Успехи в области молекулярной эпидемиологии позволяют вплотную подойти к разработке стратегии и тактики в очень важном разделе иммунопрофилактики — индивидуальной вакцинации. Вакцинации не против конкретного инфекционного заболевания, а для поддержания иммунной системы отдельного организма, его гуморального и клеточного специфического иммунитета на уровне невосприимчивости к наиболее актуальным инфекционным заболеваниям. Это один из основных принципов в области вакцинологии (имеются в виду однократность вакцинации, безынъекционная форма введения вакцины, защита от всех возможных инфекций, пожизненный протективный иммунитет и др.).

Почему же раньше нельзя было обратиться к проблеме индивидуальной вакцинации, ведь в терапии давно принято за правило лечить не болезнь, а больного?

В рамках классической вакцинологии, чтобы определить, к каким инфекциям нужно готовить индивидуальную вакцину, следует установить, в отношении каких инфекций у конкретного человека имеется дефицит гуморального и клеточного иммунитета. С этой целью необходимо использовать диагностические тест-системы для определенного вида инфекции. 

Можно уже сейчас представить стоимость этих анализов, если учесть, что использование современных высокотехнологичных диагностических тест-систем только по одной нозологической форме стоит очень дорого, а такую диагностику необходимо провести по нескольким десяткам нозоформ, включая вирусные, бактериальные и паразитарные инфекции. Утопический характер идеи индивидуальной вакцинации с точки зрения классической эпидемиологии подтверждается также тем, что не ко всем видам инфекций вакцины разработаны, к тому же вакцинацию нужно проводить с охватом не менее 80—95% населения, а это уже не только медицинская, но и социальная проблема.

Вместе с тем, как было сказано выше, современный уровень знаний в области молекулярной эпидемиологии уже сейчас позволяет вплотную подойти к решению этой проблемы.

Как следует из наших исследований и данных литературы, в структурных и неструктурных белках возбудителей вирусных, бактериальных и паразитарных инфекций имеется разное количество Т- и В-сайтов, ответственных за индукцию определенных клонов антител и Т-клеток, в свою очередь отвечающих за гуморальный и клеточный специфический иммунитет. Причем чем крупнее возбудитель или белок, тем количество Т- и В-эпитопов, как правило, больше. Однако анализ качественного состава этих Т- и В-сайтов показал, что в структурных белках даже у разных, далеко отстоящих друг от друга в эволюционном плане возбудителей содержатся идентичные либо похожие антигенные детерминанты, способные индуцировать в макроорганизме перекрестно реагирующие в серологических и биохимических тестах клоны антител.

Это можно проиллюстрировать следующими примерами. В таблице представлены результаты исследования 13 сывороток, полученных от граждан СССР, перенесших малярию в Африке и возвратившихся в Калининград. Анализ проводили с использованием двух тестов — иммуноферментного анализа (ТИФА) и метода непрямой иммунофлюоресценции (НИФ) с целью определения специфических антител к особо опасным вирусам — Ласса, Марбург и Эбола. Хорошо видно, что часть сывороток реагировала с одним, двумя, а одна (№ 1754) — со всеми антигенами особо опасных вирусов, причем в двух тестах — ТИФА и НИФ.

Анализ сыворотки № 1754 методом НИФ показал (рис. 1, см. бумажную версию журнала), что как по характеру свечения, так и по титрам антител (табл. 1, см. бумажную версию журнала) сыворотка сработала по видоспецифическому принципу: с антигеном Ласса — характерное для Ласса свечение, с антигеном Марбург — типичное для Марбург свечение, с антигеном Эбола — свечение, типичное для Эбола.

Дальнейший анализ сыворотки № 1754 в иммуноблоттинге с белками вируса Ласса показал (рис. 2, см. бумажную версию журнала), что эта сыворотка связывается с белком NP вируса Ласса. Параллельно в иммуноблоттинге были проанализированы сыворотки к ВИЧ-1, полученные от больных СПИД. Предполагалось, что, поскольку вирус Ласса и ВИЧ — тропического происхождения, вероятность общих антигенных структур у них высока. Это предположение было подтверждено. У двух (дорожки 4 и 7) из четырех сывороток (4—7) обнаружены перекрестно-реагирующие антитела. Причем сыворотка на дорожке 7 взаимодействовала практически со всеми белками вируса Ласса. 

Оказалось также, что, хотя особо опасные вирусы Ласса и Марбург относятся к разным семействам, они также индуцируют в организме образование перекрестно-реагирующих антител (рис. 3, см. бумажную версию журнала). Видно, что сыворотка к вирусу Ласса, полученная от инфицированной и выжившей обезьяны, реагирует с белком VP40 вируса Марбург.

Предположение о том, что вирусы из разных семейств могут иметь общие антигенные детерминанты, было подтверждено компьютерным анализом аминокислотных последовательностей целого ряда вирусов. Типичным примером такого анализа является результат поиска общих антигенных структур у вирусов Ласса, ВИЧ и Эбола (рис. 4, см. бумажную версию журнала). Видно, что у вирусов Ласса и Эбола общий В-сайт расположен в нуклеопротеиде, а у ВИЧ — в поверхностном гликопротеиде.

Дальнейший анализ наших собственных и литературных данных показал, что не только В-, но и Т-сайты, а также другие небольшие белковые и, следовательно, нуклеотидные структуры (сайты, локусы, мотивы), ответственные за определенный механизм у вирусов, бактерий, паразитов, гельминтов, могут быть общими. В частности, в 1990 г. J. Khalife с соавт. и F. Cox доказали наличие идентичных антигенных структур у гельминта Schistosoma mansoni и вируса иммунодефицита человека (HIV-1).

Строение вирусов с учетом общих структур или мотивов можно представить в виде схемы, изображенной на рис. 5 (см. бумажную версию журнала).

Этот механизм можно продемонстрировать на примере смешанных ковирусных систем, встречающихся у вирусов растений, в частности у вируса кольцевой пятнистости табака (рис. 6, см. бумажную версию журнала). Процесс инфекции в этой системе начнется только тогда, когда четыре ковирусные частицы проникнут в одну клетку.

У вирусов позвоночных как с однонитевым, так и с фрагментированным геномами все мотивы собраны в одной системе, и процесс репликации теоретически должен начаться после проникновения одной вирусной частицы в клетку. Однако с каждым циклом репродукции вирус должен «доказывать» макроорганизму свою принадлежность к определенному виду. Поскольку любой вирус в той или иной степени относится к группе квазивида, селективные условия макроорганизма в силу своей ограниченности и определенности конкретных систем, механизмов и структур, с одной стороны, способствуют сохранению вида, а с другой — при нарушении хотя бы одной структуры или системы (гормональной, иммунологической и т.п.) могут привести к появлению у вируса новых качеств, закрепляющихся в «нездоровой» популяции, и распространению нового возбудителя на неиммунную прослойку. В данном случае нездоровой популяцией можно считать естественно либо искусственно созданный дефицит клонов антител, рецепторов и т.д.

РНК-содержащие вирусы в этом плане находятся на передовых позициях.

Макроэпидемиологическую систему взаимоотношений в эволюционном плане между микро- и макроорганизмами можно представить в виде схемы, изображенной на рис. 7(см. бумажную версию журнала).

Все вышеизложенное позволило сформулировать новую концепцию появления и развития микроорганизмов. Эта концепция относится к области биологии и касается молекулярных механизмов происхождения и эволюции микроорганизмов, в том числе возбудителей инфекционных болезней, и их взаимоотношений с растительным и животным миром, включая человека:  В природе подлежат эволюции разноразмерные фрагменты генетической информации (молекулярные мотивы), складывающиеся в определенной биоценотической системе в крупные структурированные образования,  именуемые вирусами. При этом один и тот же мотив, ответственный за определенную функцию, может встречаться у разных микроорганизмов. Таким образом, в природе эволюционно существует одна слаженная общая биологическая система, формируемая дискретными генофондами микро- и макроорганизмов.

Исходя из этой концепции становится понятным, почему нельзя искусственно изменять генофонд возбудителей и генофонд макроорганизмов в сложившейся биоценотической среде. Примером этого может быть факт возникновения Омской геморрагической лихорадки в России, когда фактором, послужившим толчком к формированию нового возбудителя, стали ондатры, привезенные в сибирские леса в послевоенные годы. С позиций этой концепции нежелательна отмена вакцинации против натуральной оспы. Образовавшаяся в генофонде экологическая ниша среди возбудителей может привести, по различным предположениям, либо к ревоссозданию вируса натуральной оспы на основе, например, вируса оспы обезьян (вспышка инфекции была зарегистрирована в 1999 г. в Африке), либо к появлению новых патогенных свойств у слабо- или непатогенных ранее возбудителей.

До сих пор нерасшифрованным остается механизм появления вируса геморрагической лихорадки с легочным синдромом (ГЛЛС), сопровождающейся высокой летальностью у людей, в отличие от похожего на него вируса геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС).

Итак, основным элементом (единицей) генетической информации является не ген, а молекулярный мотив, ответственный за определенную функцию в гене, детерминирующем В-сайты, Т-сайты, сайты связывания с нуклеиновыми кислотами, консервативные фолдинговые домены, рецепторные сайты и т.д.

Из всей гаммы В-сайтов, присутствующих в структурном белке какого-либо возбудителя и ответственных за индукцию отдельных клонов антител в организме (в сумме — гуморального иммунитета), можно локализовать один или несколько иммунодоминантных видоспецифических сайтов, которые могут выступать маркером конкретного возбудителя в данной биоценотической системе. Если это применить ко всем актуальным для определенного региона возбудителям, то, искусственно синтезировав эти В-сайты, можно сконструировать панель пептидов, которые будут использованы как антигены при оценке гуморального иммунного статуса организма с целью построения иммуноантигенограммы (ИАГ) для каждого человека. В качестве диагностического метода с этой целью может быть применен иммуноферментный анализ.

Проанализировав, по каким клонам антител имеется дефицит либо сниженное их количество, можно приступить к подготовке индивидуальной вакцины. Она может быть основана на протективных пептидах по гамме возбудителей, к которым построена ИАГ. При автоматизации процесса легко представить, как это будет выглядеть на практике. Иммуноантигенограмма переносится на индивидуальную магнитную карточку, которую пациент будет получать при ежегодной диспансеризации, а затем по этой карточке можно будет приобрести в аптеке индивидуальную вакцину в виде сиропа, драже, пилюли и т.д.

Литература 

1.       Владыко А.С., Быстрова С.И., Малахова И.В. и др. // Вопр. вирусологии. — 1993. — № 1. — C. 30—34.

2.       Владыко А.С., Зайцева В.Н., Трофимов Н.М. и др. // Вопр. вирусологии. — 1997. — № 2. — С. 66—70.

3.       Cox F.E.G. // Nature. — 1990. — V. 347. — P. 618.

4.       Khalife J., Grzych J.M., Pierce R. et al. // J. Exp. Med. — 1990. — V. 172, N 3. — P. 1001—1004.

5.       Vladyko A.S., Krasko A.G., Lemeshko N.N.Budapest, Hungary, 1992, Aug. 23—28. — W64—51. et al. // 8th International Congress of Immunology.

6.       Vladyko A.S., Zaytseva V.N., Maryankova R.F., Petkevich A.S. // Ibid. — W83—21.

7.       Weiss R. // Sci. News. — 1989. — V. 136, N 13. — P. 200—203.

Медицинские новости. – 2002. – №4. – С. 3-6.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.