Доказано, что все острые проявления ишемической болезни сердца (ИБС) — нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда с зубцом Q и без зубца Q — имеют общие патогенетические механизмы: в их основе лежит поверхностная эрозия эндотелия коронарной артерии над атеросклеротической бляшкой с последующей активацией тромбоцитов и формированием на поверхности разрыва вначале тромбоцитарного, а затем фибринового пристеночного тромба. Решающим фактором в развитии того или иного варианта острого коронарного синдрома (ОКС) являются исключительно количественные характеристики процесса тромбообразования, которые определяют продолжительность и степень тромботической окклюзии коронарной артерии.

Термин «острый коронарный синдром» используется на той стадии, когда еще нет диагностических признаков наличия или отсутствия некроза миокарда. Но именно на этой стадии должно приниматься решение о методе терапии, который определяется положением сегмента ST относительно изоэлектрической линии на ЭКГ. Если у пациента с обострением ИБС отмечается подъем сегмента ST, необходимо срочное проведение тромболитической терапии.

При всем разнообразии клинических проявлений ОКС подъем ST более чем в 80% случаев ассоциируется с острым инфарктом миокарда (ИМ). Напротив, больные с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ представляют собой довольно гетерогенную как в диагностическом, так и в прогностическом плане группу. Последующий риск «коронарных событий» (смерть, ИМ) среди больных данной категории различен. Годовой показатель сердечной летальности у больных с депрессией ST на ЭКГ может достигать 39%. В то же время прогноз больных с отрицательным зубцом Т либо неизмененной ЭКГ, как правило, благоприятный [6].

Цель лечения ОКС без подъема сегмента ST — прежде всего предотвращение развития крупноочагового инфаркта миокарда (с зубцом Q). В основе этого лечения лежит антитромботическая терапия, заключающаяся в применении аспирина и антитромбина. Установлено, что аспирин в дозах 160—500 мг уменьшает частоту возникновения крупноочагового ИМ и случаев коронарной смерти в первые 48 ч ОКС на 71%, в первые 3 мес — на 60%, в течение 2 лет — на 52% [14]. Антитромбоцитарными препаратами резерва для пациентов с непереносимостью или противопоказаниями к назначению аспирина являются тиклопидин и клопидогрель. Но даже при применении аспирина риск повторных ишемических проявлений остается на уровне 5—10% в течение первой недели, около 20% — в последующие 40 дней и 40% — в период до 150 дней [3]. Основной причиной возвратной ишемии может быть неконтролируемое образование тромбина.

Тот факт, что в процесс тромбообразования при ОКС вовлечены как активация тромбоцитов, так и образование фибрина под действием тромбина, стал основанием для включения в лечение ОКС наряду с аспирином и гепарина. Однако клиническое значение применения нефракционированного (НФГ) и низкомолекулярных (НМГ) гепаринов в лечении ОКС продолжает оставаться предметом дискуссий.

НФГ считается классическим средством для лечения всех проявлений ОКС, хотя убедительных доказательств этого нет. Так, по данным крупного рандомизированного исследования RISC [13], частота ИМ на 5-е, 30-е и 90-е сутки у больных, получавших аспирин по 75 мг ежедневно, была ниже, чем у получавших НФГ внутривенно по 7 500—10 000 МЕ четыре раза в сутки на протяжении 5 дней; в последнем случае эффект гепарина был сопоставим с плацебо. О чем это свидетельствует? О том, что НФГ, назначаемый прерывисто, не обеспечивает адекватной антикоагуляции. Более того, прерывистое лечение НФГ сопряжено с опасностью реактивации тромботического процесса в зоне повреждения через несколько часов после прекращения инфузии гепарина [14]. Действительно, добавление к аспирину непрерывной внутривенной инфузии НФГ приводит к дополнительному снижению «коронарного риска» в остром периоде ОКС за счет уменьшения частоты нефатальных ИМ, которые являются гораздо более распространенным осложнением ОКС без подъема сегмента ST, чем случаи смерти [14]. Однако   непрерывное введение НФГ связано с целым рядом сложностей. Речь идет о необходимости определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) для контроля эффективности и безопасности терапии и наличия инфузионного насоса. АЧТВ должно поддерживаться в диапазоне 1,5—2,5 от контроля на протяжении всего времени инфузии. Его необходимо определять через 6 ч после начала введения гепарина или изменения его дозы, а затем каждые 6 ч, пока желаемый показатель не будет получен в двух последовательных анализах. После этого АЧТВ достаточно контролировать 1 раз в сутки. Кроме того, лечение НФГ ограничено сроками госпитального периода, в то время как патофизиология ОКС предполагает существенно более длительную антитромбиновую терапию.

Реальную альтернативу НФГ представляют НМГ, не требующие определения АЧТВ, применяемые подкожно и обеспечивающие достаточный антитромботический эффект при двухкратном введении. Потенциальные достоинства НМГ стали основанием для организации крупных многоцентровых исследований, в которых оценивалась их эффективность. В настоящее время используют около 10 препаратов НМГ, однако эффективность в лечении ОКС в условиях крупных рандомизированных исследований доказана лишь у трех. В этих исследованиях изучались дальтепарин (фрагмин) (FRISC I, FRIC, FRISC II), эноксапарин (клексан) (ESSENCE, TIMI 11В) и надропарин (фраксипарин) (FRАXIS).

Исследование FRISC I [5] — первое крупное плацебо-контролируемое рандомизированное исследование эффективности низкомолекулярного гепарина дальтепарина у больных ОКС, которое показало высокодостоверное снижение (по сравнению с монотерапией аспирином) кумулятивной частоты случаев смерти и ИМ при лечении дальтепарином (в дозе 120 МЕ/кг 2 раза в сутки подкожно) в сочетании с аспирином.

В исследовании FRIC [3] впервые сравнивали эффективность НМГ и НФГ у пациентов с ОКС. Протокол предусматривал две фазы исследования. Первая (открытая) фаза — в течение первых 6 сут заболевания применялся либо дальтепарин (120 МЕ/кг с интервалом в 12 ч), либо внутривенная инфузия НФГ в течение минимум 48 ч с поддержанием АЧТВ на уровне 1,5 от исходных значений и продолжение гепаринотерапии до 6 сут в дозе 12500 ЕД дважды в сутки. Всем больным назначали аспирин в дозе 75—165 мг/сут. Вторая фаза исследования (двойной слепой метод) — с 6-х по 45-е сутки применялся либо дальтепарин в суточной дозе 7 500 МЕ, либо плацебо. Различия в кумулятивной частоте основных коронарных событий (смерть, развитие ИМ, рецидивы ангинозных приступов в первые 6 дней наблюдения) не выявили каких-либо преимуществ дальтепарина перед НФГ. Вторая фаза исследования не установила также клинических преимуществ лечения дальтепарином в течение 45 дней в дозе 7 500 МЕ в сутки перед 6-дневной терапией в дозе 120 МЕ/кг: кумулятивная частота случаев смерти и ИМ среди больных, получавших дальтепарин, составляла 4,3%, плацебо — 4,7%.

Рандомизированное исследование FRAXIS [12] было выполнено с целью сравнения трех терапевтических стратегий. Выделили три группы больных с ОКС: группу, получавшую НФГ, и две группы, получавшие надропарин (фраксипарин). Больным группы НФГ внутривенно болюсно вводился гепарин в дозе 5 000 ЕД, а затем путем непрерывной инфузии в течение 6±2 дня с поддержанием АЧТВ в пределах 1,5—2,5 от контроля. После болюсного введения фраксипарина в дозе 86 МЕ/кг одна группа получала этот препарат в той же дозе 2 раза в день подкожно в течение 6±2 дня, в другой группе подкожное введение фраксипарина продолжалось 14 дней. Исследование не выявило преимуществ надропарина перед НФГ в частоте первичных конечных точек ни через 6, ни через 14 дней терапии.

Исследования FRIC и FRAXIS показали, что НМГ и НФГ одинаково эффективны при ОКС в остром периоде заболевания.

Особый интерес вызывают результаты изучения сравнительной эффективности эноксапарина и НФГ (ESSENCE [2], TIMI 11B [1]). Исследования предусматривали сравнение двух терапевтических стратегий: применение эноксапарина из расчета 1 мг (100 МЕ/кг) подкожно 2 раза в сутки и непрерывная инфузия НФГ (первое введение болюсом в дозе 5 000 ЕД) под контролем АЧТВ, которое увеличивали в 1,5—2,5 раза. Во всех группах назначали аспирин в дозе 100—325 мг/сут. Длительность антикоагулянтной терапии НФГ колебалась от 48 ч до 8 сут (в среднем 3 дня), эноксапарином — 2—8 дней в исследовании ESSENCE и 3—8 дней в стационаре, а затем 35 дней по 40—60 мг 2 раза в день амбулаторно в исследовании TIMI 11B. Сравнение терапевтического эффекта эноксапарина проводилось на 8-й, 14-й и 43-й день по существенно более мягкой кумулятивной конечной точке, нежели в исследованиях FRISC I, FRIC и FRAXIS (учитывались не только случаи смерти и ИМ, но и рецидивирование стенокардии с изменениями на ЭКГ). К 14-м суткам в исследовании ESSENCE отмечено превосходство эноксапарина перед НФГ. Следует иметь в виду, что в действительности это было сравнение 8-дневного применения эноксапарина с 3-дневным лечением НФГ. При этом более значительное уменьшение числа комбинированных первичных исходов было обнаружено уже после окончания лечения, а не в период активной терапии. Дать этому убедительное биологическое объяснение невозможно, ибо известно, что прерывание введения НФГ, НМГ и прямых ингибиторов тромбина может вызвать клинически значимые рикошетные тромботические реакции. В исследовании TIMI 11B амбулаторная фаза лечения эноксапарином на 43-й день также сопоставлялась с результатами 3-дневного лечения НФГ. По завершении равных периодов лечения НМГ и НФГ ни в исследовании ESSENCE, ни в исследовании TIMI 11B не было снижения частоты смерти и крупноочаговых ИМ.

Таким образом, судить о преимуществе какого-то НМГ посредством косвенного сопоставления с НФГ, при лечении которым адекватная антикоагуляция затруднена, по крайней мере некорректно.

В марте 2002 г. опубликованы первые результаты прямого сравнительного исследования влияния дальтепарина и эноксапарина на показатели плазменно-коагуляционного гемостаза и активность системы фибринолиза у больных ОКС. Как и следовало ожидать, эффекты дальтепарина и эноксапарина в отношении гемостатических параметров при ОКС были одинаковыми [4].

Итак, у нас есть возможность повлиять на прогноз больных с ОКС на ближайшую неделю. Что же дальше? Как известно, период разрешения причинного повреждения эндотелия коронарной артерии колеблется от 6 недель до 6 мес [15]. Другими словами, дистальные микроэмболии в коронарном русле вследствие процесса тромбинообразования могут продолжаться в течение 6 мес от начала ОКС без подъема сегмента ST.

Единственное исследование, в котором была изучена длительная терапия НМГ, — FRISC II [8]. В нем все больные получали 75—320 мг аспирина ежедневно и по крайней мере 5 дней дальтепарин в дозе 120 МЕ/кг 2 раза в сутки. Затем выделили группу раннего инвазивного вмешательства и группу неинвазивной терапии. Группа инвазивного вмешательства после стабилизации состояния направлялась для реваскуляризации (во многих случаях в другой центр). После рандомизации пациенты из группы консервативной терапии получали в течение последующих 3 мес двойным слепым методом дальтепарин в дозе 5 000 МЕ (женщины весом менее 80 кг и мужчины до 70 кг) или 7 500 МЕ (при массе тела соответственно свыше 80 кг и более 70 кг) подкожно 2 раза в день и аспирин либо аспирин и плацебо. Через 30 и 45 дней в основной группе наблюдалось достоверное снижение частоты смертельных исходов и ИМ. Кумулятивная частота случаев смерти, ИМ и экстренной реваскуляризации в группе больных, получавших дальтепарин, была достоверно ниже и через 90 дней. В подгруппе больных с ОКС, стратифицированных по уровню тропонина Т (выше 0,1 мг/л), достоверные различия на фоне лечения дальтепарином по сравнению с контролем через 90 дней наблюдения были и в частоте более жестких «коронарных событий» — сердечных смертей и ИМ. Шестимесячное наблюдение за больными из группы неинвазивной терапии нивелировало различия в частоте коронарных событий в обеих группах. В то же время суммарный показатель частоты случаев смерти и ИМ в группе раннего инвазивного вмешательства оказался статистически значимо меньше, чем в группе консервативного лечения с инвазивными вмешательствами по строгим показаниям.

Стратегия ведения больных с ОКС без подъема сегмента ST может выглядеть следующим образом: 1) выделение больных, нуждающихся в «остром» инвазивном вмешательстве; 2) стратификация риска ИМ и смерти у остальных больных; 3) длительная антитромбиновая терапия дальтепарином до стабилизации состояния в дозах, приведенных в исследованииFRISC II (потенциально до 3 мес); 4) определение мер вторичной профилактики после стабилизации состояния, в том числе реваскуляризация (имплантация стента либо коронарное шунтирование).

Признаки, по которым больных следует относить к той или иной группе риска, были определены в результате крупных международных исследований, предусматривавших проспективное наблюдение за пациентами. Риск сердечной смерти и ИМ может быть низким (частота «коронарных событий» в течение ближайших 30 дней не превышает 1%), промежуточным (риск ИМ и смерти составляет 1—5%) и высоким (5% и более). Степень риска определяют, исходя из клинических данных, данных ЭКГ и содержания в крови некоторых биохимических компонентов.

Клинически наиболее важным является распределение больных по классам тяжести, основанное на учете двух кардинальных характеристик: давности развития обострения и характера стенокардии. К I классу тяжести (наиболее благоприятному) относятся больные с симптомами прогрессирующей стенокардии напряжения, ко II классу — больные с приступами стенокардии покоя давностью более 48 ч, а к III классу (наиболее неблагоприятному) — со стенокардией покоя, развившейся в пределах 48 ч. Риск кардиальных осложнений возрастает по мере увеличения класса тяжести. Независимым предиктором высокого риска смерти и ИМ является сохранение на фоне терапии рецидивирующих приступов стенокардии в течение первых 48 ч госпитализации. Кроме того, клиническими маркерами высокого риска ИМ и смерти в ближайшие 30 дней являются возраст, частота сердечных сокращений, уровень артериального давления, ранее перенесенный ИМ (либо реваскуляризация).

Значение стандартной ЭКГ для определения прогноза установлено в исследованиях GUSTO IIb [7] и RISC [9]. Риск смерти и ИМ наиболее высок при одновременном наличии подъема и депрессии сегмента ST, несколько ниже — при изолированной депрессии и изолированном подъеме сегмента ST. Прогноз у больных с ОКС при отрицательном зубце Т либо неизмененной ЭКГ наиболее благоприятный. Таким образом, депрессия сегмента ST на ЭКГ не только не уступает, но и по своей неблагоприятной прогностической значимости превосходит его подъем; имеют значение выраженность и распространенность этой депрессии [6, 11].

Весьма ценную прогностическую информацию дает исследование некоторых тропонинов (белки, локализующиеся в сократительном аппарате миокардиоцитов) крови. Тропониновый комплекс состоит из тропонинов С, Т и I. Специфичными для повреждения миокардиоцитов являются тропонины Т и I. Повышение уровня тропонинов — следствие микронекрозов в миокарде в результате микроэмболий компонентов нестабильной атеросклеротической бляшки и образующегося на ней тромба в дистальное коронарное русло. Повышение уровня тропонинов в системном кровотоке является «суррогатным» маркером внутрикоронарного тромбоза и позволяет выделять группу больных с наличием тромбоза коронарной артерии, т.е. субстрата для антитромботической терапии [10].

К сожалению, в повседневной практике при лечении больных с ОКС нашим кардиологам приходится чаще всего ограничиваться клиническими и электрокардиографическими «маркерами» риска. Однако, как следует из вышеизложенного, правильной оценки этих данных наряду с более активным сотрудничеством с кардиохирургами вполне достаточно для реализации современной стратегии и тактики лечения большинства больных с ОКС без подъема сегмента ST.

Литература 

1.       Antman E.M., McCab C.H., Gurfinkel E.P. et al. // Circulation. — 1999. — V. 100. — P. 1593—1601.

2.       Cohen M., Demers C., Gurfinkel E.P. et al. // N. Engl. J. Med. — 1997. — V. 337. — P. 447—452.

3.       Fragmin during instability in coronary artery disease (FRISC) study group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease // Lancet. — 1996. — V. 347. — P. 461—568.

4.       Hoedl R., Huber K., Kraxner W. et al. // Amer. J. Cardiology. — 2002. — V. 89. — P. 589—592.

5.       Klein W., Buchwald A., Hillis S.E. et al. // Circulation. — 1997. — V. 96. — P. 61—68.

6.       Lee H.S., Cross S.J., Rawles J.M. et al. // Lancet. — 1999. — V. 342. — P. 1204—1207.

7.       Lee K.L., Woodlief L.H., Topol E.A. et al. // Circulation. — 1995. — V. 91. — P. 1659—1668.

8.       Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicentrе study // Lancet. — 1999. — V. 354. — P. 701—707.

9.       Nymen I., Areskog M., Areskog N.H. et al. // J. Intern. Med. — 1993. — V. 234. — P. 293—301.

10.     Ravkind J., Horder M., Gerhardt W. et al. // Scand. J.Clin. Invest. — 1993. — V. 53. — P. 677—685.

11.     Savonitto S., Ardissino D., Granger C.B. et al. // JAMA. — 1999. — V. 281. — P. 707—713.

12.     The FRAXIS Study Group. Comparison of two treatment duration (6 days and 14 days) of low-molecular-weight heparin with 6-day treatment of unfractinated heparin in the initial management of unstable non-Q-wave myocardial infarction: FRAXIS (FRAXiparin in Ischemic Syndrome) // Eur. Heart J. — 1999. — V. 20. — P. 1553—1562.

13.     The RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low-dose aspirin and in men    with unstable coronary artery disease // Lancet. — 1990. — V. 336. — P. 827—830.

14.     Theroux P., Waters D., Lam J. et al. // N. Engl. J. Med. — 1992. — V. 327. — P. 141—145.

15.     Wallentin L. // Eur. Heart J. — 1996. — V. 17. — P. 1470—1476.

Медицинские новости. – 2002. – №6. – С. 38-41.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.