совместить в одном средстве способность устранять нарушения макро- и микрогемодинамики с возможностью наиболее оперативного воздействия на гемопоэз с целью мобилизации и развертывания эритропоэтической функции костномозгового кроветворения привело к разработке в НИИ гематологии и переливания крови совместно с ОАО «Белмедпрепараты» полифункционального противоанемического кровезамещающего раствора — рондферрина. В технологии изготовления данного препарата используется среднемолекулярный радиационно-химически модифицированный декстран, комплексно связанный с микроэлементами — железом, кобальтом и медью, находящимися в легко усваиваемой форме и способными вызывать специфическое гемо(эритро)стимулирующее действие. Подобный состав нового фармсредства существенно расширил целевые эффекты, присущие неорондексу (являющемуся аналогом рондферрина по полимерной основе), придав рондферрину способность проявлять направленные гемопоэтические свойства. К тому же размеры кластерных частиц железа, комплексно связанного с модифицированным декстраном, оказались на порядок меньше таковых при использовании кислотно-гидролизованного декстрана при равенстве концентраций полимера и микроэлемента.

Лекарственная форма рондферрина представляет собой 6% водный раствор декстрана (Мw 60000±10000), комплексно связанного с железом (0,0175 г/дл ), кобальтом (1,5 мкг/дл), медью (0,0125 мг) и 0,9% раствором натрия хлорида. Использование этого препарата в качестве средства коррекции состояний острой массивной кровопотери и геморрагического шока сопровождается быстро достигаемой и длительно удерживаемой стабилизацией показателей макро- и микрогемодинамики, пропульсивной способности миокарда, нормализацией параметров кислотно-основного и газового состава крови, улучшением ее гемореологических свойств. По времени циркуляции в системе кровообращения рондферрин практически не отличается от используемых в лечебной практике среднемолекулярных декстрановых гемокорректоров: период полувыведения препарата составляет около 16—17 ч при плеторической инфузии и 20 ч — при изоволемической коррекции массивной кровопотери (геморрагического шока).

Важнейшее свойство рондферрина — его направленное гемостимулирующее противоанемическое действие. При этом активация костномозгового кроветворения выражена значительно сильнее (на 100—600%) и проявляется на 5—7 дней раньше по сравнению с аналогичным эффектом полифера. В отличие от последнего эритропоэтическое действие нового препарата проявляется как на поздних, зависимых от эритропоэтина стадиях гемопоэза, так и в целом.

Заместительные инфузии рондферрина оказывают позитивное влияние на процессы белкового метаболизма, что выражается в эффективном восстановлении физиологического уровня содержания в плазме крови общего белка и альбумина, снижении концентрации мочевины и уменьшении проявлений эндогенной интоксикации, а также более выраженное в сравнении с полифером нормализующее действие на процессы ПОЛ. Рондферрин проявляет антиагрегационное влияние на тромбоциты, заключающееся в умеренном ингибировании процессов секреции и высвобождении биологически активных субстанций из пула хранения тромбоцитарных гранул, определяющих интенсивность вторичной агрегации; он не нарушает, в отличие от полифера, электрофоретическую подвижность эритроцитов, что свидетельствует об отсутствии негативного влияния препарата на электрический заряд клеток. Влияние на электрический заряд эритроцитов обусловлено исключительно свойствами полимерной основы кровезаменителя и не зависит от входящих в состав металлодекстранового комплекса микроэлементов.

Рондферрин — нетоксичный препарат, выгодно отличающийся по этому показателю от полифера, а по своим канцерогенным, мутагенным, тератогенным и эмбриотоксическим характеристикам он сходен с физиологическим раствором натрия хлорида. Препарат не оказывает влияния на гиперчувствительность замедленного типа, не вызывает системных реакций анафилаксии даже при использовании в избыточных дозировках, способствует усилению фагоцитоза бактерий и бактерицидности нейтрофилов.

Таким образом, разработана лекарственная форма противошокового противоанемического металлодекстранового кровезамещающего раствора — рондферрина, обладающего сочетанными гемодинамическими, гемореологическими, буферными, противовоспалительными и направленными противоанемическими (эритростимулирующими) целевыми эффектами.

Однако проблема эффективной терапии железодефицитных анемий (ЖДА) до настоящего времени остается недостаточно решенной в связи с широким спектром патогенетических нарушений, обусловливающих эти состояния, и сложностью создания лекарственных средств, способных оказывать нормализующее влияние на совокупность измененных при анемии звеньев гомеостаза. Большинство имеющихся в распоряжении клиницистов противоанемических препаратов не в полной мере отвечает требованиям биосовместимости, что приводит к удлинению сроков лечения, осложняет выбор необходимой дозы, а также обусловливает появление многочисленных побочных реакций. Отсюда вытекает насущная необходимость разработки для практической медицины нового противоанемического средства, которое наряду с нормализацией процессов гемо- и эритропоэза оказывало бы комплексное оптимизирующее влияние на метаболизм в целом.

Данная задача решена в виде разработанной инъекционной формы (ампулы по 5 мл) препарата спейсферрон, получаемого на основе комплекса радиационно-модифицированного декстрана с Fe²⁺/Fe³⁺ и Co²⁺, представляющего собой 3% водный раствор низкомолекулярного декстрана (Мw 17500±2500), комплексно связанного с железом (1,8±2,2 г/дл) и кобальтом (4—6 мг/дл) [13, 15, 16, 50]. Включение этого фармсредства в протоколы терапии ЖДА позволит полностью обеспечить медицинские учреждения республики остродефицитным, до настоящего времени импортируемым лечебным средством с существенным экономическим и социальным эффектами.

В основу технологии получения спейсферрона положены разработанные нами оригинальные методы комплексирования железа и кобальта с модифицированным низкомолекулярным декстраном в сочетании с мембранной технологией, позволяющие получать стабильные нетоксичные железо/кобальтсодержащие инъекционные растворы.

Установлено, что внутривенное введение спейсферрона при ЖДА характеризует его как более эффективное средство в сравнении с препаратом феррум лек. Инъекции спейсферрона оказывают выраженное стимулирующее влияние на костномозговое кроветворение, проявляющееся в более высоких темпах восстановления уровня гемоглобина, количества эритроцитов, оптимизации соотношения содержания сывороточного железа и общей железосвязывающей способности сыворотки крови, причем ретикулоцитарный криз наступает в более ранние сроки, чем при введении препарата сравнения, он более интенсивный и длительный. Положительное влияние разработанного препарата на обмен веществ четко проявляется в эффекте его последействия на параметры белкового звена гомеостаза. Так, при коррекции постгеморрагической анемии восстановление сниженного вследствие заболевания содержания общего белка и альбумина в плазме крови происходит уже к 4—7-м суткам от начала терапии, тогда как при введении феррум лека полной нормализации этих показателей не наблюдается вплоть до окончания курса лечения.

Инъекционная (внутривенная) форма спейсферрона является высокоэффективным гемостимулирующим противоанемическим средством, значительно ускоряющим процесс восстановления нарушенных в результате развития анемического железодефицитного состояния показателей «красной» крови. Анализ использования в однотипных условиях патологии спейсферрона и препарата сравнения — феррум лека свидетельствует о более выраженном и длительно сохраняющемся целевом гемо(эритро)стимулирующем эффекте разрабатываемого средства.

Особенности проявления лечебных противоанемических свойств спейсферрона указывают на кумулятивный гемопоэтический эффект его микроэлементной основы, представляющей собой сбалансированную композицию комплексно связанных с модифицированным низкомолекулярным декстраном железа и кобальта.

В ходе исследований установлено, что при коррекции хронической постгеморрагической анемии внутривенными инъекциями лекарственной формы спейсферрона все исследуемые показатели белкового обмена нормализуются в более короткие сроки, чем при отсутствии коррекции или применении препарата феррум лек. К тому же при введении препарата сравнения на фоне развившейся постгеморрагической анемии снижаются (в сравнении с группой животных без лечения) скорость восстановления содержания альбумина и общего белка при увеличении концентрации средних молекул в плазме крови, что может быть связано с негативным влиянием этого препарата на окислительно-восстановительные процессы в печени.

При внутривенном (внутрибрюшинном) введении спейсферрона у экспериментальных животных практически не отмечается отклонений в общем состоянии и поведенческих реакциях (даже при использовании дозировок, в сотни раз превышающих суточную терапевтическую) как сразу после инъекции препарата, так и в отдаленном периоде, что свидетельствует о биологической переносимости разработанного средства, отсутствии способности проявлять первичную токсичность и позволяет отнести его к нетоксичным соединениям.

Инъекции спейсферрона вызывают у интактных животных резко выраженную активацию эритропоэза, причем степень ее выраженности превосходит таковую у препарата сравнения — феррум лека, а максимальное проявление ретикулоцитарного криза отмечается на 5 сут раньше. Спейсферрон обладает более выраженным по сравнению с феррум леком стимулирующим эффектом в отношении пролиферации ранних и поздних предшественников эритропоэза. Важной отличительной чертой является отсутствие у спейсферрона токсического влияния (in vitro) на предшественники миелопоэза.

Динамика изменений сывороточного железа и общей железосвязывающей способности сыворотки как в процессе, так и в отдаленном периоде после завершения курса лечения спейсферроном демонстрирует более интенсивное (по сравнению с феррум леком) включение входящего в его состав железа в общий метаболизм, что, очевидно, обусловлено синергизмом гемопоэтического эффекта композиции микроэлементов — железа и кобальта.

Длительное (1 мес) ежедневное введение спейсферрона не оказывает негативного влияния на показатели белкового обмена интактных животных (крыс, кроликов) — содержание общего белка и альбумина в плазме крови, а также концентрация средних молекул как в период инъекций препарата, так и на протяжении 3 мес после завершения курса практически не отличаются от изначальных. При идентичной по условиям эксперимента схеме введения феррум лека анализируемые показатели остаются неизменными лишь в течение первых 10 сут. Отмечаемое в дальнейшем снижение уровня альбумина при параллельном возрастании более чем в 1,8—2,3 раза количества продуктов биодеградации белка указывает на выраженное мембранотропное (в частности, лизосомотропное) влияние препарата сравнения, причем неблагоприятный эффект последействия длится 2 мес.

Спейсферрон не обладает канцерогенным, мутагенным, тератогенным и эмбриотоксическим действием.

Комплекс выявленных свойств позволяет характеризовать спейсферрон как высокоэффективное средство для устранения железодефицитных состояний и связанных с ними системных нарушений. Данное обстоятельство определяет возможности применения разработанного металлодекстранового препарата в качестве средства базисной терапии и при других поражениях организма, когда необходима направленная стимуляция костномозгового кроветворения для восстановления клеточного состава крови в сочетании с интенсивной и сбалансированной нормализацией параметров белкового обмена.

На плазмозамещающее средство неорондекс, полифункциональный противоанемический кровезамещающий раствор рондферрин и противоанемический препарат спейсферрон разработаны временные фармакопейные статьи, регламенты на производство, создана и эксплуатируется технологическая схема выпуска в производственных условиях ОАО «Белмедпрепараты», подготовлены и утверждены Минздравом инструкции по клиническому применению.

Таким образом, в Республике Беларусь разработаны, внедрены в промышленное производство и в настоящее время широко используются в клинической практике получаемые по уникальной, не имеющей аналогов в мире технологии гемокорректоры, обладающие целевыми эффектами на уровне лучших зарубежных образцов или превышающие таковые. Более того, созданы условия для дальнейшего развития в стране направления, обеспечивающего реализацию заложенных в радиационно-химическом принципе деструкции полимеров медицинского назначения возможностей по направленному моделированию тех или иных свойств у создаваемых фармсредств.

Результаты клинического использования неорондекса [14, 17, 21, 26, 27, 35, 54], рондферрина [10, 29, 30, 33, 46] и спейсферрона [6, 34, 48] позволяют сделать общее заключение о высокой эффективности разработанных лекарственных форм как по их основному назначению, так и с точки зрения проявления дополнительных лечебных эффектов [9, 19, 20, 32, 38, 47, 49], существенно расширяющих сферу их практического использования. 

Литература 

1.         А.с. 17501081 СССР МКИ3 С 08 В 37/02. Способ получения водного раствора, содержащего металлодекстрановые комплексы / П.Т. Петров, Е.П. Иванов, В.Н. Гапанович и др. (СССР). — Заявка № 4854385/00-05; Заявлено 23.07.90; Не публикуемое // Открытия. Изобретения. — 1992. — № 7. — С. 31.

2.         А.с. 318131 СССР. Способ получения низкомолекулярного декстрана / П.Т. Петров, В.С. Заборонок, М.П. Лапковский и др. (СССР). — Заявка № 4513949; Заявлено 24.04.89; Не публикуемое.

3.         Авцын А.П. // Микроэлементы в биологии и их применение в сельском хозяйстве и медицине: Тез. докл. XI Всесоюз. конф. — Самарканд, 1990. — С. 400—403.

4.         Афонин Н.И. // Вестник службы крови России. — 2000. — № 2. — С. 13—17.

5.         Бондаренко Н.Т. Радиационные превращения декстрана: Автореф. дис. ... канд. хим. наук. — Мн., 1989. — 19 с.

6.         Бордаков В.Н., Гапанович В.Н., Мельнова Н.И. // Декабрьские чтения по неотложной хирургии / Под ред. Г.П. Шороха. — Мн., 1999. — С. 318—320.

7.         Брюсов П.Г., Данильченко В.В., Калеко С.П. // Мед. технологии. — 1995. — № 5. — С. 8—10.

8.         Бугланов А.А., Саянина Е.В., Тураев А.Т. // Гематология и трансфузиология. — 1994. — № 6. — С. 44—45.

9.         Вознюк А.В., Потапнев М.П., Гапанович В.П. и др. // Совершенствование трансфузиологического обеспечения в Республике Беларусь. Разработка, экспериментальное изучение и клиническое применение препарата неорондекс: Тез. докл. Республ. науч.-практ. конф., Могилев, 24—27 мая 1994 г. — Могилев, 1994. — С. 15—18.

10.       Воробей Е.В., Кручинский Н.Г., Акулович Н.В. и др. // Новые лекарственные средства: синтез, технология, фармакология, клиника: Тез. докл. междунар. науч. конф., Минск, 14—16 нояб. 2001 г. — Мн., 2001. — С. 26—27.

11.       Гаврилов О.К., Васильев П.С. // Современные кровезаменители. — М., 1980. — С. 5—10.

12.       Гапанович В.Н., Иванов Е.П., Петров П.Т. и др. // Актуальные проблемы улучшения качества кровезаменителей, консервантов крови, гормональных и органотерапевтических препаратов: М-лы IV Всесоюз. науч.-техн. конф. — М., 1991. — С. 90.

13.       Гапанович В.Н., Иванов Е.П., Петров П.Т. и др. // Достижения медицинской науки Беларуси. — 1997. — Вып. II. — С. 11—12.

14.       Гапанович В.Н., Маковский Н.Н., Прасмыцкий О.Т. и др. // Мед. новости. — 1998. — № 9. — С. 53—54.

15.       Гапанович В.Н., Мельнова Н.И., Иванов Е.П. и др. // Актуальные проблемы клинической трансфузиологии. Хирургические осложнения инфекционных и паразитарных заболеваний: М-лы республ. конф. трансфузиологов и хирургов. — Душанбе, 1997. — С. 66—68.

16.       Гапанович В.Н., Петров П.Т., Мельнова Н.И. и др. // Тез. докл. V Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (Москва, 21—25 апр., 1998 г.). — М., 1998. — С. 480.

17.       Гапанович В.Н., Петров П.Т., Напорко А.П. и др. // Наука и медицина — Чернобылю: Тез. докл. междунар. конф. — Мн., 1993. — С. 53—55.

18.       Гапанович В.Н., Петров П.Т., Яковлева Л.Ф. и др. // Совершенствование трансфузиологического обеспечения в Республике Беларусь. Разработка, экспериментальное изучение и клиническое применение препарата неорондекс: М-лы науч.-практ. конф. — Могилев, 1994. — С. 30—33.

19.       Горецкая И.С., Давыдов О.В., Гапанович В.Н. и др. // Новые лекарственные средства: синтез, технология, фармакология, клиника: Тез. докл. междунар. науч. конф., Минск, 14—16 нояб. 2001 г. — Мн., 2001. — С. 34—35.

20.       Горецкая И.С., Давыдов О.В., Петров П.Т. и др. // Лекарственные препараты на основе модифицированных полисахаридов: Тез. докл. междунар. науч. конф. — Мн., 1998. — С. 62—63.

21.       Гуревич К.Я., Костюченко А.Л., Гапанович В.Н. и др. // Совершенствование трансфузиологического обеспечения в Республике Беларусь. Разработка, экспериментальное изучение и клиническое применение препарата неорондекс: М-лы науч.-практ. конф. — Могилев, 1994. — С. 59—64.

22.       Евдокименко В.М., Лапковский М.П., Марцуль А.В. и др. // Изв. АНБ. Серия хим. наук. — 1980. — № 1. — С. 14—17.

23.       Жбанков Р.Г., Сушко Н.И., Фирсов С.П. и др. // Актуальные проблемы разработки и производства кровезаменителей и консервантов крови: М-лы междунар. конф., Минск, 28 нояб.—1 дек. 1994 г. — Мн., 1994. — С. 58—60.

24.       Жибурт Е.Б. Трансфузиология. — СПб.: Питер, 2002. — 736 с.

25.       Захаров М.В., Левашова А.Х., Кочкин В.С. // Вестник службы крови России. — 2002. — № 2. — С. 12—15.

26.       Илюкевич Г.В., Гапанович В.Н., Корнеева И.Л., Ткачев А.В. // Актуальные проблемы практической и клинической трансфузиологии: Тез. докл. науч.-практ. конф., Душанбе, 27—29 апр. 1997 г. — Душанбе, 1997. — С. 52—53.

27.       Канус И.И., Илюкевич Г.В., Гапанович В.Н. // Новости хирургии. — 1998. — Т. 9, № 2. — С. 57.

28.       Кондратенко Г.Г., Гапанович В.Н., Литвин А.А. // М-лы ХХI Пленума правления о-ва бел. хирургов (Брест, 15—16 мая 1997 г.). — Мн., 1997. — С. 271—272.

29.       Кондратенко Г.Г., Гапанович В.Н., Манак Е.М. и др. // Тез. докл. V Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (Москва, 21—25 апр. 1998 г.). — М., 1998. — С. 101.

30.       Кондратенко Г.Г., Леонович С.И., Гапанович В.Н. и др. // Здравоохранение. — 2000. — № 5. — С. 42—45.

31.       Кочетыгов Н.И. Кровезаменители при кровопотере и шоке. — М.: Медицина, 1984. — 160 с.

32.       Кривенко С.И., Левин В.И., Дрык С.И. и др. // Новые лекарственные средства: синтез, технология, фармакология, клиника: Тез. докл. междунар. науч. конф., Минск, 14—16 нояб. 2001 г. — Мн., 2001. — С. 81—82.

33.       Кручинский Н.Г., Воробей Е.В., Прокопович А.С. и др. // Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии: Сб. м-лов междунар. науч.-практ. конф., Минск, 25—27 окт. 2000 г. — Мн., 2000. — С. 207—210.

34.       Кручинский Н.Г., Гапанович В.Н., Фридлянд М.С. и др. // Там же. — С. 211—214.

35.       Кручинский Н.Г., Остапенко В.А., Тепляков А.И. и др. // Гематология и трансфузиология. — 1997. — № 4. — С. 20—21.

36.       Кручинский Н.Г., Тепляков А.И., Гапанович В.Н. и др. // Здравоохранение. — 1998. — № 5. — С. 48—50.

37.       Лаврукова Т.В. / Сборник науч. трудов. — Л., 1985. — С. 11—14.

38.       Левин В.И., Будько Т.В., Санько Н.М. и др. // Совершенствование трансфузиологического обеспечения в Республике Беларусь. Разработка, экспериментальное изучение и клиническое применение препарата неорондекс: Тез. докл. Республ. науч.-практ. конф., Могилев, 24—27 мая 1994 г. — Могилев, 1994. — С. 115—116.

39.       Левин В.И., Климович О.М., Корнеева И.Л. и др. // Лекарственные препараты на основе модифицированных полисахаридов: Тез. докл. междунар. науч. конф. — Мн., 1998. — С. 39—41.

40.       Нефедов В.П., Макаров В.П., Моргулис И.И. // Гематология и трансфузиология. — 1984. — № 6. — С. 40—43.

41.       Панченко С.М., Афонин Н.И. // Гематология и трансфузиология. — 1988. — № 5. — С 29—30.

42.       Пат. 2039754 РФ, С 08 В 37/02. Способ получения низкомолекулярного декстрана / П.Т. Петров, В.Н. Гапанович, В.М. Царенков и др. — Заявка 5057424/05; Заявлено 31.07.92. Опубл. 20.07.95 // Изобретения. — 1995. — № 20. — С. 154.

43.       Пат. 2043108 РФ, А 61 К 35/14. Плазмозамещающее средство, корректирующее гемодинамические нарушения, — неорондекс / В.Н. Гапанович, П.Т. Петров, В.М. Царенков и др. — Заявка № 5059206/14; Заявлено 19.08.92. Опубл. 10.09.95 // Изобретения. — 1995. — № 25.

44.       Петров П.Т. Радиационная деструкция и конформационные свойства облученного декстрана: Автореф. дис. ... канд. хим. наук. — Мн., 1983. — 20 с.

45.       Петров П.Т., Гапанович В.Н., Лапковский М.П. и др. // Эфферентные методы в клинике: Тез. 2-й Бел. конф. — Мн.; Могилев, 1993. — С. 73—74.

46.       Петров П.Т., Иванов Е.П., Гапанович В.Н. и др. // Актуальные проблемы улучшения качества кровезаменителей, консервантов крови, гормональных и органотерапевтических препаратов: М-лы IV Всесоюз. науч.-техн. конф. — М., 1991.— С. 76.

47.       Потапнев М.П., Гапанович В.Н., Петров П.Т. и др. // Наука и медицина — Чернобылю: М-лы междунар. конф. — Мн., 1993. — С. 110—111.

48.       Прокопович А.С., Воробей Е.В., Акулич Н.В. и др. // Новые лекарственные средства: синтез, технология, фармакология, клиника: Тез. докл. междунар. науч. конф., Минск, 14—16 нояб. 2001 г. — Мн., 2001. — С. 122—123.

49.       Савельев В.А., Гапанович В.Н., Петров П.Т. // Анестезиологическое обеспечение и интенсивная терапия критических состояний: Тез. докл. III съезда анестезиологов-реаниматологов. — Мн., 1995. — С. 143.

50.       Сведч. (положительное решение Гос. пат. ведомства Республики Беларусь от 17.01.2003 на выдачу патента по заявке № а 19980424). Противоанемическое средство, корректирующее железодефицитные состояния, — спейсферрон / В.Н. Гапанович, П.Т. Петров, Е.П. Иванов и др.

51.       Сведч. 1218 С1 BY, А 61К 31/01, А 61К 41/00. Плазмозамещающее средство, корректирующее гемодинамические нарушения, — неорондекс / В.Н. Гапанович, П.Т. Петров, В.М. Царенков и др. — Заявка № 478-5059206 (RU); Заявлено 19.08.1992. Опубл. 14.06.1996 // Афiцыйны бюлетэнь / Дзярж. пат. ведамства РБ. — 1996. — № 2 (9). — С. 82—83.

52.       Сведч. 779 С1 BY, МПК С 08 В 37/02. Способ получения низкомолекулярного декстрана / П.Т. Петров, В.Н. Гапанович, В.М. Царенков и др. — 308-5057424 (SU); Заявлено 31.07.1992. Опубл. 15.07.1995 // Афiцыйны бюлетэнь / Дзярж. пат. ведамства РБ. — 1995. — № 3 (1). — С. 130.

53.       Сухоруков В.П., Захарищева Т.П., Сухоруков Ю.В. // Гематология и трансфузиология. — 1999. — № 5. — С. 34—36.

54.       Ткачев А.В., Канус И.И., Гапанович В.Н. // Рецепт. — 1999. — № 1—2 (6). — С. 121—123.

55.       Черненко Г.Т., Рудакова Т.Е., Сушкевич Г.И. и др. // М-лы I Всесоюз. съезда гематологов и трансфузиологов, 22—26 окт. 1979 г. — Баку; М., 1979. — С. 491.

56.       Petrov P.T., Gapanovich V.N., Lapkovski M.P. // Fifth International Conference of the Spectroscopy of Biological Molecules. —Dordrecht: Kluwer Acad. Publ., 1993. — P. 275—276.

57.       Petrov P.T., Gapanovich V.N., Zhbankov R.G. et al. // Spectroscopy of Biological Molecules. — Dordrecht: Kluwer Acad. Publ., 1995. — P. 433—434.