Кардиомиопатии — наиболее частая причина развития быстро прогрессирующей и рефрактерной к медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН). Об экономическом аспекте лечения этой тяжелой категории пациентов можно судить хотя бы по тому, что, например, в США только на трансплантацию сердца больным с ХСН, причиной которой является кардиомиопатия (КМП), ежегодно расходуется 200 млн долларов [36].

Различают четыре формы КМП: дилатационную (ДКМП), гипертрофическую, рестриктивную и аритмогенную, обусловленную дисплазией правого желудочка, причем на долю ДКМП приходится 60% всех КМП [42]. Приблизительно 30—40% страдающих ДКМП — это больные, у которых заболевание носит наследуемый характер [17]. Из «семейных» форм ДКМП хорошо изучены четыре: две наиболее часто встречающиеся — «чистая» ДКМП и связанная с патологией проводящей системы сердца (аутосомно-доминантные формы) и две Х-связанные КМП (Х-linked cardiomyopathy — Х-L КМП). Х-L КМП диагностируются, как правило, у мужчин 20-летнего возраста. У женщин эта форма встречается в 50-летнем возрасте и не так быстро прогрессирует, как у молодых мужчин. Распознается по высокому уровню в плазме крови мышечных изоформ креатинкиназы [8], что является признаком поражения скелетной мускулатуры вследствие генной патологии. Последняя определяет нарушение обмена дистрофина, важного для сердечного сокращения и архитектоники клеток миокарда. Еще одной формой Х-L КМП является синдром Барта (Barth). Миопатия сердечной мышцы обусловлена митохондриальной дисфункцией и характеризуется нейтропенией и 3-метилглютацидурией [7, 23]. Этот вид митохондриальной дисфункции встречается у новорожденных. По данным эхокардиографических исследований, типичным для нее является дилатация левого желудочка (ЛЖ), эндокардиальный фиброэластоз или дилатация значительно гипертрофированного ЛЖ. Течение заболевания сравнительно благоприятное, однако ряд пациентов нуждается в трансплантации сердца.

Не останавливаясь подробно на особенностях каждой формы КМП, идентифицированной к настоящему времени, отметим, что «чистая» ДКМП — одна из наиболее часто встречающихся форм «семейной» КМП аутосомно-доминантного генеза. Она ассоциируется с нарушениями в проводящей системе сердца, чаще возникает у 20-летних, и спустя годы у пациентов появляются нарушения проводимости. В англоязычной литературе обозначается как CDDC (Conduction system Disease associated Dilatated Cardiomyopathy), что в буквальном переводе звучит как «заболевание проводящей системы, связанное с ДКМП».

Таким образом, определение ДКМП как «заболевания невыясненной природы» требует уточнения. Более того, использование современных биологических и иммуногистологических методов позволило установить, что до 10% «дилатационных кардиомиопатий» — это последствие клинически выраженного или нераспознанного, чаще всего вирусного миокардита.

В 8—13% случаев причиной сердечной недостаточности (СН) является миокардит [3, 20]. Это заболевание может возникнуть практически при любых инфекциях, в том числе вирусных, бактериальных, риккетсиозных, грибковых, паразитарных [1, 4, 13]. Если в отношении аутоиммунного поражения полной ясности нет, то в отношении участия вирусов в этиологии миокардитов нет сомнений. В частности, установлено (Myocarditis Treatment Trial), что подобные миокардиты встречаются в 9,6% случаев [31], хотя, по данным шведских ученых, базирующимся на результатах 12747 аутопсий, выполненных с 1975 по 1984 г., их только 1,06 % [16]. Описаны миокардиты, вызванные токсоплазматической инфекцией, вирусами гриппа [40], гепатита [32, 37], герпеса [14, 43] и др. [18, 19, 38, 44]. A. Hialmarson et al. (2002) выделили следующие основные этиологические причины миокардитов:

—     инфекции: аденовирусы, вирусы Коксаки, цитомегаловирусы, вирус Эпштейна—Барр, ВИЧ-1, боррелиа (болезнь Лайма), токсоплазмоз;

—     лекарства и химические вещества: амфетамин, антрациклины (особенно доксорубицин), катехоламины, кокаин, циклофосфамид, интерлейкин-2;

—     системные заболевания: болезнь Крона, болезнь Кавасаки, саркоидоз, системная красная волчанка, язвенный колит, гигантоклеточный миокардит, пересадка сердца.

Миокардит также может быть обусловлен гиперчувствительностью к лекарственным средствам, таким как гидрохлортиазид (в СНГ — гипотиазид), метилдопа, пенициллины, сульфадиазин, сульфаметоксазол.

Наиболее частой причиной развития миокардитов считаются энтеровирусы семейства Picornaviridae, особенно вирус Коксаки группы В и цитомегаловирусы. По некоторым данным, причиной острого миокардита в 50% случаев была инфекция, обусловленная вирусом Коксаки В [15]. Воздействие вирусов на клетки-мишени осуществляется через специфические клеточные рецепторы с последующей репликацией вируса в цитоплазме клетки. Как показали многочисленные исследования экспериментальных моделей вирусного миокардита, возбудители определяются в сердце обычно только в первые 5—7 дней после заражения [33].

Современная диагностика энтеровирусной инфекции включает комплекс серологических, вирусологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических методов исследования. Использование классических вирусологических методов чрезвычайно редко дает положительный результат, что обусловлено отсутствием полноценной репродуктивной инфекции в патологическом очаге.

Наиболее доступны для широкой клинической практики серологические методы исследования, среди которых можно выделить определение ранних противоэнтеровирусных иммуноглобулинов М, указывающих на «свежее» инфицирование или наличие постоянного антигенного стимула [33, 45].

Одна из особенностей вирусной инфекции — характер размножения вирусов. Будучи образованными из молекул РНК и ДНК, вирусы обладают способностью воспроизводить себе подобных путем репликации, т.е. отстраивать новые вирионы из материалов клетки, в которой вирус паразитирует. Вирусы разрушают важнейшие структурные элементы клетки, ядерное вещество, некоторые клеточные органеллы, вызывают некроз клетки, а если она остается живой, то могут пострадать ее генетические свойства. Рассматривая энтеровирусы как важный этиологический фактор в развитии миокардита, необходимо отметить, что этот тип вирусов имеет единственную нить РНК с положительной полярностью, которая переписывается в РНК с отрицательной полярностью во время активной репликации вируса. Таким образом, синтез большинства нитей РНК с отрицательной полярностью встречается в местах активной репликации вируса, но не в тканях с простой персистенцией вирусного генома. Кроме того, для пациентов, у которых РНК имеет отрицательную полярность, характерны более тяжелые нарушения гемодинамики. Клинические, вирусологические и экспериментальные данные свидетельствуют о существовании вирусного миокардита. Вирусемия может приводить к непосредственному проникновению вируса в кардиомиоциты с последующей репликацией или цитопатическим эффектом, на что указывают случаи выделения вирусов из миокарда больных миокардитом и развитие у экспериментальных животных вирусного миокардита, морфологически подобному таковому у человека. Пораженная вирусом клетка экспрессирует на своей поверхности антигены главного комплекса гистосовместимости, становясь клеткой-мишенью для Т-лимфоцитов. В развитии цитотоксичности значительную роль играют цитолитические Т-лимфоциты и Т-киллеры [33, 39].

По данным M. Tacemoto [50], у 90% больных миокардитом обнаружен неоантиген, который, связываясь с антителом, вызывает нарушение метаболизма клеточных мембран, повреждение энергетической и сократительной функций клетки. Не исключена возможность множественных вирусных и бактериальных инфекций при миокардите.

Клиническая картина миокардита широко варьирует: от бессимптомного течения, когда первым проявлением может стать развитие хронической или острой сердечной недостаточности, что в первую очередь наводит на мысль об инфаркте миокарда, до внезапной смерти вследствие фатальных аритмий, особенно у молодых, ранее здоровых людей, или до клиники кардиогенного шока, что, по-видимому, и послужило одним из веских оснований для того, чтобы эксперты ВОЗ определили КМП воспалительного генеза как миокардит, сопровождающийся дисфункцией сердца [12, 42]. У подавляющего числа больных миокардитом (90%) отмечается повышение температуры тела, что может сопровождаться лихорадкой и мышечной болью. При лабораторном исследовании можно установить наличие лейкоцитоза, повышение СОЭ, эозинофилию или повышение сердечной фракции креатинкиназы. На ЭКГ выявляются нарушения ритма и/или проводимости, признаки острого инфаркта миокарда или перикардита. При миокардите в миокарде развивается сложная морфологическая картина, характеризующаяся сосудистой реакцией, повреждением кардиомиоцитов, дезорганизацией соединительной ткани, клеточной инфильтрацией. Патологический процесс заканчивается фибропластической реакцией с исходом в кардиосклероз. Паренхиматозные изменения чаще наблюдаются при диффузных миокардитах, интерстициальные — при очаговых.

Патогенез миокардита остается недостаточно изученным, несмотря на значительное количество исследований. Инфекционный агент может вызвать повреждение миокарда путем непосредственного проникновения в ткани сердца, образования токсина, к которому чувствительны кардиомиоциты, или иммунных нарушений. Но степень участия различных патогенетических факторов в конкретных случаях болезни установить трудно.

В 50-х годах острый миокардит рассматривался как вирусное заболевание. Однако несостоятельность общепринятых вирусологических и патологоанатомических методов исследования (выделение вируса, установление наличия вирусных антигенов в тканях) для доказательства присутствия вирусного начала в биоптатах миокарда породила концепцию аутоиммунной этиологии миокардита (поствирусные иммунные нарушения). В настоящее время клинические и экспериментальные исследования показывают, что хронический энтеровирусный миокардит может приводить к терминальной дилатационной кардиомиопатии. Вирус инициирует патологический процесс с индуцированными им некробиотическими изменениями миоцитов в период острой фазы миокардита и может в качестве персистирующего молекулярно-патогенного фактора поддерживать хроническую воспалительную реакцию. При этом отмечается уменьшение количества миоцитов, гипертрофия и дегенерация контрактильного аппарата с реактивным миокардиофиброзом, что в конечном итоге может привести к дилатации сердца с грубым нарушением функции сердечной мышцы [22, 39].

СН при миокардите тесно связана с нарушением метаболизма миокарда, внутрисердечными и периферическими гемодинамическими сдвигами, структурной перестройкой в сердце — ремоделированием, нейроэндокринными нарушениями, которые первоначально имеют адаптационно-компенсаторное значение. Ремоделирование миокарда приводит к повышению гемодинамической нагрузки на него, дальнейшему нарушению механической функции, появлению регургитации через митральный клапан. Важную роль в ремоделировании сердца и, следовательно, в прогрессировании СН играет активация эндогенных нейрогуморальных систем. У больных СН повышены уровни норадреналина, ангиотензина II, альдостерона, эндотелина, вазопрессина в крови и тканях. Эти нейрогуморальные факторы не только повышают нагрузку на сердце за счет задержки натрия и сужения периферических сосудов, но и способны оказывать прямое токсическое действие на миокард и стимулировать развитие фиброза. Все эти изменения чаще носят прогрессирующий характер, что находит свое выражение в динамике СН, оцениваемой прежде всего клинически. Именно клиническая диагностика стадии и ее динамика, а также выживаемость или продолжительность жизни больного все чаще считаются наиболее важными критериями оценки значимости того или иного фактора при ХСН, что, однако, не исключает и определенное значение так называемых суррогатных факторов (например, фракции выброса). В большинстве случаев ХСН сопровождается изменением фенотипа в результате нарушения экспрессии различных генов или их мутации [5, 35].

Важное место в современной нейроэндокринной теории развития СН наряду с нейрогормонами отводится «провоспалительным» цитокинам, в первую очередь фактору некроза опухоли (ФНО). Механизм действия цитокинов при ХСН складывается из отрицательного инотропного влияния, ремоделирования сердца, нарушения эндотелийзависимой дилатации артериол и усиления апоптоза кардиомиоцитов. Источником избытка цитокинов при СН могут быть     «перенапряженные» кардиомиоциты или клетки периферической мускулатуры. ФНО играет физиологическую роль в иммунорегуляции, но в некоторых случаях способен оказывать патологическое действие, принимая участие в развитии и прогрессировании воспаления, микрососудистой гиперкоагуляции, гемодинамических нарушений. Кроме того, ФНО участвует в регуляции апоптоза клеток, экспрессирующих ФНО-рецепторы. Апоптоз — потенциальный патогенетический фактор развития СН. Апоптоз пейсмейкерных клеток может иметь значение в генезе внезапной смерти. Кардиомиоциты больных с СН обладают способностью к экспрессии ФНО. По литературным данным, увеличение сывороточного ФНО наблюдается при вирусном миокардите. Дисфункция миокарда, приводящая к СН, зависит от двух независимо регулируемых биологических детерминант: неблагоприятных последствий адаптационных процессов и фиброза. Оба компонента обычно сочетаются в процессе развития СН. Адаптация сердца характеризуется структурной модификацией — ремоделированием миокарда. Ремоделирование — следствие одного или нескольких событий, а именно роста, смерти и миграции клетки, синтеза или деградации внеклеточного матрикса, реализация которых зависит от динамического взаимодействия между локально генерируемыми факторами роста, вазоактивными субстанциями и гемодинамическими стимулами [28, 35].

Молекулярная база ремоделирования сердца при разных состояниях одна и та же. При СН обнаруживают повышенное содержание катехоламинов в плазме крови, что обычно соответствует тяжести миокардиальной дисфункции и выраженности СН и имеет прогностическое значение. Последствием этого повышения считают уменьшение вариабельности сердечного ритма, причем осцилляций высокой и низкой частоты, что указывает на изменения обеих частей вегетативной нервной системы. Развитию систолической дисфункции способствуют изменения экспрессии генов белков, обеспечивающих перемещение кальция в кардиомиоцитах. В развитии СН при миокардите важное значение придают нарушению диастолической функции сердца. Снижение податливости миокарда приводит к повышению конечного диастолического давления, которое можно обнаружить на ранней стадии поражения сердца, еще до появления систолической дисфункции. Фиброз миокарда желудочков — важнейший фактор риска ухудшения функции сердца. Выраженность фиброза и развития коллагена в миокарде соответствует степени тяжести СН. Фиброз является детерминантой диастолической дисфункции, способствует систолической дисфункции и аритмогенности. Ранее разработанные схемы патогенеза развития СН при миокардите основывались на результатах патоморфологических исследований, а главная роль в них отводилась первичному повреждению миокарда. Признаки ремоделирования миокарда (изменение геометрии сердца, преобладание дилатации над гипертрофией) возникают на начальных стадиях миокардита и прогрессируют на стадии хронического воспаления. Поражение мышцы сердца при миокардите обусловлено чаще всего токсическим воздействием вирусного агента. При этом происходит гибель кардиомиоцитов, что является пусковым фактором активации ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем, что влечет за собой изменения геометрических и структурных характеристик левого желудочка, ускорение апоптоза, активацию фагоцитарной функции нейтрофилов периферической крови, макрофагов с выделением цитокинов, являющихся одним из факторов с негативным инотропным эффектом со способностью стимулировать гипертрофию кардиомиоцитов. Адаптация сердца к новым условиям функционирования идет по пути расширения полости ЛЖ, сопровождаясь изменением формы и толщины его стенок, поэтому процесс ремоделирования, как правило, ассоциируется с дилатацией ЛЖ. Одновременно при миокардите в биоптатах обнаруживается повышенный уровень энзима конверсии ангиотензина II, который обладает вазоконстриктивным эффектом и стимулирует развитие коллагена. Микротромбоз, выявляемый в капиллярном русле, приводит к диффузной ишемии миокарда. Весь этот комплекс изменений вызывает прогрессирующую дилатацию сердца, систолическую и диастолическую дисфункцию, ухудшение насосной функции сердца. Несмотря на прогрессирующее увеличение массы миокарда, процессы дилатации преобладают над процессами гипертрофии [46]. В результате преобладания скорости дилатации над скоростью гипертрофии миокарда желудочек становится более тонкостенным, нарушается геометрия его полостей с переходом к гемодинамически невыгодной сферической форме [24, 28, 35, 41]. Ремоделирование миокарда — бивентрикулярный процесс, параллельно вовлекающий левый и правый желудочки, вероятно, с едиными патофизиологическими механизмами. Ремоделирование миокарда является, очевидно, ключевым фактором развития СН при миокардите.

Традиционно считается, что снижение сократительной функции миокарда — это следствие нарушений контрактильного аппарата, т.е. функции миоцитов, но в последние два десятилетия внимание исследователей привлекло состояние стромы миокарда, играющей не последнюю роль в формировании геометрии сердечной мышцы, особенно левого желудочка, что зависит от гомеостаза экстрацеллюлярного матрикса [52]. Интерстиций миокарда состоит из сети коллагеновых волокон, преимущественно I и II типов. Жесткость мышцы сердца определяется коллагеном I типа (80 % коллагена миокарда), а эластичность — коллагеном III типа (10% коллагена сердца), остальные типы коллагена (II, IV — VI) в норме представлены в незначительном количестве [51]. Коллагены синтезируются из проколлагенов, причем этот процесс происходит в фибробластах миокарда [10], которые продуцируют и такие протеины экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), как фибронектин [9].

В настоящее время хорошо известно, что замедлить процесс фиброза ткани можно с помощью ингибиторов АПФ и ингибиторов альдостерона. Установлено, что многие факторы (интерлейкин (ИЛ)-1-бета [48], PDGF-фактор (фактор роста, выделяемый тромбоцитами, или platelet-derived growth factor), а также TGF (transforming growth factor)-бета [11, 47], ангиотензин II [26] и альдостерон [34]) могут влиять на синтез коллагена, нарушая функцию фибробластов. Вышеприведенные механизмы влияния ряда факторов на синтез коллагена и функцию фибробластов представлены на рисунке. Опосредованно они воздействуют через провоцирование продукции металлопротеиназ матрикса (MMPS), а также тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMPS). На процесс деградации коллагена существенное влияние оказывают как цитокины, так и факторы роста, хотя одна из самых важных функций MMPS — функция разрушения ЭЦМ, а именно мембраносвязанных MMPS. Это не просто теоретическое звено патогенеза процесса ремоделирования миокарда, а вполне «осязаемый» клиницистом фактор.

Многими исследователями, в том числе F.G. Spinale et al. [49], показано, что существует прямая зависимость между нарушениями функции левого желудочка, структурными нарушениями ЭЦМ и уровнем ММ-протеиназ. При этом в эксперименте установлено, что гиперпродукция ФНО-a вызывает левожелудочковую дисфункцию, дилатация ЛЖ связана с повышением содержания ММ-протеиназ и повреждением ЭЦМ [25], а нейтрализация ФНО-α путем нейтрализации антител предотвращает развитие левожелудочковой дисфункции [21].

Помимо вирусной инфекции важное значение в развитии миокардитов придается иммунным нарушениям. Иммунная система имеет специализированные клетки и органы, для нее характерна специфичность реагирования на чужеродную информацию. Большинство исследователей полагают, что регуляция иммунного ответа является результатом прямого взаимодействия клеток иммунной системы и/или опосредованного влияния на них ряда биологически активных медиаторов — цитокинов. Согласно современным представлениям, иммунная система является одним из звеньев общей регуляторной системы организма наряду с нейроэндокринной и центральной нервной системами. Связь между ЦНС и нейроэндокринной системой, с одной стороны, и иммунной — с другой является двусторонней. О дисрегуляции иммунного ответа при миокардите могут свидетельствовать нарушения соотношения Т- и В-лимфоцитов, изменение уровня и функциональной активности Т-супрессоров. Макрофаги, В-лимфоциты, Т-киллеры, моноциты и вырабатываемый ими интерферон участвуют в торможении репликации вируса. При внутриклеточной локализации возбудителя развивается преимущественно клеточный иммунный ответ, опосредуемый Th₁-лимфоцитами (Т-хелперы I типа) с последующей активацией макрофагов и экспансией CD8⁺-клеток (цитотоксических лимфоцитов). При этом происходит не избирательная элиминация возбудителя, а гибель всей клетки, что может приводить к деструктивным процессам в тканях и органах в целом. Так в ходе развития вирусного миокардита формируется миокардиодистрофия. Есть два пути нарушений иммунного ответа, способствующих хронизации инфекционного процесса: дефект эффекторных звеньев и нарушение межклеточной регуляции. При развитии иммунного ответа у больных миокардитом, вызванным вирусами рода Коксаки В, возникают аутоиммунные реакции, и примерно в 30% случаев клиническим исходом является аутоиммунный миокардит [30].

Лучшим доказательством вовлечения иммунной системы в патогенез ХСН, обусловленной вирусной инфекцией, служит экспериментальное исследование, выполненное еще в 90-х годах [19]. Было доказано, что при поражении сердца животных вирусом Коксаки В3 в течение ранней, т.е. острой, фазы (в первые 7 дней) наблюдается вирусное поражение миоцитов, которое позже (1—7 недель) сменяется хроническим воспалением и мононуклеарной инфильтрацией, т.е. процессами, не требующими участия самого вируса, причем при условии вовлечения генетических факторов. Процесс ремоделирования сердечной мышцы и признаки ХСН могут появиться на позднем этапе, когда нет вируса или иной инфекции. Такое прогрессирующее поражение сердечной мышцы обусловлено каскадом реакций, в частности аутоиммунного характера (рисунок). Появление избыточного количества антигенов, особенно HLA класса II, подводит к аутоиммунной стадии заболевания с превалированием циркулирующих антител, например к бета-адренорецепторам [27], что важно для больных с ХСН. Изменение цитокинового профиля (повышение уровня интерлейкина-2) — также свидетельство патологического функционирования иммунной системы, причем повышение содержания этого цитокина коррелирует со степенью увеличения ЛЖ [29].

Серьезные нарушения центральной и внутрилегочной гемодинамики являются неблагоприятными прогностическими предикторами смерти больных от прогрессирующей СН. Кроме того, повышение нагрузки на сердечную мышцу приводит к возрастанию амплитуды ранних постдеполяризаций, что играет существенную роль в возникновении преждевременных желудочковых сокращений. Растяжение волокон миокарда связано с неспецифическим изменением проницаемости мембран и кальциевого обмена. Большое значение в повышении мембранного автоматизма у больных миокардитом, возникновении нарушений ритма и проводимости (блокады, экстрасистолия, мерцательная аритмия) имеет гемодинамический фактор — дисфункция левого желудочка, снижение сократимости, растяжение миокарда, повышение внутрисердечного давления. Доказана роль диастолической дисфункции правого желудочка в генезе аритмий. В основе аритмий при миокардите лежит как частое (86,1%) первичное поражение миокарда предсердий, так и расширение полостей, вызванное их гиперфункцией вследствие слабости миокарда желудочков [2, 6].

Таким образом, инфекционные агенты, в частности вирусная инфекция, и иммунные нарушения — важные факторы патогенеза сердечной недостаточности при миокардитах.

Литература 

1.      Брянский Л.К., Ольхин В.А., Евдокимова А.Г. // Мед. консультация. — 2001. — № 2. — С.42—49.

2.      Гавалова Р.Ф., Бородина В.И., Лозовой В.П. // Актуальные вопросы кардиологии. — 1990. — № 1.— С.12—15.

3.      Гуревич М.А. // Хроническая сердечная недостаточность. — М.: Москва, 2000. — С.5—15.

4.      Клингель К., Селинка Х.С., Целл Р., Малл Г. // Патол. физиология и эксперим. терапия. — 1998. — № 1. — С.5—10.

5.      Моисеев В.С. // Сердечная недостаточность. — 2001. — Т.1, № 4.— С.121—130.

6.      Мравян С.Р., Канвар С., Голухова Е.З. // Кардиология. — 1997.— № 7. —С. 67—71.

7.      Barth P.G., Scholte H.R., Berden J.A. et al. // J. Neurol. Sci. — 1983. — V.62. — P.327—355.

8.      Berko B.A., Swift M. // New Engl. J. Med. — 1987. — V. 316. — P.1186—1191.

9.      Czaja M.J., Weiner F.R., Eghbali M. et al. // J. Biol. Chem. — 1987. — V. 262.—P.1348 — 1351.

10.     Eghbali M. // Basic Res. Cardiol. — 1992. — V. 87, Suppl. 2. — P. 183 — 189.

11.     Eghbali M., Tomek R., Sukhatme V.P. et al. // Circul. Res. — 1991. — V. 69. — P. 483 — 490.

12.     Feldman A.M., McNamara D. // New Engl. J. Med. — 2000. — V. 343. — P. 1388 — 1398.

13.     Fujioka S., Koide H., Kitaura Y. et al. // Amer. Heart J. —1996. — V. 131. — P. 760 — 765.

14.     Fukae S., Shizawa N., Morikawa S., Yano K. // Intern. Med. — 2000. — V. 39. — P. 632 — 636.

15.     Goodvin J.S., Bromberg S., Stazak C. // J. Immunol. — 1981. — V.127, N 2. — P.518—525.

16.     Gravanis M.B., Sternby N.H. // Arch. Pathol. Lab. Med. — 1991. — V. 115. — P. 390 — 392.

17.     Grunig E., Tasman J.A., Kucherer H. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1998. — V.31. — P.186—194.

18.     Hebert M.M., Yu C., Towbin J.A., Rogers B.B. // Pediatr. Pathol. Lab. Med. — 1995. — V. 15. — P.805 — 812.

19.     Herskowitz A., Wolfram L.J., Rose N.R. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. — 1987. — V. 9. — P. 1311 — 1319.

20.     Herzum M., Mohr P., Wietrzyehowski F. et al. // Eur. Heart J.— 1985.— V.16, Suppl.0. — Р.28—31.

21.     Kadokami T., Frye C., Lemster B. et al. // Circulation. — 2001. — V. 104. — P. 1094 — 1097.

22.     Kandolf R., Sauter M., Aepinus C., Schnorr J.-J. et al. // Virus Research. — 1999. — N 62. — P.149 — 158. 

23.     Kelley R.I., Cheatham J.R., Clark B.J. et al. // J. Pediatr. — 1991. — V.119. — P.738—747.

24.     Lamas G.A., Pfeffer M.A. // Amer. Heart J. — 1991. — V.121. — P.1194—1202.

25.     Li Y.Y., Kadokami T., Wang P. et al. // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2002. — V. 282. — P. H983 — 989.

26.     Lijnen P.J., Petrov V.V., Fagard R.H. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. — 2001. — V. 2. — P. 117 — 122.

27.     Limas C.J. // Intern. J. Cardiol. — 1996. — V. 54. — P. 113 — 116.

28.     Maisch B. // Cardiology. — 1996. — V.87, Suppl.1. — P.2—10.

29.     Marriott J.B., Golman J.H., Keeling P.J. et al. // Heart. — 1996. — V. 75. — P. 287 — 290.

30.     Mason J.W. // Herz . — 2000. — N 25 (3). — Р.274—278.

31.     Mason J.W., O’Connell J.B., Herskowitz A. et al. // New Engl. J. Med. — 1995. — V. 333. — P. 269 — 275.

32.     Matsumori A., Yutani C., Ikeda Y. et al. // Lab. Invest. — 2000. — V. 80. — P. 1137 — 1142.

33.     Muir P., Nicholson F., Illavia S.J., McNeil T.S. et al. // Heart. — 1996. — N 76. — P.243—249.

34.     Neumann S., Huse K., Semrau R. et al. // Hypertension. — 2002. — V. 39. — P. 756 — 760.

35.     Nikitin N.P. // Eur. Heart J. — 2000. — V.21, Suppl. — P.83.

36.     O’Connell J.B., Bristow M.R. // J. Heart Lung Transplant. — 1994. — V.13. — P.S107—S112.

37.     Okabe M., Fukuda K., Arakawa K., Kikuchi M. // Circulation. — 1997. — V. 96. — P. 22 — 24.

38.     Pankuweit S., Hufnagel G., Eckhardt H. et al. // Med. Clin. — 1998. — V. 93. — P. 223 — 228.

39.     Peng T., Li Y., Sadusky T. et al. // Cardiovasc. Res. — 2001. — N 50 (1). — P. 46—55.

40.     Ray C.G., Icenogle T.B., Minnich L.L. et al. // J. Infect. Dis. — 1989. — V. 159. —P.829— 836.

41.     Remme W.J. // Eur. Heart J. —1998. — V.19 (Suppl.B). — P.47—53.

42.     Richardson P., McKenna W., Bristow M. et al. // Circulation.—1996.—V.93.— P. 841 — 842.

43.     Rohayem J., Dinger J., Fisher R. et al. // J. Clin. Microbiol. — 2001. — V.39. — P. 4585—4587.

44.     Schonian U., Crombach M., Maser S., Maisch B. // Eur. Heart J. — 1995. — V. 16, Suppl. 0. — P. 46 — 49.

45.     See D. // Rev. Infect. Dis. — 1991. — N 13. — P.951.

46.     Sharpe N., Doghty R.N. // Eur. Heart J. — 1998. —V.19 (Suppl. B). — P.36—39.

47.     Simm A., Nestler M., Hoppe V. // Basic Res. Cardiol. — 1998. — V. 93, Suppl. 3. — P. 40 — 43.

48.     Siwik D.A., Chang D.L., Colucci W.S. // Circul. Res. — 2000. — V. 86. — P. 1259 — 1265.

49.     Spinale F.G., Coker M.L., Krombach S.R. et al. // Circul. Res. — 1999. — V. 85. — P. 364 — 376.

50.     Tacemoto M. // Jap. Circul. J. — 1993. — V.57. — P. 1150—1158.

51.     Weber K.T., Sun Y., Tuagi S.C., Cleutjens J.P. // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1994. — V. 26. — P. 279 — 292.

52.     Wilson E.M., Spinale F.G. // Ann. Med. — 2001. — V. 33. — P. 623 — 634.