В настоящее время сохраняется высо­кая смертность детей от злокачественных новообразований. Связано это с тем, что большинство из них поступают в специализированные клиники в далеко зашедших стадиях заболевания, а также с недостатками про­водимой терапии, что обусловлено в первую очередь особенностями биологии опухолей детского возраста, анатомо-физиологическим своеобразием детского организма и социально-экономическими проблемами.

Началом борьбы за здоровье ребенка, а затем и взрослого человека является, кроме установления диагноза заболевания на ран­них стадиях его развития, рациональное первоначальное планирова­ние лечебной тактики, при котором тщательно взвешивается возмож­ность излечения и риск развития обусловленных лечением осложнений. При этом следует учитывать множество факторов прогноза, определяющих исход заболевания. Можно считать несомненным, что установление значимости ряда прогностических факторов — основа поиска оптимальных моделей терапии с использованием современных методов лечения, вес которых в мультимодальной терапии детей со злокачест­венными опухолями неоднозначен. При этом большое значение прида­ется анализу показателей, на которых строится лечение, обеспечива­ющее не только выздоровление ребенка, но и его полноценную жизнь в дальнейшем.

Первоначальная идентификация факторов прогноза терапии детей со злокачественными опухолями привела врачей-онкологов к твердому убеждению, что наиболее надежное решение — радикальное удаление злокачест­венной опухоли той или иной локализации. Это упростило построение лечебного плана и направило значительные уси­лия на усовершенствование и создание новых оперативных вмешатель­ств, обеспечивающих максимальную их радикальность.

По мере накопления научных и клинических знаний о биологических особенностях роста опухолей в различные периоды развития ребенка, основанных на достаточно больших группах больных с длительными периодами наблю­дения, началось становление мультимодальной терапии. Вначале для усиления эффективности местного излечения к оперативному вмешательству стали присоединять лучевую терапию, затем монохимиотерапию и, наконец, полихимиотерапию как системное лече­ние.

В настоящее время при планировании комплексного лечения учи­тывается вес каждого прогностического фактора, влияющего на изле­чение пациента и качество его последующей жиз­ни. Хорошим клиническим примером, подтверждающим сказанное, может послужить становление мультимодального лечения больных нефробластомой. В ряде рандомизированных исследований, проведенных в Европе и США, были получены факторы прогноза, приоритетные при выборе лечебного решения. К ним относят опухолевую инвазию почечной вены, возраст ребенка, гистологическое строение нефробластомы, разрыв опухоли до или во время операции. Изучалось также их влияние на развитие рецидива заболевания. Отмечено, что в этом плане наиболее важны гистологическое строение опухоли (благоприятное или неб­лагоприятное), наличие метастазов в лимфатических узлах и диссеминация опухоли. Отдавая должное прогностическому значению разрыва опухоли, необходимо подчеркнуть, что этот фактор менее важен, если разрыв произошел в боковой зоне. G.D’Angiо et al. [2] и V. Farewall et al. [3] продемонстрировали значимость для прогноза такого фактора, как метастатическое поражение лимфатических узлов. Так, из 326 детей с имеющей благоприятное гистологическое строение нефробластомой без метастазов в лимфоузлах 2 года прожили 88% больных, в то время как из 67 детей с аналогичной опухолью, но с метастазами в лимфоузлах этот же срок прожили 56% пациентов. Количество длительно живущих детей снижается с повышением стадии заболевания от I к III. Новообразования благопри­ятного гистологического строения в основном хорошо поддаются лу­чевому и лекарственному лечению, однако из-за риска развития позд­них лучевых повреждений в современных схемах комплексного лечения этих опухолей радиотерапия уступает химиотерапии. В частности, у детей с опухолью, ограниченной почкой, она вообще не применяется. Нефробластомы неблагоприятного гистологического строения относительно устойчивы к обоим видам лечения, поэтому они подвергаются агрес­сивным методам терапии. В целом лучевое лечение при нефробластоме показано только при III стадии опухоли благоприятного гисто-логичес­кого строения и при новообразованиях неблагоприятного морфологи­ческого строения (светлоклеточная саркома, анапластическая опу­холь) с использованием небольших суммарных доз.

При выборе плана лечения у детей иногда приходится руководс­твоваться положениями, которые неприемлемы у взрослых. Например, при наличии у новорожденного смешанной гемангиомы, которая может обусловить косметические и функциональные нарушения, возможен ди­намический контроль без какого-либо лечения. Это связано с тем, что по мере роста ребенка высока вероятность полной или час­тичной регрессии этой бластомы. Однако если доброкачествен­ные опухоли, располагаясь в верхних дыхательных путях, соз­дают угрозу для жизни ребенка, необходимо проведение активного лечения. Вначале накладывается трахеостома, а затем проводится облучение небольшими дозами с целью ускорения процессов спонтанной регрессии опухоли. При этом допуска­ется лучевое воздействие только на ту часть гемангиомы, которая несет прямую угрозу развития асфиксии. Остальная часть бластомы, которая может достигать значительных размеров, не облучается. Разовая доза 1,5 Гр подводится два дня подряд с последующим наблю­дением в течение 5 недель. При показаниях данный курс лучевого ле­чения можно провести повторно. Аналогичная терапия может быть применена при гемангиомах печени у детей, у которых другие методы лечения оказались неэффективными (стероиды, эмболизация и др.). В основу такого подхода положены две основные концепции. Первая (хотя и спорная, но проверенная клинической практикой): небольшие дозы ионизирующих излу­чений ускоряют процессы выздоровления вследствие спонтанной рег­рессии опухоли. Вторая: допускается облучение части доброкачественной опухоли в надежде на указанные процессы.

Данные положения могут быть ис­пользованы и при лечении детей со злокачественными опухолями, что продемонстрировано при терапии детей с нейробластомой IV-S ста­дии. При этой форме опухоли, которая, как правило, встречается у ма­леньких детей, отдельные очаги бластомы могут спон­танно регрессировать. Эти наблюдения позволили определенным образом строить лечебную тактику. Так, в процес­се развития нейробластомы IV-S стадии могут возникнуть острые клинические ситуации, обусловленные массивным метастатическим поражением печени. Увеличенный вследствие этого орган может зани­мать всю брюшную полость, вызывая нарушение дыхания и функции по­чек. Эти тяжелые осложнения могут привести к смерти ребенка, особенно в первые недели жизни. В таких случаях используют луче­вую терапию с применением небольших доз излучения и облучением только части пораженной печени. G. D’Angio [1] предлагает следующую схему облучения: разовая доза 1,5 Гр подводится три дня подряд. Эф­фект лечения оценивается через 10—12 дней. Ожидается ускорение процессов спонтанной регрессии очагов нейробластомы.

Нестандартные лечебные подходы используются и при других фор­мах опухолей у детей. Применение не­больших разовых и суммарных доз возможно при облучении эозинофильной гранулемы. Это одна из форм Х-гистиоцитоза, который встречается преимущественно у детей школьного возраста и характеризуется образованием в различных костях участ­ков разрежения, имеющих на рентгенограммах вид деструктив­ных фокусов округлой формы размером 2 см и более. При грануле­ме со склеротически измененными краями в зону облучения включа­ется 1 см прилежащих тканей, а в случаях неотчетливо выраженных краев — 2 см. Исследования, проведенные нами и рядом других авто­ров, показали, что излечения гранулемы можно достичь при суммарной дозе 4,5—10 Гр, подведенной в разовых дозах 0,9—1,5 Гр ежедневно [4].

Нами были изменены подходы к лечению детей с двусторонней ретинобластомой, в основе которого лежало хирургическое удаление более пораженного глазного яблока. При этом мы исходили из следующих положений: во-первых, ретинобластома относительно радиочувствитель­на, что позволяет надеяться на разрушение ее ионизирующими излуче­ниями; во-вторых, радиопоражаемость опухолей, лежащих в пределах клетчатки, труднопрогнозируема. В связи с этим высока вероятность начального хи­рургического удаления более радиочувствительного новообразования, несмотря на его клинически большую распространенность. В-третьих, в случаях малой чувствительности одной из опухо­лей есть возможность ее оперативного удаления, причем в более абластических условиях вследствие гибели части наиболее злокачест­венных клеток.

Все эти предпосылки позволили нам начинать лечение с дистан­ционного облучения обоих глаз параллельно с химиотерапией. После окончания курса комбинированной терапии оценивается результат лечения и в случае отсутствия эффекта решается вопрос об энукле­ации того или иного глаза. Интересно, что при наблюдении в сроки до 6 месяцев после облучения у 38% больных в глазных яблоках с большим поражением отмечена более выраженная регрессия опухоли, чем в менее пораженном глазе.

Анализ 4-летней продолжительности жизни детей с двусторонним поражением, которым проводилось общепринятое лече­ние, по сравнению с пациентами, подвергнутыми консервативной терапии, пока­зал, что она была практически одинаковой в обеих группах (84% и 83% соответственно). Однако после консервативного лечения сохранить оба глаза удается у большинства больных.

К сожалению, при некоторых новообразованиях у детей (рабдомиосаркома, сар­кома Юинга, опухоли ЦНС) требуется подведение высоких доз излу­чения, которые значительно превышают радиотолерантность прилежа­щих к опухоли нормальных тканей и органов. В этих ситуациях особое значение приобре­тает поиск возможности повышения селективности действия радиации. Основное внимание в решении этой задачи привлекают два направления:

·               формирование дозного распределения таким образом, чтобы основная лечебная доза излучения нахо­дилась в необходимой мишени, а нормальные ткани получали минимальную дозу;

·               поиск средств, способствующих расширению радиотерапевтичес­кого интервала, т.е. достижению полного лучевого «удаления» опухоли без нарушения репаративных свойств прилежащих нор­мальных тканей.

При рассмотрении первого направления следует учитывать вид излучения и методику его подведения; оптимальный объем тканей, которые должны быть облучены (выбор «лечебной мишени»); точность дозиметрического планирования с учетом возрастной радиочувствительности тканей больного; тщательность фиксации ребенка во время сеанса облучения; контроль за точностью воспроизведения намеченных условий облучения.

Остановим внимание только на одном факторе — на соотношении общей интегральной и поглощенной очаговой дозы. Этот критерий в детской радиологии играет важную роль, поскольку процент облучаемой поверхности от объема туловища ребенка в возрасте от 2 до 5 лет может достигать 24—48%, в то время как у взрослых (при аналогичных условиях облучения) — не бо­лее 7%. При этом заметно возрастает лучевая нагрузка на жизненно важные органы ребенка (головной мозг, гонады и др.) из-за увеличения дозы рассеянного излучения. Исходя из данного критерия необходимо подчеркнуть, что наиболее благопри­ятным из широко доступных видов излучения являются пучки быст­рых электронов, высокоэнергетических фотонов (5—6 МэВ) и методики контактного облучения. Необходимо также использовать фор­мирующие приспособления для защиты наиболее радиочувствительных тканей ребенка (свинцовые блоки, клинья, болюсы и др.) и фиксирую­щие устройства, особенно у маленьких и беспокойных детей.

Решение проблем второго направления можно увязать с применением нетрадиционных курсов облучения и радиомодификаторов.

Использование нетрадиционного временного распространения дозы излучения представляется одним из привлекательных способов радиомодификации. Из многих предлагаемых способов фракционирования, приемлемых в детской онкологии, обращает на себя внимание методика гиперфракционного подведения дозы излучения. Дело в том, что в детском возрасте из-за высокой радиочувствительности формирующихся тканей использование обычных разовых доз (1,8—2 Гр), подобно крупным фракциям для медленнореагирующих структур, вызывает гибель значительной части клеток, от­ветственных за рост и развитие данного органа, что приводит к неблагоприятным отдаленным эффектам (искривление позвоночника, атрофия мышц и др.). В то же время выгодное для растущих тканей ребенка снижение разовой до­зы приведет к увеличению времени курса лучевого лечения, что неблагоприятно скажется на излечении опухоли. Эти благоприятные и неблагоприятные факторы могут нивелироваться при гиперфракционном подведении дозы излучения.

В основу построения данной методики можно поло­жить следующие аспекты. Временной интервал между небольшими разовыми дозами необхо­дим для процессов восстановления сублетальных и потенциально ле­тальных повреждений в клетках (в нормальных тканях эти процессы протекают значительно быстрее, чем в опухоли, особенно у детей). Этот интервал должен составлять минимум 5—6 часов. Он может способствовать интенсификации процессов реоксигенации в опухоли вследствие гибели и вымывания части ее клеток и их перераспределения в цикле жизнедеятельнос­ти, что может привести к облучению клеток в наиболее радиочувствитель­ные фазы роста.

Указанная методика облучения изучалась в НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ РАМН, начиная с 1985 г., преимущественно при лечении детей с мягкотканными саркомами и опухолями Юинга. К настоящему времени проанализированы результаты лечения 417 детей в возрасте от 1 до 16 лет, из них с рабдомиосаркомой было 216 боль­ных, с саркомой Юинга — 201. Отмечено, что методика гиперфракцио­нирования легко переносится больными любого возраста. Частота и степень выраженности острых лучевых реакций кожи и поздних пов­реждений здоровых органов выявлялись достоверно реже (примерно в 2 раза) при ги­перфракционном облучении по сравнению с конвенциальным подведением дозы (P<0,01; P<0,04).

При оценке непосредственной эффективности лучевого лече­ния, проводимого после окончания полихимиотерапии, отмечено, что частота полных и частичных регрессий первичной опухоли возрастала на 20—35% независимо от методики фракционирования дозы излучения, но этот показатель был на 10—17% выше при гиперфракционном облучении по сравнению с конвенциальной методикой. Далее, оценивая частоту развития местных рецидивов у детей, у которых было дос­тигнуто полное излечение первичной опухоли после комплексного и комбинированного лечения, мы зарегистрировали уменьшение этого по­казателя в результате использования гиперфракционного облучения (при рабдомиосаркоме — с 33 до 9% (Р=0,0006) и при саркоме Юинга — с 37 до 12% (P = 0,01)).

Продолжительность жизни детей с рабдомиосаркомой, при лечении которых в виде одного из компонентов комплексно­й терапии использовали ионизирующее излучение, оказалась дос­товерно больше, чем у пациентов, у которых применяли конвенциальное облучение (медиана — 56,4 мес и 37,5 мес; Р<0,05). Анало­гичная закономерность была отмечена и после лечения детей с сар­комой Юинга (медиана — 74,3 мес и 39,1 мес; P<0,001). При лечении больных последней группы луч­шие показатели были получены после оперативного удаления опухоли с последующей химиолучевой терапией по сравнению с только химиолучевым лечением (47,3% и 33,1%; Р<0,05).

Таким образом, методика гиперфракционного облучения при солидных опухолях более эффективна по таким показателям, как частота и стойкость местного излечения, продолжительность и качество жизни детей, по сравнению с конвенционным курсом облучения. Полага­ем, что она должна найти широкое применение в мультимодальной терапии детей со злокачественными опухолями.

Литература 

1. D’Angio G.J. Jt ain’t necessarilyso. Status of the Curability of Childhood Cancers // Ed. J. Van Eus, M.P. Sullivan. — New York: Raven Press, 1980. — P. 5—16.

2. D’Angio G.J., Ross J.W. // Proceedings of the American cancer society. Third National Conference on Vuman Values and Cancer. — Washington, 1981. — P. 45—49.

3. Farewall V.T., D’Angio G.J., Breslow N. et al. // Cancer Clin. Trials. — 1981. — V. 4. — P. 167—170 .

4. Greenberger J.S., Cassady J. R., Jaffe N. et al. // Intern. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1979. — V.5. — P. 1749—1755.

Медицинские новости. – 2002. – №6. – С. 8-11.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.