В декабре 1996 г. на рабочей встрече в Кейптауне, проводившейся под эгидой Совета по молекулярной и клеточной кардиологии Международного кардиологического общества, известный южноафриканский ученый L.H. Opie впервые предложил объединить известные к тому времени три новых выявленных состояния — оглушенность, гибернация и метаболическая адаптация («прекондиционирование») миокарда под общим термином — «новые ишемические синдромы».

Автор отдал должное исследователям, впервые описавшим эти состояния: «оглушенность» — G.R. Heindricx et al. [16], гибернация — S.H. Rahimtoola [27], «прекондиционирование» — C.E. Murry et al. [22], «прекондиционирование» и «второе окно» — M.S. Marber et al. [21] и T. Kuzuya et al. [17].

В отечественной литературе этому сложному и важному вопросу посвятил свою статью Г.И. Сидоренко [5].

Почему вообще появилась необходимость внедрения в практику этих новых терминов? Еще совсем недавно в число общепринятых клинических форм ишемической болезни сердца (ИБС) входили стенокардия напряжения, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда. С позиций сегодняшнего дня они не могут объяснить ряд состояний, с которыми сталкиваются кардиологи и особенно кардиохирурги.

L.H. Opie [25] подчеркивает, что у больного ИБС картина заболевания нередко характеризуется 9—10 клиническими синдромами. Учитывая гетерогенность причин проявления и течения ИБС, непредсказуемость развития и функционирования коллатерального кровообращения в миокарде, предполагается невозможность существования даже двух больных, у которых патофизиология и клиническое течение заболевания были бы абсолютно одинаковы. Какова же причина? Ответ прост: у одного и того же больного могут сочетаться и играть разную роль «новые ишемические синдромы».

Oглушенность (stunning) миокарда — постишемическая дисфункция миокарда, «нарушение механической функции миокарда, сохраняющееся после восстановления перфузии, несмотря на отсутствие необратимых повреждений и полное или почти полное восстановление кровотока» [7]. То есть короткий период ишемии (например, при приступе стенокардии) — от 5 до 15 минут (в эксперименте) — не приводит к некрозу миокарда. Тем не менее локальная ишемия в течение 5 минут (т.е. обычный ангинозный приступ) ведет к снижению сократимости левого желудочка (ЛЖ) на протяжении последующих 3 часов [16], а в течение 15 минут — через 6 и более часов. E. Braunwald [9] и другие исследователи отмечают, что такая ситуация наблюдается в следующих случаях: 1) при некрозе миокарда в участках, к нему прилегающих; 2) после временного повышения потребности миокарда в кислороде в участках, кровоснабжаемых частично стенозированной артерией; 3) после эпизода субэндокардиальной ишемии во время чрезмерной физической нагрузки при наличии гипертрофии ЛЖ (без стенозирования сосудов сердца); 4) в случаях (эксперимент) ишемии и реперфузии/гипоксии сердца с последующей реоксигенацией.

Так называемое «тяжелое повреждение (maimed) миокарда», или «хроническая оглушенность», когда восстановление функции ЛЖ длится 3—4 недели (для этого необходима окклюзия коронарной артерии не менее 1 часа), нельзя полностью отождествлять с типичным синдромом «оглушенности» миокарда, — это другое состояние, провоцируемое только в условиях эксперимента. По наблюдениям E. Braunwald [9], характерным клиническим признаком «оглушенности» миокарда является диастолическая дисфункция ЛЖ. Не останавливаясь на сложных механизмах таких состояний, отметим, что главенствуют два основных [8]: образование кислородных свободных радикалов при реперфузии и потеря чувствительности сократительных волокон миокарда к Ca2+, т.е. два как бы разных процесса — это разные стороны одного патофизиологического каскада (ишемия и реперфузия по результату подобны ишемическому повреждению).

По определению S.H. Rahimtoola [29], гибернация миокарда — нарушение локальной сократимости левого желудочка, обусловленное снижением коронарного кровотока; сократимость восстанавливается при восстановлении кровотока. Патофизиологически это «механизм саморегуляции, адаптирующий функциональную активность миокарда к условиям ишемии», т.е. своеобразная защитная реакция «страдающего сердца» на снижение коронарного кровотока. Термин «гибернирующий» (уснувший, спящий) миокард предложен автором в 1984 г. на рабочей встрече по проблемам лечения ИБС в Национальном институте сердца, легких и крови США.

В 1990 г. V. Dilsizian et al. [12], используя сцинтиграфическую технику, установили, что от 31 до 49% участков миокарда ЛЖ с необратимо сниженной сократимостью содержат жизнеспособную ткань. Другими словами, в местах сниженного локального кровотока сохраняется нормальная метаболическая активность, миокард жизнеспособен, но не может обеспечить нормальную регионарную фракцию выброса, причем нет ни некроза миокарда, ни ишемических симптомов.

Когда же клиницист чаще всего сталкивается с гибернацией миокарда? Это стабильная и нестабильная стенокардия, безболевая ишемия миокарда, сердце пациента с сердечной недостаточностью и/или с выраженной дисфункцией ЛЖ. По данным Е.В. Carlson et al. [10], участки гибернации миокарда выявляются у 75% больных с нестабильной и у 28% со стабильной стенокардией.

Прекондиционирование (precon-ditioning) — это один из важнейших естественных внутренних механизмов адаптации миокарда, повышающих его устойчивость к ишемическому повреждению. То есть «прекондиционирование» — метаболическая адаптация к ишемии, которую определяют как повышение устойчивости мышцы сердца к ишемическому воздействию в результате повторяющихся кратковременных эпизодов ишемии [35].

В каких ситуациях клиницист встречается с феноменом прекондиционирования? Это общеизвестный и достаточно распространенный синдром «разминки» (warm-up phenomen), проявляющийся в постепенном уменьшении частоты и интенсивности ангинозных приступов в течение дня или после умеренной физической нагрузки. Не исключено, что именно ишемическое прекондиционирование лежит в основе того, что у больных с предынфарктной стенокардией отмечается тенденция к более благоприятному прогнозу по сравнению с теми пациентами, у которых инфаркт миокарда развивается без предынфарктного состояния [34]. Феномен «разминки» предполагает быструю адаптацию миокарда к нагрузке на фоне снижения потребления миокардом кислорода после второго эпизода ишемии. Не описывая подробно довольно сложные механизмы формирования этой адаптации, отметим, что они изучены преимущественно в модельных экспериментах, причем на разных животных. Выделим два важныхмомента.

Кратковременная (5 минут) повторяющаяся ишемия, даже сублетальная, чередующаяся с периодами реперфузии, способствует поддержанию внутриклеточного уровня макроэргических фосфатов в миокарде, обусловливает быструю метаболическую адаптацию, и обеспечиваемая таким образом защита сердца проявляется немедленно после адаптационного воздействия, но ее продолжительность не превышает 1—2 часов [18]. Спустя 12—24 часа после адаптационного воздействия может появиться замедленная фаза адаптационной защитной реакции, более мощная, длительностью до 3 суток. Данная фаза адаптивной невосприимчивости миокарда к ишемии названа «вторым окном» прекондиционирования [33].

С позиций вышеизложенного просматриваются два подхода, способных улучшить функцию пораженных, но жизнеспособных сегментов миокарда, в конечном итоге определяющих величину фракции выброса (ФВ) ЛЖ —основной предиктор прогноза течения хронической сердечной недостаточности (ХСН) [15]: это цитопротекция и реваскуляризация миокарда.

 Что потенциально лежит в возможности проведения цитопротекции? Сократительная функция миокарда обеспечивается путем гидролиза аденозинтрифосфата (АТФ), образующегося в процессе метаболизма углеводов и жирных кислот. При увеличении потребности в энергии, но неадекватной ee доставке основным источником энергии становятся жирные кислоты, при этом подавляется окисление глюкозы, из которой синтезируется гликоген. Такое состояние наблюдается, например, при голодании. После еды, когда уровень глюкозы и инсулина возрастает, снижается концентрация жирных кислот в плазме крови и их захват миокардом. Так в норме происходит процесс устранения ингибирующего влияния жирных кислот на гликолиз и возрастает интенсивность окисления глюкозы.

При ишемической болезни сердца значительное снижение кровоснабжения миокарда при гипоксии ведет к уменьшению захвата глюкозы, накоплению лактата, распаду гликогена, падению сократительной функции сердца и даже его некрозу.

Во время и после эпизодов ишемии происходит повышение уровня циркулирующих свободных жирных кислот (СЖК), а их высокая концентрация в плазме усиливает ишемическое повреждение за счет прямого токсического действия [23] и в меньшей мере вследствие подавления окисления пирувата из-за ингибирования пируватдегидрогеназного комплекса.

При реперфузии восстанавливается окислительное фосфорилирование в митохондриях, однако сократительная способность миокарда некоторое время остается сниженной и лишь спустя какое-то время возвращается к уровню до периода ишемического повреждения. Так «биохимически» возникает описанный выше феномен «оглушенности» миокарда. Отсюда просматриваются три медикаментозных подхода, направленных на переключение энергетического метаболизма с СЖК на углеводы: 1) усиление гликолиза; 2) подавление окисления СЖК и опосредованного усилeния окисления глюкозы; 3) прямая активизация комплекса пируватдегидрогеназы и окисления глюкозы [31].

Есть ли возможность использовать знания об интимных механизмах формирования «новых ишемических синдромов» в лечебной практике?

Еще в 1962 г. D. Sodi-Pollares et al. [30] предложили использовать глюкозоинсулиновую калий-поляризующую смесь (ГИК) для лечения инфаркта миокарда (ИМ). Применение ГИК оправдало себя клинически, но пережило и период массового внедрения, и период разочарования вплоть до 1997 г., когда были опубликованы результаты метаанализа ранее проведенных исследований [13], которые показали, что использование ГИК снижает госпитальную летальность при ИМ на 28%. Не описывая подробно сложные механизмы благоприятного воздействия ГИК на сердце, отметим, что ГИК обладает многообразным влиянием на энергетический обмен в сердце: это повышение захвата и окисления глюкозы, прямое и опосредованное угнетение окисления СЖК, изменение активности ферментов цикла Кребса в митохондриях, влияние на процесс апоптоза кардиомиоцитов и эндотелия сосудистой стенки.

Поскольку ранее сотрудником нашей лаборатории были подробно представлены основные механизмы ишемического/перфузионного повреждения сердца [3], знание которых позволяет проводить целенаправленную медикаментозную кардио- и цитопротекцию, остановимся на наиболее важном.

Среди лекарственных средств, широко используемых в кардиологической практике, потенциальным свойством кардиопротекции обладают нитраты, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы (БА), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) [3, 24, 25]; цито-протекции—ГИК, неотон (фосфокреатинин), карнитин, милдронат, антиоксиданты (витамин Е в дозе от 300 мг/сут, эмоксипин и др.); актопротекции—беметил, этомерзол, крамизол, томерзол и др., область использования которых требует уточнения.

Из кардиопротекторов, обладающих (потенциально, по механизму действия) цитопротекторным свойством (вследствие наличия в составе препарата групп карбазола [1]), следует выделить карведилол (в РБ — дилатренд). Это препарат, объединяющий в себе свойства блокатора альфа-1- и бета-адренорецепторов, периферических вазодилататоров с мощным антиоксидантным эффектом [14], которые и определяют его уникальное действие на сердце и эффект вазопротекции. Улучшение сократительной функции миокарда обеспечивается за счет влияния карведилола на локальную сократимость, т.е. непосредственно на «спящие» и «оглушенные» участки миокарда [4, 11].

Из лекарственных средств, потенциально полезных в плане воздействия на три «новых ишемических синдрома», описанных выше, отметим триметазидин (предуктал), механизм действия которого позволяет оказывать благоприятное влияние на главные патогенетические звенья развития этих синдромов. Препарат «переключает» энергетический метаболизм миокарда с «жирнокислотного» на «углеводный» путь, т.е. ингибирует бета-окисление СЖК, вторично стимулируя окисление глюкозы [19]. Положительный эффект предуктала у пациентов с выраженной дисфункцией ЛЖ и при гибернации миокарда доказан в ряде рандомизированных [6, 20] и других исследований [2].

Известно также, что гибернация миокарда играет важную роль в возникновении безболевой ишемии миокарда [28] и ангинозного синдрома. Во многих кооперативных исследованиях доказана высокая антиангинальная эффективность триметазидина, в том числе у такой тяжелой категории, как больные с сопутствующим ИБС сахарным диабетом [32].

В заключение отметим следующее. Увеличение размеров сердца, характерное для больных с ХСН, по закону Лапласа приводит к потреблению большого количества кислорода, что невозможно обеспечить даже интенсивной эндогенной кардио- и цитопротекцией, особенно у пациентов со стенозирующим коронарным атеросклерозом. Адекватный сердечный выброс обеспечивается той геометрией сердца, которая задумана и спроектирована самой Природой. Отклонение от этой идеальной геометрии (например, вследствие перенесенного острого ИМ с развитием тотальной ХСН или осложненного развитием аневризмы) диктует необходимость применения хирургических методов лечения пациентов (аневризмэктомия и т.д). Многочисленными исследованиями доказано, что самый эффективный способ благоприятного воздействия на «спящий», «оглушенный» миокард — это его реваскуляризация (при наличии критических стенозов коронарных артерий), показанная не только как способ устранения рефрактерной к медикаментозному лечению стенокардии, но и для лечения больных с безболевой ишемией миокарда (особенно при мультистенозах) и выраженной дисфункцией ЛЖ, протекающей даже без клинически выраженных симптомов ХСН.

7.       Bolli R. // Circulation. —1990. —V.82. —Р.723—738.

8.       Вolli R., Dawn B., Tang X.L. // Медикография.—1999.—Вып.60, Т.21, № 2. — С.74—75.

9.       Вraunwald E. // Cardiovasс. Drugs Ther. — 1991.—V.5.—Р.849—851.