Проблема мужского климакса все чаще поднимается на страницах медицинских журналов и обсуждается на различных урологических форумах. Впервые этот термин предложил Werner в 1939 г. [2].

Интерес к проблеме климакса мужчины имеет несколько аспектов. Во-первых, медицинский. Этот период в жизни мужчины сопровождается качественной перестройкой организма, комплексом эндокринных и метаболических изменений, что проявляется функциональными нарушениями в центральной нервной системе, половой сфере, костях, мышцах, кожном покрове. Во-вторых, социальный аспект. Современная демографическая ситуация такова, что отмечается увеличение доли пожилых людей в популяции. И, наконец, личностный аспект. Он связан с улучшением качества жизни мужчин среднего и пожилого возраста. Согласно современным концепциям медицины, важно не просто продление жизни, но максимально длительное сохранение творческой деятельности, физической, интеллектуальной и сексуальной активности человека.

Известно, что c возрастом у мужчин постепенно снижается процесс образования половых гормонов, в первую очередь тестостерона. Тестостерон является основным мужским половым гормоном, его уровень в крови превышает концентрацию любых других андрогенных соединений. Большая часть тестостерона (до 90%) вырабатывается в яичках клетками Лейдига, и лишь незначительная часть (10%) имеет надпочечниковое происхождение. Значение тестостерона в организме мужчины весьма существенно и разнообразно. Он оказывает стимулирующее влияние на половые органы, на развитие и выраженность вторичных половых признаков, активизирует метаболические процессы (обмен жиров, белков, углеводов, холестерина, микроэлементов, эритропоэз) и сперматогенез, стимулирует сексуальное поведение, возникновение сексуального влечения, способность к эрекции и эякуляции, образование спермы [2].

После 30—40 лет уровень тестостерона снижается примерно на 1—2 % в год. У мужчин в возрасте 80 лет уровень тестостерона составляет в среднем около 40 % уровня тестостерона у 25-летнего мужчины. Частота клинически выраженного возрастного андрогенного дефицита у мужчин старше 30 лет варьирует от 7 до 30%. До настоящего времени окончательно не установлены нижние значения уровня тестостерона, которые можно рассматривать как критерий андрогенодефицита. Европейская ассоциация урологов (EAU) предлагает считать такой величиной 12 нмоль/л. По данным E.L. Rhoden et al., молодые здоровые мужчины имеют нормальный сывороточный уровень тестостерона в пределах от 300 (10,42 нмоль/л) до 1050 нг/дл (36,46 нмоль/л), который прогрессивно снижается с возрастом, особенно после 50 лет [18]. Ориентируясь на сывороточный уровень тестостерона <325 нг/дл (11,28 нмоль/л), Балтиморское исследование (BLSA) показало, что до 12, 20, 30 и 50 % мужчин в возрасте 50, 60, 70 и 80 лет соответственно имеют сниженные уровни тестостерона. В других широкомасштабных исследованиях продемонстрировано снижение уровня сывороточного тестостерона на 0,5–2 % в год [8]. В BLSA установлено, что среднее ежегодное снижение уровня тестостерона у мужчин в возрасте 53 лет и старше составляло 3,2 нг/дл (0,11 нмоль/л) [17].

Уровень тестостерона неодинаков у разных людей одного и того же возраста. Это обусловлено такими факторами, как образ жизни, вредные привычки, генетические и конституциональные особенности. Большинство хронических соматических заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца) усугубляет имеющиеся проблемы и снижает общую продукцию тестостерона либо его свободную (активную) фракцию. У здоровых мужчин тестостерон циркулирует в крови в виде трех фракций: свободный (несвязанный) тестостерон; тестостерон, связанный с высокоаффинным к нему белком – глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ); тестостерон, связанный с альбумином (менее стойко, чем с ГСПГ). Только 43% циркулирующего тестостерона является биологически активным, т. е. способным взаимодействовать с рецепторами в клетках-мишенях. Биологической активностью обладают свободный тестостерон (1–3 %) и тестостерон, связанный с альбумином (40 %).

Процесс, происходящий в мужском организме с возрастом и приводящий к гипогонадизму, в настоящее время известен как ADAM (androgen deficiency of aging male) или PADAM (partial androgen deficiency of aging male — частичная андрогенная недостаточность пожилых мужчин). Синдром возникает в зрелом возрасте и характеризуется недостаточностью андрогенов в сыворотке крови, сопровождающейся или не сопровождающейся снижением чувствительности к андрогенам, что может привести к значительному ухудшению качества жизни и неблагоприятно сказаться на функциях многих систем организма. В последние годы ведущими специалистами по вопросам возрастного андрогенного дефицита — E. Nieshlag и A. Morales был предложен термин “поздно начавшийся гипогонадизм” (late onset hypogonadism), позволяющий не ограничиваться рамками пожилого возраста и указывающий на наличие данного состояния даже у сравнительно молодых мужчин.

Углубляясь в историю обсуждаемого вопроса, следует отметить, что поиски лекарства против старости занимают умы человечества с древнейших времен. Попытки сохранения молодости, здоровья и достижения долголетия предпринимались в древнем Китае, Индии, Греции, Египте, Центральной и Южной Америке. В самой старой китайской медицинской рукописной книге (4 тыс. лет до н.э.) рекомендуется использовать семя молодых мужчин для лечения импотенции у пожилых и возвращения им молодости. Около 2000 лет назад греческий врач Плиний прописывал своим пациентам для улучшения половой функции съедать яички животных. В Аюрведе предлагалось принимать внутрь ткани яичек для лечения импотенции и ожирения.

Родоначальником теории и одним из первых исследователей половых гормонов можно считать Галена (130—200 гг. до н.э.), который впервые описал, что происходит с мужчиной после кастрации, т.е. представил симптомы дефицита тестостерона. Он заметил также, что кастрированные животные теряют не только способность к оплодотворению, но и желание к этому.

Большой вклад в изучение заместительной терапии андрогенами внес французский физиолог Ч.Э. Броун-Секар, который в конце XIX в. предположил, что «слабость пожилых мужчин обусловлена снижением функции яичек». Он активно развивал свою идею и в возрасте 72 лет сделал себе подкожную инъекцию экстракта из тестикул собаки, после чего на заседании Французского научного общества сообщил, что чувствует себя «полностью обновленным и как будто заново рожденным» [1]. Его работа послужила началом массового увлечения введением препаратов тестикул в конце XIX — начале XX в. Петербургский врач С.А. Воронов широко применял трансплантацию яичек и яичников приматов с целью лечения климактерических расстройств у человека. Именно этот исследователь является прототипом профессора Преображенского в романе М.А. Булгакова «Собачье сердце».

ХХ век ознаменовался рождением науки о гормонах — эндокринологии. Слово «гормон» (от греч. hormao — возбуждать, приводить в быстрое движение) было предложено в 1905 г. английским физиологом Э. Старлингом. Тестостерон — первый гормон, который удалось определить в организме. В 1935 г. профессор фармакологии Э. Лакер выделил из тестикул быка «кристаллический мужской гормон» и закрепил за ним название «тестостерон». В этом же году немецкий химик А. Бутенант получил и описал структуру тестостерона, а чуть позже юго-славский химик Л. Руцика сообщил об открытии метода синтеза тестостерона из холестерина. За это Руцика и Бутенант в 1939 г. получили Нобелевскую премию [1, 2].

Уже через год после синтеза тестостерона появилось сообщение об успешном лечении мужского климакса эфиром тестостерона. С этого времени началась эпоха применения препаратов андрогенов для уменьшения симптомов мужского старения.

Мужской гипогонадизм — патологическое состояние, обусловленное недостаточной секрецией андрогенов, в первую очередь тестостерона. Причины возрастного андрогенного дефицита не до конца ясны. Рассматриваются такие факторы, как уменьшение количества клеток Лейдига, снижение плотности рецепторов к лютеинизирующему гормону, уменьшение продукции ферментов синтеза тестостерона, дизрегуляторные нарушения в системе гипоталамус—гипофиз, генетическая предрасположенность [8].

Клинические проявления возрастного снижения уровня андрогенов (тестостерона) весьма разнообразны и малоспецифичны. Несмотря на то что симптомы, характерные для клинической картины гипогонадизма, чаще всего встречаются у мужчин старше 50 лет, ожидать их появления можно уже с 30 лет. Симптомы андрогенодефицита развиваются постепенно.

При возрастном гипогонадизме кроме симптомов андрогенной недостаточности часто наблюдается ожирение, признаки гипофункции щитовидной железы, коры надпочечников (результат снижения тропных гормонов гипофиза из-за дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы). Половое влечение и потенция снижены или отсутствуют. Часто мужчины с синдромом возрастного дефицита андрогенов обращаются к врачам различных специальностей (в зависимости от жалоб), которые, как правило, не обращают внимание на уровень тестостерона, т.е. на истинную причину появившихся симптомов, и проблема остается нерешенной.

Дефицит тестостерона может приводить к целому ряду расстройств, захватывающих все стороны мужского здоровья. Симптомы можно разделить на несколько групп.

Мочеполовые расстройства: снижение либидо, эректильная дисфункция, расстройства оргазма, учащенное мочеиспускание.

Вегетососудистые расстройства: внезапное покраснение лица, шеи, верхней части туловища, чувство жара («приливы»), колебания уровня артериального давления, боли в сердце, головные боли, головокружение, чувство нехватки воздуха.

Психоэмоциональные расстройства: повышенная раздражительность, быстрая утомляемость, ослабление памяти и внимания, бессонница, депрессивные состояния, ухудшение общего самочувствия и снижение работоспособности.

Соматические расстройства: уменьшение количества мышечной массы и силы, снижение плотности костной ткани, увеличение грудных желез, увеличение массы жировой ткани, уменьшение волос на голове и теле, истончение и атрофия кожи.

Для облегчения диагностической процедуры существуют различные анкеты, позволяющие с большой долей вероятности выявлять мужчин для дальнейшего обследования и лечения.

Возрастной гипогонадизм у мужчины можно заподозрить при:

·        снижении сексуального влечения;

·        снижении силы или интенсивности эрекции (достаточно одного из симптомов);

·        снижении энергичности;

·        уменьшении силы и выносливости;

·        снижении роста;

·        снижении любознательности и стремления к получению удовольствия;

·        чувстве вины или печали;

·        снижении спортивной выносливости и активности;

·        послеобеденной сонливости;

·        снижении трудоспособности (три и более проявлений).

Существуют и косвенные признаки возрастного гипогонадизма:

·        увеличение предстательной железы;

·        снижение содержания в простатическом соке лимонной кислоты;

·        кристаллизация секрета теряет характерную для здоровых мужчин структуру;

·        снижение уровня фруктозы в семенной жидкости.

Во время наступления андрогенодефицита одной из самых частых жалоб пациентов является снижение либидо. Как у мужчин, так и у женщин оно напрямую зависит от уровня тестостерона. Снижение либидо приводит к ухудшению всех аспектов сексуальной жизни мужчины, но одним из самых неприятных симптомов возрастного гипогонадизма является снижение потенции. Латинское слово «potent» означает «имеющий силу, власть, способность и влияние» или «способный достичь эрекции». Боясь неудач в постели, мужчина начинает воздерживаться от секса. А это, в свою очередь, еще больше тормозит выработку гормонов. Получается замкнутый круг: мужчина, еще способный к полноценной сексуальной жизни, сам себя лишает ее. Наблюдается постепенное ослабление эрекции, уменьшается количество утренних эрекций, что объясняется падением общего уровня тестостерона преимущественно за счет активного тестостерона. Часто на фоне заместительной терапии тестостероном утренние эрекции появляются снова.

Один из наиболее частых симптомов недостаточности тестостерона — раздражительность. Мужчина раздражается по пустякам, подвержен частым сменам настроения. Однако когда с помощью лечения уровень тестостерона поднимается до нормы, мужчина становится более уверенным в себе, спокойным, счастливым и довольным жизнью человеком.

Характерная особенность возрастного снижения уровня андрогенов — депрессия, которая нередко не диагностируется и не лечится, что ведет к снижению трудоспособности. Заместительная терапия тестостероном постепенно устраняет депрессивное состояние, одновременно уменьшая и другие признаки дефицита андрогенов.

Возрастной андрогенодефицит уменьшает плотность костной ткани, что является фактором риска переломов. Снижение уровня половых гормонов увеличивает вероятность переломов даже при незначительных травмах.

Сердечно-сосудистые нарушения проявляются «приливами» крови к лицу и голове, внезапными покраснениями лица, шеи и верхней части туловища, потливостью, чувством жара, ощущением нехватки воздуха, головокружением, потемнением в глазах. Возможны болевые ощущения в области сердца, сердцебиения. Артериальное давление неустойчивое, легко повышается, возможно развитие гипертонических кризов. Увеличивается риск развития инфаркта миокарда.

Возрастное снижение уровня тестостерона сопровождается уменьшением массы и силы мышц, избыточным накоплением жира, преимущественно в верхней и средней части туловища (абдоминальное ожирение). Это проявление широко обсуждаемого врачами практически всех специальностей метаболического синдрома. Гормональные нарушения, сопутствующие абдоминальному ожирению (нарушение секреции кортизола и половых гормонов), в свою очередь усугубляют инсулинорезистентность, являющуюся главным патофизиологическим звеном метаболического синдрома. В индустриально развитых странах среди населения старше 30 лет распространенность метаболического синдрома составляет 10—20% [5]. Заболевание чаще встречается у мужчин. У женщин его частота возрастает в менопаузальном периоде.

У мужчин с андрогенодефицитом отмечено положительное влияние заместительной терапии тестостероном на увеличение мышечной массы, силы мышц рук и ног и снижение объема жировой ткани.

Тестостерон оказывает влияние на состояние волос и кожи. У мужчины в период наступившего андрогенодефицита волосы становятся тусклыми и ломкими. Во время тестостерон-терапии волосы начинают приобретать свой первоначальный цвет. Кожа также очень чувствительна к активности тестостерона. В период возрастного гипогонадизма выработка коллагена снижается, кожа утрачивает гладкость и эластичность, становится более сухой. Может наблюдаться истончение кожного покрова, из-за чего кожа выглядит морщинистой. С помощью заместительной терапии тестостероном состояние кожи улучшается.

С целью уточнения диагноза возрастного гипогонадизма необходимо определение уровня половых гормонов. Согласно рекомендациям ЕАU 2007, при выявлении снижения уровня общего тестостерона у пожилых мужчин показано исследование лютеинизирующего гормона и пролактина. При подозрении на наличие сахарного диабета и эректильной дисфункции необходимо определить содержание глюкозы и липидов в крови, оценить кардиоваскулярный статус [15].

Согласно современным представлениям, возрастной андрогенный дефицит характеризуется снижением уровня тестостерона сыворотки крови менее 12 нмоль/л в сочетании хотя бы с одним из следующих клинических признаков [12]:

1)      сексуальной дисфункцией в виде снижения либидо, эректильной функции и чувствительности полового члена, трудностями достижения оргазма, уменьшением объема эякулята;

2)      снижением общего тонуса, повышенной утомляемостью;

3)      пониженным настроением или депрессивным состоянием;

4)      повышенной раздражительностью;

5)      нарушением концентрации внимания и другими когнитивными расстройствами;

6)      приливами жара;

7)      снижением минеральной плотности костей, приводящим к остеопении, остеопорозу и повышенному риску переломов.

Андрогенная депривация не является синонимом эректильной дисфункции (ЭД). Роль андрогенов в механизме развития эрекции и патофизиологии ЭД у мужчин остается предметом дискуссий. Целесообразно рассматривать андрогенный дефицит, выявляемый при скрининговом обследовании пациента с ЭД, как одно из звеньев мультифакториального патогенеза последней. Необходимо, однако, принимать во внимание, что снижение уровня тестостерона, вероятно, может быть результатом снижения сексуальной активности, стресса и депрессии, часто отмечаемых при ЭД любого другого генеза. Большинство авторов, рассматривая значение тестостерона в регуляции сексуальной функции мужчины, считают приоритетным центральный механизм его действия — непосредственное влияние на поведенческие и мотивационные центры в лимбической системе [3, 10].

Частота встречаемости ЭД в комбинации с гипогонадизмом невелика. По данным J. Buvat et al. [9], гипогонадизм выявлен только у 6 % пациентов с эректильными расстройствами (уровень тестостерона при двух последовательных определениях менее 3 нг/мл до 11 часов утра). Корреляционные взаимосвязи между выраженностью эректильных нарушений и уровнем тестостерона в плазме не установлены [11]. Клинические исследования показали, что комбинированная терапия андрогелем и ингибиторами фосфодиэстеразы достоверно улучшает эректильную функцию уже спустя 4 недели после начала терапии. Пациенты, использующие данную комбинацию, отмечают усиление сексуального влечения и повышение общей удовлетворенности от полового акта [19].

В последние годы отмечается значительный рост интереса врачей и пациентов к проведению андрогенозаместительной терапии, что объясняется, во-первых, высокой частотой клинических проявлений возрастного гипогонадизма, а во-вторых, появлением новых, весьма эффективных и относительно безопасных препаратов тестостерона, выпускаемых разными производителями.

Фундаментальная цель заместительной терапии при лечении возрастного андрогенного дефицита состоит в нормализации концентрации сывороточного тестостерона до эугонадного уровня и в минимизации признаков гипогонадизма. Для начальной терапии у пациента любого возраста предпочтительны короткодействующие препараты. Согласно рекомендациям EAU, ISA и ISSAM, для максимальной безопасности и управляемости терапии при возрастном гипогонадизме также должны применяться короткодействующие, а не депо-препараты. Заместительная терапия тестостероном показана мужчинам в течение многих десятилетий и должна назначаться только в случае документально подтвержденного снижения уровня общего или биологически активного тестостерона, сопровождающегося клинической картиной андрогенного дефицита.

Сегодня мы имеем все основания утверждать, что ряд препаратов, используемых для терапии андрогенного дефицита, не выдержал проверки временем и практически утратил свое значение. Так, алкилированные андрогены, такие как 17α-метилтестостерон, потенциально опасны из-за высокой гепатотоксичности и гепатоканцерогенного действия. Кроме того, повышая уровень атерогенных липидов, они способствуют развитию раннего атеросклероза. В ряде стран их использование запрещено. В настоящее время нет достаточных оснований для назначения мужчинам с возрастным гипогонадизмом препаратов дигидротестостерона (андростендиона, андростендиола), поскольку они не обладают всеми свойствами тестостерона. Хорионический гонадотропин, стимулирующий продукцию тестостерона клетками Лейдига, значительно реже вызывает положительный эффект у пожилых мужчин по сравнению с молодыми. В связи с недостаточной изученностью положительных и отрицательных эффектов использование препаратов хорионического гонадотропина в качестве стимулирующей терапии не рекомендовано EAU.

С учетом потенциальной опасности приема андрогенов перед назначением заместительной терапии каждый пациент должен быть дополнительно обследован. К заболеваниям, наличие которых является абсолютным противопоказанием к проведению заместительной терапии, относятся рак предстательной железы и рак молочной железы. В обзоре, опубликованном в «New England Journal of Medicine», E.L. Rhoden et al. рекомендуют следующий алгоритм обследования пациентов [18]:

1. Анамнез (в том числе ночное апноэ, непереносимость препаратов данной группы и т. д.).

2. Суммарная оценка симптомов заболеваний предстательной железы (I-PSS).

3. Определение уровня простатспецифического антигена (ПСА): до 65 лет – 2,5 нг/мл, до 69 лет – 3,5 нг/мл, с 70 до 79 лет – 5 нг/мл.

4. Пальцевое ректальное исследование.

5. Лабораторные показатели крови (гематокрит, гемоглобин в связи с высоким риском развития эритроцитоза и полицитемии).

6. Липидный профиль при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

7. Оценка уровня тестостерона (общий и свободный тесто-стерон, глобулин, связывающий половые гормоны).

8. Исследование мочеиспускания.

9. Остеоденситометрия (выполняется лишь в случае необходимости).

Мнения относительно возможности проведения тестостеронозаместительной терапии у пациентов, получавших какое-либо лечение по поводу рака простаты, очень противоречивы. Мужчины, радикально пролеченные по поводу этого заболевания и имеющие симптомы андрогенодефицита, после оценочного периода времени могут получать заместительную терапию только в случае отсутствия признаков рецидива рака. В такой ситуации уролог обязан тщательно соотнести преимущества и необходимость терапии с потенциальной опасностью возникновения «тестостерон-стимулированного» рецидива рака предстательной железы (РПЖ) [6, 20].

По результатам ряда исследований, повышенный уровень тестостерона в крови не является фактором риска наличия (или развития) РПЖ. Так, М.А. Hoffman et al. отметили, что при низком уровне тестостерона степень злокачественности опухоли (сумма Глисона) оказалась выше [14]. I.C. Massengill et al. обнаружили, что при снижении содержания тестостерона в крови возрастает вероятность наличия экстракапсулярной инвазии рака [16]. Одно из объяснений этого явления состоит в том, что клетки опухоли простаты или какая-то неизвестная пока субстанция, выделяемая ими, вызывают паракринный ингибирующий эффект в отношении сывороточного тестостерона путем отрицательной обратной связи с секрецией гормонов гипофиза [7].

В настоящее время в арсенале врачей имеется множество препаратов тестостерона (таблица), различающихся по способу введения, продолжительности действия, числу побочных эффектов и, наконец, по стоимости. Основными препаратами для проведения андрогензаместительной терапии у мужчин являются препараты естественного тестостерона. Их назначают перорально, в виде инъекций и трансдермально. Решение о виде лечения, его длительности и дозировках принимается опытным врачом с учетом особенностей конкретного пациента, его возраста, а также клинической симптоматики. 

Во время лечения пациенты нуждаются в проведении мониторинга, позволяющего оценить эффективность терапии и предугадать возникновение серьезных нежелательных явлений. Уровень тестостерона плазмы крови определяется через 2 — 4 недели после начала терапии. В дальнейшем, в зависимости от ответа на терапию, доза может корректироваться [18]. Пальцевое ректальное исследование, уровень ПСА, гемоглобина и гематокрита оцениваются каждые три месяца в течение первого года, затем один раз в год [15].

Таким образом, тактика и схема андрогензаместительной терапии подбираются индивидуально для каждого пациента и зависят от клинических проявлений возрастного гипогонадизма, уровня тестостерона, а также целей терапии и возможных побочных эффектов.

Абсолютными противопоказаниями для назначения заместительной терапии андрогенами являются рак грудной железы и простаты. К относительным противопоказаниям относят нарушения сна в виде апноэ, дислипидемию, обструктивные бронхолегочные заболевания, интенсивное курение.

В заключение следует отметить, что возможности проведения эффективной и безопасной терапии андрогендефицитного состояния у пожилых мужчин способствуют повышению качества их жизни. По значимости данный вид терапии сравним с лечением симптомов нижних мочевых путей. Важно сделать жизнь долгой, но не менее важно сделать ее счастливой. Нормализация уровня тестостерона возвращает мужчине уверенность в себе, желание и возможность вести активный образ жизни, помогает затормозить процесс физического и умственного угасания.

Литература

1.       Богданов А.Б., Велиев Е.И. // Фарматека.— 2007.— № 10.— С. 42–47.

2.       Дедов И.И., Калиниченко С. Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин.— М.: Практическая медицина, 2006.

3.       Ковалев В.А., Королева С. В. // Фарматека.— 2007.— № 5.— С. 64–67.

4.       Мазо Е.Б. // Фарматека.— 2006.— № 10.— С. 11–14.

5.       Мамедов М. Н., Перова Н.В., Метельская В. А. и др. //Кардиология.—1997.— № 12.—С. 37—41.

6.       Пушкарь Д. Ю., Сегал А.С. // Фарматека.— 2006.— № 15.—C.62—65.

7.       Agarwal P.K., Oefelein M.G. //J. Urol. — 2005.—N 173.—P. 533—536.

8.       Aversa A., Isidori A., Greco E. // Eur. Urol. – 2004. — N 45.—P.535–538.

9.       Buvat J., Lemaire A.  //J. Urol.—1997. — N 158.—P. 764–767.

10.     Buvat J., Shabsigh R., Guay A. et al. // Standart practice in sexual medicine / еd. H. Porst and J. Buvat. — 2006.—P. 225–286.

11.     El-Sakka A., Hassoba H., Hisham M. et al // J. Sex. Med. — 2005.— N 2.—P.551—558.

12.     Feldman H.A., GoldsteinI., Hatzichristou D.G. et al. // J. Urol.—1994. — N 151.—P.54–61.

13.     Goldstein I. // Sci. Amer.—2000.—N 283.—P. 70—75.

14.     Hoffman M. A., DeWolf W. C., Morgentaler A. // J. Urol. — 2000. — N 163.—P.824—827.

15.     Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. — EAU Guidelines, 2007.

16.     Massengill J.C., Sun L., Moul J.W. et al. // J. Urol. — 2003. — N 169.—P.1670—1675.

17.       Nieshlag E., Swerdloff R., Behre H. // Eur. Urol. — 2005. — N 48. — P.1–4. 

18.     Rhoden E.L., Morgentaler A.// New Engl. J. Med. — 2004. — N 350.—P.482–492.