Блокаторы Н₂-гистаминорецепторов с 70-х годов прошлого века широко используются в клинической практике для профилактики и лечения так называемых кислотоассоциированных заболеваний (язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, функциональная диспепсия). Препараты также нашли применение при предоперационной подготовке (предупреждение аспирации кислоты во время анестезии), лечении гастродуоденальных кровотечений, не обусловленных варикозным расширением вен пищевода и желудка, приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (профилактика и лечение побочных гастродуоденальных осложнений), ведении критических больных (профилактика и лечение стрессовых язв желудка), болевом синдроме и мальабсорбции при хроническом панкреатите (снижение интрапанкреатического давления и увеличение активности совместно принимаемых ферментных панкреатических препаратов).

В онкологической практике продемонстрирован положительный эффект блокаторов Н₂-гистаминорецепторов в отношении ряда состояний: профилактика диспепсии и острых повреждений гастродуоденальной области, улучшение качества жизни пациентов при полихимиотерапии [2, 39, 38, 46], совместно с Н₁-гистаминоблокаторами, кортикостероидами — для профилактики гиперчувствительности при химиотерапии некоторыми препаратами [15, 16, 32, 43], для лечения язвы, индуцированной эндоскопической резекцией слизистой оболочки желудка по поводу раннего рака [39, 46], в качестве компонента стандартных схемы премедикации при полихимиотерапии [2, 17]. Наряду с этим обсуждаются некоторые специальные вопросы: риск развития рака желудка и других локализаций, ассоциированный с приемом блокаторов Н₂-гистаминорецепторов; влияние блокаторов Н₂-гистаминорецепторов на выживаемость больных со злокачественными новообразованиями и возможность их использования для адъювантной терапии; профилактический эффект блокаторов Н₂-гистаминорецепторов в отношении рака предстательной железы и молочной железы.

Прием блокаторов Н₂-гистаминорецепторов и риск развития рака желудка и других локализаций. Есть сообщения, что долговременная терапия блокаторами Н₂-гистаминорецепторов, прежде всего циметидином и ранитидином, повышает риск развития рака желудка. C. La Vechia, A. Tavani [13] в аналитическом обзоре проанализировали результаты эпидемиологических исследований взаимосвязи рака и противоязвенных препаратов (два когортных и четыре исследования случай—контроль), включающих 1000 случаев рака желудка. Установлено, что относительный риск рака (RR) повышен в первый год после начала лечения блокаторами Н₂-гистаминорецепторов, а далее снижается. Некоторый повышенный риск сохраняется в течение первых 5 лет, что связано с ошибочным диагнозом и терапией уже имевшегося неопластического повреждения. Анализ 10-летнего периода после начала лечения не выявил повышения относительного риск рака (RR<1). Авторы сделали вывод об отсутствии причинной взаимосвязи между лечением блокаторами Н₂-гистаминорецепторов и риском развития рака желудка. Не получили подтверждения и данные о повышении риска развития рака других локализаций (пищевода, кишечника [13], молочной железы [37]) на фоне приема блокаторов Н₂-гистаминорецепторов.

Улучшение выживаемости пациентов со злокачественными опухолями. В начале 90-х годов был показан положительный эффект терапии блокаторами Н₂-гистаминорецепторов при некоторых видах рака. В настоящее время обсуждается роль адъювантной терапии блокаторами Н₂-гистаминорецепторов в улучшении выживаемости больных с опухолями некоторых локализаций.

Теоретическое обоснование. Известен ряд патофизиологических механизмов, которые могут объяснить положительные эффекты блокаторов Н₂-гистаминорецепторов при злокачественных новообразованиях. Показано, что эффекты блокаторов Н₂-гистаминорецепторов опосредуются через Н₂-гистаминорецепторы и осуществляются другими путями [5—7, 9, 10, 12, 24, 27—31, 36, 40].

Роль гистамина. Относительно роли и эффектов гистамина в канцерогенезе имеются противоречивые сведения [35]. В начале 90-х годов прошлого века проводились исследования стимулирующей роли гистамина в канцерогенезе, который опосредуется через Н₂-гистаминорецепторы. Существуют доказательства, что гистамин – фактор роста клеток некоторых видов рака желудка и кишечника [14, 33]; имеются экспериментальные данные в отношении меланомы [33, 41]. Так, N. Szincsak et al. [41] предполагают наличие взаимосвязи между меланомой и гистамином: меланома экспрессирует гистаминовые рецепторы через аутокринную и паракринную регуляцию гистамином. В эксперименте показано, что Н₂-гистаминоблокаторы вызывают ингибирующий эффект в отношении клеток меланомы. Гистамин может оказывать глубокое супрессивное воздействие на лимфоциты [34]. J.A. Lawson et al. [14] установили, что циметидин блокирует in vitro и in vivo стимулированный гистамином рост и высвобождение цАМФ в клетках рака толстой кишки.

В то же время в эксперименте выявлено антипролиферативное влияние гистамина на клетки ткани рака желудка. Так, K. Hellestrand et al. [9] показали, что антиметастатический эффект IL–2 потенцируется гистамином, а блокаторы Н₂-гистаминорецепторов его ослабляют. K.B. Hahm et al. [7] продемонстрировали, что лечение циметидином вызывает подавляющий эффект в отношении клеток рака желудка.

Роль иммунных эффектов блокаторов Н₂-гистаминорецепторов. Основанием для применения блокаторов Н₂-гистаминорецепторов исследователи называют их способность воздействовать на различные звенья иммунной системы. Большинство авторов считают главным эффектом блокаторов Н₂-гистаминорецепторов увеличение естественной активности лимфокин-активированных клеток-киллеров против рака (тумор-инфильтрирующих лимфоцитов — TILs) in vitro и in vivo [10, 24, 27—30, 36, 44]. При морфологическом исследовании гепатоцеллюлярного рака после интраартериальной комбинированной иммунохимио-терапии показана активация TILs; эти клетки могут уничтожать клетки опухоли по типу апоптоза [22]. По данным T. Smith et al., K.B. Ham et al., T. Kubota, противораковые эффекты блокаторов Н₂-гистаминорецепторов связаны с подавлением супрессорной активности Т-лимфоцитов, повышением продукции интерлейкина-2 и усилением активности естественных клеток-киллеров [5, 6, 12, 40].

 Другие противораковые механизмы блокаторов Н₂-гистаминорецепторов. По данным S. Rajendra et al. [31], блокаторы Н₂-гистаминорецепторов повышают выживаемость пациентов с гастроинтестинальным раком через усиление апоптоза раковых клеток. Причем авторы считают, что эффекты не связаны с ингибированием Н₂-гистаминорецепторов. По данным M. Fukuda et al. [4], циметидин индуцирует апоптоз в клетках рака слюнных желез.

По мнению K.B. Hahm et al. [7], блокаторы Н₂-гистаминорецепторов вызывают антипролиферативный эффект при раке желудка. 

По данным K. Kobavashi et al. [11], циметидин может блокировать адгезию клеток колоректального рака к слою эндотелиальных клеток в культуре клеток и подавлять метастазы опухоли в эксперименте. Антиметастатический эффект циметидина осуществляется посредством экспрессии Е-селектина эндотелиальных клеток, являющегося лигандом антигена sialyl-Lewis клеток опухоли. Циметидин-ассоциированная блокада Е-селектина не связана с блокадой гистаминовых рецепторов.

Особенности некоторых препаратов блокаторов Н₂-гистаминорецепторов. Показаны различия в активности препаратов блокаторов Н₂-гистаминорецепторов, что связывают с их структурными особенностями. Способность стимулировать продукцию противоракового цитокина (IL–18) больше выражена у циметидина [42]. По мнению T. Kubota et al. [12], у этого препарата имеется специфический, не свойственный другим блокаторам Н₂-гистаминорецепторов эффект.

T. Tsunoda et al. [44] показали in vitro усиление под влиянием фамотидина активности периферических мононуклеарных клеток и TILs у больных раком. Цитотоксическая активность периферических мононуклеарных клеток усиливается при концентрации фамотидина 10 мг/мл, что эквивалентно уровню препарата в крови при внутривенном введении 20 мг, а также в комбинации с IL–2. Такой эффект наблюдался только у больных раком. Авторы сделали вывод, что фамотидин потенциально может быть использован для адаптивной иммунотерапии больных раком.

Клинические исследования применения блокаторов Н₂-гистаминорецепторов для улучшения выживаемости пациентов со злокачественными опухолями. Известны результаты целого ряда исследований различной степени доказательности применения блокаторов Н₂-гистаминорецепторов в качестве адъювантного средства в схемах химиотерапии неоперабельных форм рака. Использовались различные препараты (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин) и режимы лечения (до, после операции, комбинация до- и послеоперационного приема, внутривенно и внутрь, короткие и длительные курсы).

Описаны положительные эффекты блокаторов Н₂-гистаминорецепторов в отношении ГЦР [20, 21], рака желудка и колоректального рака [10, 12, 18, 19], почки [29, 30, 45], молочной железы [23, 24], меланомы [3, 17, 40]. Так, W.D.Jr. Quan еt al. в 2004—2006 гг. в серии исследований влияния фамотидина в сочетании с IL–2 у пациентов с раком почки с метастазами и меланомой показали ответ на лечение (при раке почки — полный или неполный у 33—67%, при меланоме — частичный у 25—64%) и увеличение выживаемости [26—30]. Продемонстрированы положительные эффекты ранитидина в сочетании с рекомбинантным интерлейкином-2 (rIL–2) у больных с метастатическим колоректальным раком [18], меланомой [17]. S. Hazama et al. [8] при комбинированной терапии IL–2, цитостатиками и фамотидином внутриартериально в печеночную артерию (7 пациентов с неоперабельным ГЦР и 2 — после резекции) у 3 больных получили полный ответ, у 2 — частичный. Описан случай полной регрессии меланомы у пациента, лечившегося ранитидином [40].

Положительные эффекты блокаторов Н₂-гистаминорецепторов в отношении увеличения выживаемости больных, а также индукции TILs в ткани опухоли пациентов с меланомой, раком почки с метастазами, колоректальным раком, раком молочной железы, ГЦР преимущественно в комбинации с IL–2 доказаны в ряде контролируемых исследований и в двух метаанализах (таблица).

 Таблица. Результаты исследования применения блокаторов Н2-гистаминорецепторов при злокачественных новообразованиях

Так, H.J. Nielsen et al. [18] в рандомизированном контролируемом исследовании применения ранитидина (100 мг 2 раза в сутки в/в до радикальной операции, далее 150 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 5 лет) показали увеличение выживаемости пациентов после радикальной операции в селективной группе (отсутствие гемотрансфузий во время операции и послеоперационных инфекционных осложнений). Метаанализ, проведенный в 2004 г. M. Evangelista-Dean et al. [3] (6 исследований; пациенты с меланомой, получавшие блокаторы Н₂-гистаминорецепторов в сочетании с IL–2), показали ответ на лечение у 11% больных (95% CI 7-17%), полный ответ — у 2% (95% CI 1-6%). Метаанализ P.R. Walker et al. (база PubMed, 1985—2005 гг., 13 исследований, больные раком почки с метастазами, получавшие блокаторы Н₂-гистаминорецепторов в сочетании с IL–2) позволил установить ответ на лечение у 22% (95% CI 17-28%), полный ответ — у 5% пациентов (95% CI 3-9%) [45].

В четырех контролируемых исследованиях показан ответ на лечение блокаторами Н₂-гистаминорецепторов со стороны естественных клеток-киллеров периферической крови [20] или TILs в ткани опухоли [10, 24, 25].

Исследован эффект ранитидина в отношении клеточного иммунитета и послеоперационных инфекционных осложнений у больных, оперированных по поводу рака желудка или колоректального рака [1]. Установлен положительный эффект в отношении клеточного иммунитета, однако достоверные различия в частоте инфекционных осложнений отсутствовали.

По данным M.A. Rossing et al. [37], циметидин вызывает минимальный превентивный эффект в отношении рака предстательной железы путем ингибирования связи дигидротестостерона с андрогеновыми рецепторами, повышения уровня сывороточного пролактина, ингибирования 2-гидроксилирования эстрадиола. В отношении рака молочной железы взаимосвязь не найдена.

Проведенный нами анализ литературных данных позволяет заключить, что блокаторы Н2-гистаминорецепторов в онкологии – достаточно интенсивно изучаемое направление. Исследователи полагают, что блокаторы Н2-гистаминорецепторов вызывают некоторые положительные эффекты в отношении рака ряда локализаций. Это дает основание рассматривать их в качестве потенциального антиканцерогенного средства, увеличивающего выживаемость пациентов.

Литература 

1. Altomare D.F., Lupo L., Pannarale O.C. et al. // Eur. J. Surg. – 1995. – V.161. – P. 109—113.

2. D’Agata A., Berretta M., Sensi S., Berretta S. // Minerva Gasrtoenterol. Dietol. – 2000. – V. 46. – P. 155—164.

3. Evangelista-Dean M., Khan N., Quan W. // Cancer Biother. Radiopharm. – 2004. – V. 19. – P. 754—757.

4. Fukuda M., Tanaka S., Suzuki S. et al. // Oncol. Rep. – 2007. – V. 17. – P. 673—678.

5. Hahm K.B., Kim W.H., Lee S.I. et al. // Scand. J. Gastroenterol. – 1995. – V. 30. – P. 265—271.

6. Hahm K.B., Lee S.I., Chung J.P. et al. // Intern. J. Immunopharma-col. – 1994. – V. 16. – P. 985—993.

7. Hahm K.B., Park I.S., Kim H.C. et al. // Intern. J. Immunopharma-col. – 1996. – V. 18. – P. 383—399.

8. Hazama S., Oka M., Shimizu R. et al. // Gan To Kagaku Ryoho. – 1990. – V. 8. – P. 1638—1642.

9. Hellestrand K., Asea A., Hermodsson S. // J. Immunol. – 1990. – V. 145. – P. 4365—4370.

10. Kapoor S., Pal S., Sahni P. et al. // J. Surg. Res. — 2005. – V. 129. – P. 172—175.

11. Kobavashi K., Matsumoto S., Morishima T. et al. // Cancer Res. – 2000. – V. 60. – P. 3978—3984.

12. Kubota T., Fujiwara H., Ueda Y. et al. // Brit. J. Cancer. – 2002. – V. 86. – P. 1257—1261.

13. La Vechia C., Tavani A. // Eur. J. Cancer Prev. – 2002. – V. 1. – P. 117—123.

14. Lawson J.A., Adams W.J., Morris D.L. // Brit. J. Cancer. – 1996. – V. 73. – P. 872—876.

15. Markman M., Kennedy A., Webster K. et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. – 1999. – V. 125. – P. 427—429.

16. Markman M., Kennedy A., Webster K. et al. // J. Clin. Oncol. – 2000. – V. 18. – P. 102—105.

17. Mertens W.C., Bramwell V.H., Gwadry-Sridhar F. et al. // Lancet. – 1992. – V. 340. – P. 397—398.

18. Nielsen H.J., Christensen I.J., Moesgaard F. et al. // Brit. J. Surg. – 2002. – V. 89. – P. 1416—1422.

19. Nielsen H.J., Moesgaard F., Hammer J.H. // Eur. J. Surg. Oncol. – 1995. – V. 21. – P. 526—530.

20. Nishiguchi S., Tamori A., Shiomi S. et al. // Hepatogastroenterology. – 2003. – V. 50. – P. 460—462.

21. Oka M., Hazama S., Suzuki M. et al. // Hepatogastroenterology. – 1995. – V. 42. – P. 561—566.

22. Oka M., Hazama S., Yoshino S. et al. // Cancer Immunol. Immunother. – 1994. – V. 38. – P. 194—200.

23. Parshad R., Hazrah P., Kumar S. et al. // Acta Oncol. – 2002. – V. 41. – P. 362—365.

24. Parshad R., Hazrah P., Kumar S. et al. // Indian J. Cancer. – 2005. — V. 42. – P. 185—190.

25. Parshad R., Kapoor S., Gupta S.D. et al. // Acta Oncol. – 2002. – V. 41. – P. 362—365.

26. Quan W. Jr., Brick W., Vinogradov M. et al. // Cancer Biother. Radiopharm. – 2004. – V. 19. – P. 350—354.

27. Quan W. Jr., Ramirez M., Taylor C. et al. // Cancer Biother. Radiopharm. – 2004. – V. 19. – P. 770—775.

28. Quan W. Jr., Ramirez M., Taylor C. et al. // Cancer Biother. Radiopharm. – 2005. – V. 20. – P. 36—40.

29. Quan W. Jr., Vinogradov M., Quan F. M. et al. // Cancer Biother. Radiopharm. – 2006. – V. 21. – P. 515—519.

30. Quan W. Jr., Walker P.R., Quan F. M. et al. // Cancer Biother. Radiopharm. – 2006. – V. 21. – P. 437—442.

31. Rajendra S., Mulcahy H., Patchett S., Kumar P. // Dig. Des. Sci. – 2004. – V. 49. – P. 1634—1640.

32. Raut C.P., Hunt K.K., Akins J.S. et al. // Cancer. – 2005. – V. 104. – P. 692—699.

33. Reynolds J.L., Akhter J., Morris D.L. // Melanoma Res. – 1996. – V. 6. – P. 95—99.

34. Richtsmeier W.J., Styczynski P., Johns M.E. // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. – 1987. — V. 96. – P. 569—672.

35. Rizell M., Hellestrand K., Lindner P., Naredi P. // Anticancer Res. – 2002. – V. 22. – P. 1943—1948.

36. Rosenberg S.A., Yannelli J.R., Yang J.C. et al. // J. Natl. Cancer Inst. – 1994. – V. 86. – P. 1159—1166.

37. Rossing M.A., Scholes D., Cushing—Haugen K.L., Voigt L.F. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. – 2000. — V. 9. – P. 319—323.

38. Saarloos M.N., Khoo N.K., Lala P.K. // Clin. Exp. Metastasis. – 1993. – V. 11. – P. 275—283.

39. Satoh K., Yamamoto H., Kawata H. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2005. – V. 21 (Suppl. 2). – P. 105—110.

40. Smith T., Clark J.W., Popp M.B. // Arch. Intern. Med. – 1987. – V. 147. – P. 1815—1816.

41. Szincsak N., Hegyesi H., Hunyadi J. et al. // Cell Biol. Intern. – 2002. – V. 26. – P. 833—836.

42. Takahashi H.K., Watanabe T., Yokoyama A. et al. // Mol. Pharmacol. – 2006. – V. 70. – P. 450—453.

43. Thomas P., Castelnau O., Paillotin D. et al. // J. Clin. Oncol. – 2001. – V. 19. — P. 1320—1325.

44. Tsunoda T., Tanimura H., Yamaue H. et al. // Intern. J. Immunopharmacol. – 1992. – V. 14. – P. 75—81.

45. Walker P.R., Khuder S.A., Quan W.D.Jr. // Cancer Biother. Radiopharm. – 2005. – V. 20. – P. 487—490.

46. Yamaguchi Y., Katsumi N., Tauchi M. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2005. – V. 21 (Suppl. 2). – P. 111—115.