Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — полифакторное, полиэтиологическое состояние, вовлекающее в патологический процесс многие органы и системы, изменяя их структурно-функциональный статус. Точками преобразования, или мишенями, в организме в первую очередь являются эндотелий сосудов, миокард, почки, кишечник, поперечно-полосатая мускулатура.

Развитие и прогрессирование ХСН обусловлено разными патофизиологическими механизмами. Исследователями было предложено достаточно много концепций формирования данного заболевания, однако в настоящее время патофизиологические процессы, ведущие к развитию ХСН, рассматриваются главным образом с позиций нейрогуморальной гипотезы, в основе которой лежит представление о гиперэкспрессии нейрогормонов, инициирующих ремоделирование и прогрессирующую дисфункцию левого желудочка. Существенное значение имеет также десентизация комплекса β1-рецептор—G-белок кардиомиоцитов, приводящая к ослаблению сократимости миокарда [34].

Результаты многочисленных исследований показали, что, несмотря на улучшение клинического состояния больных и снижение кардиоваскулярного риска при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), ХСН продолжает прогрессировать, хотя и с меньшей интенсивностью [34]. Это предопределило появление принципиально новой концептуальной модели формирования ХСН, ведущий патофизиологический механизм которой — активация системы анти- и провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), молекул адгезии, хемокинов, рас-творимых рецепторов апоптоза и ростовых факторов [1, 7, 37]. Гипер-экспрессия системы цитокинов может вносить существенный вклад в развитие и прогрессирование ХСН.

Ключевым элементом иммунной системы в реализации таких процессов, как гиперкоагуляция крови [27], нарушения регулирования сосудистого тонуса [27], развитие острых коронарных синдромов [21], формирование эндотелиальной дисфункции [31], индукция метаболических процессов в скелетных мышцах и прогрессирование мышечной дистрофии [29, 42], является активация низкомолекулярных молекул (масса не более 50 kD), относящихся к классу цитокинов. Цитокиновая сеть — саморегулирующаяся система, нарушение в которой приводит к избыточному или недостаточному синтезу определенных цитокинов, что в свою очередь может способствовать   развитию разнообразных патологических процессов.

В развитии и прогрессировании ХСН особое внимание придается активации ФНО-α (кахексин). В 1990 г. B. Levine et al. [24] первыми обнаружили повышение уровня ФНО-α у больных с сердечной недостаточностью.

Фактор некроза опухоли — плюрипотентный провоспалительный цитокин, биологически активная форма которого образуется из мембран-ассоциированной формы в результате расщепления так называемым ФНО-α-конвертирующим ферментом. ФНО проявляет свою биологическую активность после связывания со специфическими мембранными рецепторами. Молекулярная масса последних — 55 kD (тип I, или CD 120a) и 75 kD (тип II, или CD 120в). Растворимые мембранные рецепторы экскретируются многими клетками, включая кардиомиоциты и клетки сосудистого эндотелия.

Модулирование активности цитокинов происходит главным образом в результате взаимодействия ФНО-α с рецепторами, приводящими к индукции факторов транскрипции (NK-kB, AP-1), являющихся регуляторами широкого спектра медиаторов (ИЛ-1, ИЛ-6, простагландинов, факторов активации тромбоцитов, факторов роста), а также гормонов (адреналин). Кроме того, ФНО-α принимает участие в регуляции апоптоза клеток, экспрессирующих ФНО-рецепторы [1].

Результаты экспериментальных исследований продемонстрировали обратимое кардиодепрессивное действие ФНО-α и ИЛ-1β, проявляющееся главным образом нарушением сократительной способности сердечной мышцы in vivo при введении интактным животным и in vitro на моделях изолированного сердца [13, 14, 30, 32, 35], а также в культуре кардиомиоцитов [2, 25, 27, 29]. Особый интерес представляют данные, полученные B. Bozkurt et al. [8], изучавшими кардиотропные эффекты постоянной инфузии низких доз ФНО-α, сопоставимых с уровнем ФНО-α в сыворотке больных с ХСН, которые вводились крысам в течение 2 недель. Результатом исследования было определение «феномена сердечной недостаточности», проявляющегося прогрессирующим ослаблением сократительной способности кардиомиоцитов, структурным ремоделированием левого желудочка, деградацией фибриллярного коллагена и гипертрофией кардиомиоцитов. Однако структурное ремоделирование миокарда после прекращения инфузии ФНО-α не было полностью обратимым, что, вероятнее всего, связано с активацией ФНО-α-экспрессии матриксных металлопротеиназ, вызывающих деградацию внеклеточных матриксных белков [9]. Ремоделирование миокарда, по мнению авторов, связано с ФНО-α-индуцированным разрушением фибриллярного коллагенового матрикса.

Дополнительное подтверждение участия ФНО-α в развитии ХСН получено при изучении низкомолекулярной гетероциклической стабильной молекулы — неоптерина, образующегося в результате биотрансформации гуанозинтрифосфата (ГТФ) в моноцитах, макрофагах и некоторых других клетках. Известно, что ФНО-α является индуктором синтеза неоптерина через интерферон-гамма (ИФ-γ). По данным Е.Л. Насонова и соавт.[1], у больных дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) отмечается достоверная корреляция между уровнем неоптерина и ИФ-γ. В других исследованиях [37, 40] продемонстрирована линейная зависимость между увеличением концентрации неоптерина и функциональным классом (ФК) ХСН. Кроме того, установлена корреляция между концентрацией неоптерина и уровнем растворимых рецепторов фактора некроза опухоли (рФНО-α-Р55; коэффициент корреляции rs = 0,41; Р < 0,01), активностью ангиотензинпревращающего фермента (rs = 0,36; Р < 0,01), концентрацией альдостерона (rs = 0,36; Р<0,01), а также между концентрацией рФНО-α-Р55 и активностью ренина плазмы (rs = 0,38; Р<0,05). Таким образом, получены данные о важном клиническом и, вероятно, прогностическом значении определения неоптерина при ХСН [20, 38, 40].

Наряду с кардиотропными эффектами ФНО-α принимает участие в развитии кахексии у больных злокачественными новообразованиями и с тяжелой сердечной недостаточностью [3, 24].

У больных с ХСН выявлена цитокинзависимая индукция эндогенного оксида азота (NO). Известно, что кардиомиоциты экспрессируют два типа синтаз NO (NOS): eNOS (endothelial NOS) и iNOS (inducible NOS). Активность eNOS регулируется посредством контрактильного состояния миокарда, в то время как iNOS индуцируется цитокинами [10, 18]. В норме iNOS не экспрессируется, однако при воздействии на нее определенных сигналов запускается генная транскрипция и начинается синтез NO. Активность iNOS сохраняется, и на протяжении длительного периода количество NO, синтезированного таким способом, превышает количество NO, выработанного с участием конституитивных ферментов nNOS (neuronal NOS) и eNOS. Цитокин-индуцированная форма NO оказывает прямое токсическое влияние на миокард и активирует процессы интерстициального роста и фиброза, что усиливает отрицательное инотропное действие NO, вызывая структурное ремоделирование миокарда [11, 19].

В качестве одного из ведущих механизмов развития ХСН рассматривают апоптоз клеток, в результате которого происходит необратимое нарушение сократительной способности миокарда [26]. Полагают, что апоптоз представляет собой мембранзависимый энергоемкий процесс программируемой клеточной смерти, ассоциированной с экспрессией специфических рецепторов Fas/APO-1. Этот процесс индуцируется ишемией, реперфузией, цитокинами, нейрогормонами и молекулами адгезии [42]. Обнаружено достоверное увеличение апоптозного индекса в миокардиальных клетках по сравнению с интерстициальным при развитии ХСН. Степень   же апоптозных изменений хорошо коррелирует с тяжестью миокардиальной дисфункции [6]. Нарушения кровообращения в миокарде вследствие ишемической болезни сердца (ИБС), приводящие к гиперпродукции воспалительных цитокинов, коррелируют с выраженностью лимфоцитарной инфильтрации и интенсивностью процессов апоптоза [2].

Большой интерес вызывают результаты изучения молекул Fas-лиганд, представляющих собой систему сигнальных молекул апоптоза [32, 41]. Поверхностный клеточный рецептор апоптоз-сигнальной системы Fas/APO-1 проявляет значительное сродство к ФНО-α. Растворимая форма Fas/APO-1 (sFas/APO-1) увеличивается в плазме крови больных с ХСН в результате депонирования внеклеточного домена специфического рецептора. С другой стороны, известно, что эвалюирующий при дисфункции левого желудочка ФНО-α может быть потенциальным индуктором апоптоза [36]. Показано, что, в отличие от ФНО-α, уровень sFas/APO-1 повышается уже на ранних стадиях развития ХСН [23, 39]. Данный процесс может быть адаптационным, так как при этом отмечается снижение экспрессии Fas/APO-1. Имеются сведения о том, что sFas/APO-1 способен блокировать апоптоз в результате ингибирования Fas/APO-1 и его специфического лиганда.

Хемокины — семейство структурно связанных белков, индуцирующих миграцию лейкоцитов посредством индукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-α, ИФ-γ) [4, 5]. G. Bauriedel et al. [6] исследовали экспрессию одного из хемокинов — 1α-макрофагального воспалительного протеина (MIP-1α), а также регулятора активации нормальной Т-клеточной экспрессии и секреции (RANTES) у 11 больных ХСН с 3—4 ФК, развившейся вследствие ИБС и ДКМП. Полученные результаты показали, что MIP-1α обнаружен у 10, а RANTES — у 6 из 11 обследованных больных. Различий в экс-прессии MIP-1α и RANTES в зависимости от этиологии ХСН не было. Эти данные свидетельствуют о том, что хемокины принимают участие в инфильтрации и активации мононуклеарных клеток, могут вызывать депрессию насосной функции миокарда при ХСН и способствуют прогрессированию ХСН.

Молекулы адгезии (МА), элевация которых обнаружена как на ранних, так и на поздних стадиях развития ХСН, вероятно, могут играть важную роль в патогенезе цитокин-индуцированной дисфункции миокарда, а также модулировать влияние лейкоцитов и тромбоцитов на стенку сосудов [31]. Известно, что увеличение содержания таких МА, как sVCAM-1, sE-, sP-селектины, коррелирует с концентрацией хемоаттрактантного протеина и неоптерина [15].

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) и аутоантитела также могут оказывать влияние на развитие и прогрессирование ХСН. Так, аутоантитела, обнаруженные у лабораторных животных в результате модификации ХСН, модулировали позитивный хронотропный эффект, связанный с их влиянием на β1-адренорецепторы [12]. Известное изменение концентрации катехоламинов на различных стадиях ХСН хорошо коррелирует с уровнем оксида азота. Во многих исследованиях продемонстрировано, что экспрессия оксида азота усиливается и поддерживается в присутствии таких медиаторов, как норадреналин, ангиотензин II, аргинин, вазопрессин [16, 17].

Роль цитокинов в развитии ХСН представлена на рисунке [1, 22].

В заключение следует подчеркнуть, что активация системы цитокинов при хронической сердечной недостаточности является маркером прогрессирования заболевания. Учение о системе цитокинов у больных ХСН в современной кардиологии является новым. Требуется проведение сравнительных проспективных исследований для более детального изучения роли цитокинов в патогенезе хронической сердечной недостаточности. Пока совершенно не изученными остаются подходы к возможной коррекции нарушений цитокинового каскада, и прежде всего повышенного уровня ФНО-α, у декомпенсированных больных ХСН.

1. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс А. // Кардиология. — 1999. — № 3. — C. 66 — 68.

2. Agnoletti L., Malacarne F., Gaia G. et al. // J.Moll.Cell.Cardiol.— 1998. — V.30. — P. A27.

3. Anker S.D., Chua T.P., Ponikowski P. et al. // Circulation. — 1997. — V. 96. — P. 526 — 534.

4. Aukrust P., Ueland T., Lien E. et al. // Eur. Heart J. — 1998. — V.19. — P. A170.

5. Baggiolini M., Dewald B., Moser B. // Adv. Immunol. —1994. — V. 55. — P. 97 — 179.

6. Bauriedel G., Hutter R., Becher H. et al. // Eur. Heart J. — 1998. — V. 19. — P. A4468.

7. Blum A., Miller H. // Amer. Heart J. — 1998. — V. 135. — P. 181 — 186.

8. Bozkurt B., Kribbs S.B., Clubb F.J. et al. // Circulation. — 1998. — V. 97. — P. 1382 — 1391.

9. Dollery C.M., McEwan J.D., Henney A.M. // Circ. Res. — 1995. — V. 77. — P. 863 — 868.

10. Evans H., Lewis M.J., Shah A. // Cardiovasc. Res. — 1993. — V. 27. — P.1486 — 1490.

11. Finkel M.S., Oddis C.V., Jacob T.D. et al. // Science. — 1992. —V. 257. — P. 387 — 389.

12. Fu M.L.Y., Wallukat G., Matsui Sh. et al. // J. Moll. Cell. Cardiol.— 1998. — V.30.—P. A26.

13. Goldhaber J.L., Kim K.H., Natterson P.D. et al. // Amer. J. Physiol. — 1996. — V. 271. — P. H1449 — H1455.

14. Gulick T., Chung M., Pieper S. et al. // Proc.Natl. Acad. Sci. USA. — 1989. — V.86. — P. 6753 — 6757.

15. Gullestad L., Aukrust P., Ueland T. et al. // Eur. Heart J. — 1998. — V. 19. — P.A468.

16. IkedaU., Marda Y., Kawahara Y. et al. // Circulation. —   1995. —V. 341. — P. 84 — 85.

17. IkedaU., Yamomoto K., Ichida M. et al. // J. Moll. Cell. Cardiol. — 1996. — V.28. — P. 795 — 798.

18. Jahnus R., Jahnus V., Siegmund C. et al. // Eur.Heart J.— 1998. — V.19. — P. A175.

19. Kajihara H., Fujii K., Kato Y. et al. // J.Moll.Cell.Cardiol. — 1998. — V.30. — P. A26.

20. Kalman J., Levine B., Mayer L. et al. // Circulation. — 1990. — V. 82 (Suppl. III) —P.315 (abstr.).

21. Katz S.D., Rao R., Berman J. et al. // Circulation. —1994. —V. 90. — P. 12 — 16.

22. Kelly R.A., Smith T.W. // Circulation. — 1997. — V. 95. — P. 778 — 781.

23. Langenstroer P., Piepper G.M. // Amer. J. Physiol. — 1992. —V. 263. — P. H257 — H265.

24. Levine B., Kalman J., MayerI. et al. // New Engl. J. Med. — 1990. — V. 223. — P. 236 — 241.

25. Levine T.B., Fransis G.S., Goldsmith S. // Amer. J. Cardiol.— 1992. — V. 49. — P.1659 — 1666.

26. MacLellan W.R., Schneider M.D. // Circ. Res. — 1997. — V. 81. — P.137 — 144.

27. Mann D.L., Young J.B. // Chest. —1994. —V.105. — P. 897 — 904.

28. Matsubara T., Ziff M. // J. Immunol. —1986. —V.137. —P. 3295 — 3298.

29. Matsumori A., Yamada T., Suzuki H. et al. // Brit. Heart J. —1994. — V. 72. — P. 561 — 566.

30. McMurray J., Abdullah I., Dargie H.J., Shapiro D. // Brit. Heart J.— 1991. — V. 66.— P. 356 — 358.

31. Michie H.R., Manogue K.R., Spriggs D.R. et al. // N. Engl. J. Med. — 1988. — V. 318. — P. 1481 — 1486.

32. Momii H., Shimokawa H., Oyama Sh. I. et al. // J. Moll. Cell. Cardiol. — 1998. — V. 30. — P. A176.

33. Murray D.R., Freeman G.L. // Circ. Res. — 1996. — V. 28. — P. 964 — 971.

34. Nishigaki K., Minatogushi S., Seishima M. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1997. — V. 29. — P. 1214 — 1220.

35. Packer M. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1992. — V. 20. — P. 248 — 254.

36. Pagani F.D., Baker L.S., Hsi C. et al. // J. Clin. Invest. — 1992. — V. 90. — P. 389 — 398.

37. Parissis J., Venetsanou K., Mentzikof D. et al. // J. Moll. Cell. Cardiol. —1998. — V. 30. — P. A104.

38. Samsonov M., Lopatin J., Tilz G.P., Artner-Dworzak E., Nassonov E.L. et al. // J. Intern. Med. — 1998. —V. 243. — P. 93 — 98.

39. Samsonov M.U., Nassonov E.L., Wachter H., Fuchs D. // Eur. J. Intern. Med. —1993. —V.4. — P. 267 — 280.

40. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al. // Circulation. —1996. — V. 93. — P. 704 — 711.

41. Wiedermann C.J., Beimpold H., Herold M. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1993. — V.22. — P. 1897 — 1901.

42. Wollert K.C., Heineke J., Westermann J. et al. // Eur. Heart J. — 1998. — V. 19. — P. A259.

43. Yoshizumi M., Perrella M.A., Burnett J.C.J., Lee M.-E. // Circ. Res. — 1993. — V. 73. — P. 205 — 209.

Медицинские новости. – 2003. – №1. – С. 12-15.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.