Амбулаторно-поликлиническое обследование в современной медицинской практике должно решать до 85—90% проблем пациента, обратившегося за помощью к врачу. Вне экстренных ситуаций планомерное обследование больного должно проводиться на амбулаторно-поликлиническом уровне. Такой подход позволяет сократить до минимума пребывание пациента в стационаре, ограничивая срок стационарного лечения проведением оперативных вмешательств, подбором лекарственной терапии и мероприятий для компенсации патологического процесса, которые невозможно выполнять в домашних условиях [1]. Одним из исследований, которые должны выполняться в поликлинических условиях, является определение общего холестерина или всего липидного профиля при проведении биохимического анализа крови.

Атеросклероз и связанные с ним заболевания, такие как коронарная болезнь сердца и инфаркт миокарда, занимают первое место в структуре причин смертности в промышленно развитых странах [7, 11]. Данные Европейского общества кардиологов демонстрируют обращаемость пациентов за кардиологической помощью в европейских странах (рис. 1, см. бумажную версию журнала), причем наибольшее омоложение популяции больных наблюдается в Венгрии и России (рис. 2, см. бумажную версию журнала). По данным за 2003 г., в Республике Беларусь на долю болезней системы кровообращения приходилось 55,0% всех смертельных исходов, при этом удельный вес ишемической болезни сердца составлял 66,2% (в 2002 г. — соответственно 54,7 и 36,1%).

Несмотря на существование множества теорий развития атерогенеза, ни у кого не вызывает сомнения, что основную роль в этом процессе играет нарушение липидного обмена. Наиболее доказанной считается липидно-инфильтративная теория [9].

Атеросклероз — это патологическое изменение внутренней оболочки (интимы) и частично средней оболочки (медии) артерий, сопровождающееся образованием атеросклеротической бляшки, которая имеет фиброзную капсулу из коллагеновых и эластичных волокон и ядро. В его состав входят эфиры холестерина, модифицированные гладкомышечные клетки, наполненные жиром макрофаги и лимфоциты. Атеросклеротические бляшки затрудняют кровоток, приводя к гипоксии и ишемии сердца, головного мозга, нижних конечностей, почек и других органов. При разрыве фиброзной капсулы под действием механических или обменных факторов обнажается содержимое ядра (слово «атеросклероз» происходит от греческого «атере» — кашица), индуцируется образование тромба и происходит закупорка сосуда, что клинически проявляется инфарктом миокарда, инсультом или развитием гангрены.

Атеросклероз — многофакторное заболевание, поэтому, решая вопрос об его этиологии и патогенезе, многие исследователи существенное место отводят нарушению транспорта липопротеинов и холестерина в сосудистую стенку.

Известно, что основную часть липидов крови составляют триглицериды (и свободные жирные кислоты), являющиеся важным энергетическим субстратом, и холестерин (и фосфолипиды), входящие в состав компонентов клеточных мембран.

Триглицериды состоят из трехатомного спирта глицерина, этерифицированного тремя жирными кислотами (ЖК) с длинной углеводородной цепью, такими как стеариновая (18-С), пальмитиновая (16-С) и др. Триглицериды (ТГ) присутствуют в пищевых жирах и могут синтезироваться в печени и жировой ткани, обеспечивая организм запасной энергией, которая может быть мобилизована при необходимости. (Именно окисление жиров — основной энергетический источник, обеспечивающий деятельность сердечной мышцы.) В организме человека большинство жирных кислот — насыщенные, хотя некоторые ненасыщенные ЖК играют важную роль как предшественники простагландинов и при этерификации холестерина.

Холестерин (ХС) не является источником энергии, однако служит структурным компонентом мембран и предшественником стероидных гормонов и желчных кислот. Он присутствует в пище и может синтезироваться многими тканями, включая ткани печени. Холестерин экскретируется с желчью в неизмененном виде или в виде продуктов его метаболизма — желчных кислот. Фосфолипиды представляют собой соединения, сходные с триглицеридами, но отличающиеся тем, что один из остатков жирных кислот замещен фосфатом и азотистым основанием.

Поскольку липиды не растворимы в воде, они транспортируются плазмой в комплексе с белками. Основным переносчиком жирных кислот является альбумин, другие липиды циркулируют в виде комплексов со специфическими белками (апо-белками, или апо-протеинами) и называются липопротеинами. Отдельные фракции липопротеинов содержат смесь апо-белков (полипептидов), причем эти белки повторяются в разных фракциях. Восемь основных апо-протеинов обозначаются следующим образом: аро-АI до аpo-АIII, аро-В, аро-СI до аро-СIII и аро-Е.

Липопротеины образуют четыре основных класса, которые различают по плотности, выявляемой при ультрацентрифугировании.

Хиломикроны (ХМ) переносят экзогенные, т.е. пищевые, жиры (в основном триглицериды) из кишечника в периферические ткани. ХМ образуются из пищевых жиров в клетках кишечника. Они попадают в лимфу и достигают системной циркуляции через грудной проток. ХМ являются основной транспортной формой экзогенных жиров. Триглицериды составляют примерно 90% входящих в их состав липидов. Они освобождаются из ХМ под действием фермента липопротеидлипазы (ЛПЛ) эндотелия капилляров жировой ткани, сердечной и скелетных мышц и лактирующей молочной железы, поступают в эти ткани, где служат источником свободных жирных кислот (СЖК), используемых как энергетические субстраты или депонируемых как энергетические запасы после повторной этерификации последних. ЛПЛ активируется апо-CII. После ряда превращений, которые протекают при участии ЛПВП, остатки хиломикронов удаляются из циркуляции паренхиматозными клетками печени. Хотя основная функция ХМ — транспорт пищевых ТГ, они доставляют в печень пищевой ХС и жирорастворимые витамины.

Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) переносят эндогенные триглицериды из печени к другим тканям. ЛПОНП образуются из ТГ, которые синтезируются в печени de novo или путем повторной этерификации СЖК и являются основной транспортной формой эндогенных ТГ. Под действием ЛПЛ от ЛПОНП отщепляются ТГ. Затем они уменьшаются в размерах, по мере того как от их поверхности отщепляются фосфолипиды (ФЛ), ХС и апо-белки, которые поглощаются ЛПВП, и превращаются сначала в ЛППП (промежуточной плотности), а затем после удаления ТГ триглицеридлипазой эндотелия печени — в ЛПНП, состоящие преимущественно из ЭХС, ФЛ и апо В-100.

Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — так называемый «плохой холестерин» — транспортируют холестерин из печени в периферические ткани. ЛПНП являются главными переносчиками ХС в форме его эфиров. Они могут проходить через соединения между клетками эндотелия капилляров и связываться с рецепторами ЛПНП на мембранах клеток, которые распознают апо-B-100. За этим следует их интернализация, разрушение в лизосомах и освобождение свободного холестерина. ХС может синтезироваться в тканях, но так как ГМГ-КоА-редуктаза ингибируется ХС, то синтез его у взрослых в периферических тканях, вероятно, не происходит. При насыщении рецепторов ЛПНП могут поглощаться макрофагами, происходящими из моноцитов крови, через рецепторы-ловушки. Этот процесс усиливается при увеличении концентрации ЛПНП или их модификации, что играет определенную роль в патогенезе атеросклероза. У новорожденных из-за низкой концентрации ЛПНП в плазме поглощение ХС клетками протекает только через специфический рецептор-опосредованный механизм и находится под контролем. Концентрация ЛПНП увеличивается в детском возрасте и достигает уровня взрослого после полового созревания.

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) — так называемый «хороший холестерин» — связаны с обратным транспортом холестерина от периферических тканей в печень, откуда он может выводиться. ЛПВП синтезируются в печени и, в меньшей степени, в кишечнике в форме предшественника, содержащего ФЛ, ХС, апо-Е и апо-А. Попадая в циркуляцию, он забирает апо-С и апо-А от других ЛП. Свободный ХС этерифицируется, лецитин-холестерин-ацилтрансфераза (ЛХАТ) и ЛПВП3 превращаются в ЛПВП2. ЭХС обмениваются на ТГ, поглощаются печенью и экскретируются с желчью. ЛПВП2 снова превращаются в ЛПВП3 после отщепления ТГ.

Все вышеописанные частицы находятся в динамическом состоянии, и между ними постоянно происходит интенсивный обмен липидами и белками.

Выделяют липопротеины промежуточной плотности и ряд подтипов в других классах ЛП (например, ЛПВП2 и ЛПВП3).

Липопротеин (а), или Лп(а), — атипичный липо-протеин, функция которого изучена недостаточно. Он крупнее ЛПНП, имеет более высокую плотность, но сходный с ЛПНП состав и содержит одну молекулу апо(а) на каждую молекулу апо-В-100. Липопротеин (а) — это очень агрессивная разновидность «плохого» холестерина. Он ускоряет развитие атеросклеротических бляшек и мешает нормальной работе плазминогена — белка крови, который препятствует образованию тромбов.

Таким образом, можно назвать следующие особенности обмена ЛП:

— поступающие с пищей ТГ переносятся в составе ХМ в ткани, где они могут служить источником энергии или запасаться;

— эндогенные ТГ, синтезируемые в печени, транспортируются в ткани в виде ЛПОНП, используются в качестве источника энергии или депонируются;

— синтезированный в печени ХС переносится в ткани в составе ЛПНП, которые происходят из ЛПОНП; ХС пищи поступает в печень в составе остатков ХМ;

— ЛПВП получают ХС из периферических клеток и других ЛП. Затем ХС этерифицируется с помощью фермента ЛХАТ. Эфир ХС переносится в остаточные частицы, которые поглощаются печенью, откуда экскретируется ХС.

Охарактеризуем одну из последних концепций развития атеросклеротического повреждения артериальной стенки. У здорового человека ЛПНП крови транспортируют ХС, необходимый для формирования мембран, в эндотелий и другие клетки сосуда. При дислипидемии, сопровождающейся повышением уровня ЛПНП или их модификацией, главный поток ХС в интиму сосуда осуществляют моноциты, которые фагоцитируют ЛПНП, модифицированные ЛПНП, иммунные комплексы к мЛПНП и переносят ХС в интиму через промежутки между клетками эндотелия. ЛПНП разрушаются в лизосомах, освобождая ХС, который накапливается в цитозоле макрофагов в виде капель ЭХС, придавая клеткам пенистый вид («пенистые» клетки). «Пенистые» клетки, погибая, освобождают ХС межклеточное пространство, вследствие чего формируются атеросклеротические бляшки.

Второй источник ХС в бляшках — гладкомышечные клетки (ГМК). Активированные макрофаги продуцируют в интиме цитокины (ИЛ-1 и др.), которые стимулируют миграцию ГМК из медии в интиму, а также их пролиферацию и трансформацию в ГМК синтезирующего типа («миома сосуда»). Последние продуцируют коллаген и другие структуры соединительной ткани фиброзной бляшки. Модифицированные ГМК также фагоцитируют ЛПНП, превращаясь в «пенистые» клетки.

В участках повреждения эндотелия ЛПНП, особенно окисленные, взаимодействуя с рецепторами тромбоцитов, индуцируют их агрегацию с образованием тромба. В этих процессах участвует ряд других биологически активных соединений (фактор активации Т, тромбоксан и др.). Кроме того, поврежденный эндотелий продуцирует меньше оксида азота, что приводит к снижению его паракринного действия и соответственно к усилению гемокоагуляции и спазму артерий. Факторы, повреждающие эндотелий (воспаление, гипертония, токсические факторы, например никотин, гемодинамические факторы, высокий уровень гуанилатциклазы (ГЦ), изменение концентрации ряда гормонов), существенно ускоряют и усугубляют развитие атеросклеротического повреждения сосудистой стенки.

Факторы, повышающие риск развития заболеваний, связанных с атеросклерозом

Модифицируемые факторы риска:

— образ жизни: высококалорийное питание с повышенным содержанием животного жира, углеводов и ХС, курение, избыточное потребление алкоголя, сниженная физическая активность;

— биохимические и патофизиологические факторы: ГХС за счет ЛПНП, артериальная гипертензия, снижение ЛПВП, гипертриглицеридемия, повышение ГЦ, ожирение, сахарный диабет, тромбогенные факторы, гипотиреоз, гипоэстрогенемия, психосоциальный стресс (депрессия).

Немодифицируемые факторы риска: пол (у мужчин атеросклероз проявляется чаще и на 10 лет раньше, чем у женщин), возраст (атеросклероз чаще развивается у лиц старше 40 лет), генетическая предрасположенность.

Лабораторная диагностика атеросклерозаоснована на анализе содержания в крови общего холестерина и холестерина, входящего в состав ЛП различной плотности, а также оценке других факторов риска. При наличии у близких родственников клинических проявлений атеросклероза в молодом и среднем возрасте целесообразна ранняя оценка факторов риска у детей с целью коррекции образа жизни и, возможно, раннего лечения. Европейские медики рекомендуют исследовать липидный профиль уже в возрасте 4—5 лет. При рождении концентрация ХС в плазме очень низкая (ОХС — менее 2,6 ммоль/л, ХС ЛПНП — не выше 1,0). В первый год жизни наблюдается быстрое увеличение концентрации ХС, однако в детстве она обычно не превышает 4,1 ммоль/л. В развитых странах концентрация ОХС у подростков растет в ранний период полового созревания.

Гипертриглицеридемия также является фактором риска, хотя значение ее в целом ниже. Повышенное содержание ТГ в крови делает ее более вязкой, что способствует тромбообразованию. Особенно это касается женщин. Кроме того, доказано, что высокое содержание триглицеридов в крови связано с высоким риском развития рака молочной железы. Особенно опасно сочетание высокого уровня триглицеридов с низким содержанием ХС ЛПВП. В этом случае даже нормальное содержание общего холестерина не снижает риска развития инфаркта миокарда. В идеале соотношение ТГ/ХС ЛПВП должно быть приближено к 1:1. Верхней границей нормы считается соотношение 2:1.

В монографии ведущих отечественных ученых в области липидологии А.А. Чиркина, Э.А. Доценко и Г.И. Юпатова [9] приведены весьма убедительные данные по частоте выявляемости ИБС в зависимости от величины индекса атерогенности и уровня триглицеридов (табл. 1, см. бумажную версию журнала).

Действующие приказы МЗ РБ не предусматривают жестких требований к выполнению диагностических исследований. В соответствии с рекомендациями Национальной образовательной программы США по холестерину (2001—2003 гг.) и Европейского научного кардиологического общества (2003 г.) приняты следующие целевые уровни липидов в крови у взрослых:

Холестерин:

·              менее 5 ммоль/л — желаемый уровень;

·              5—6,4 ммоль/л — мягкая гиперхолестеринемия;

·              8 ммоль/л или более — выраженная гиперхолестеринемия.

ХС ЛПНП:

·              менее 3,36 ммоль/л — нормальный уровень;

·              3,36—4,11 ммоль/л — пограничный;

·              более 4,13 ммоль/л — высокий.

Триглицериды:

·              более 2,3 ммоль/л — гипертриглицеридемия.

Концентрации ТГ и ОХС легко определяются в лаборатории, ХС ЛПВП можно измерить после однократной процедуры осаждения, отделяющей ЛПВП от ЛПНП. ХС ЛПНП вычисляется по формуле:

ХС ЛПНП = ОХС — (ХС ЛПВП+ТГ/2,2).

Эту формулу нельзя использовать, если концентрация ТГ превышает 4,5 ммоль/л. В таких случаях содержание ХС ЛПНП рассчитывают по формуле Фридвальда:

ХС ЛПНП = ОХС — ХС ЛПВП — 0,45 х ТГ.

Индекс атерогенности, на основании которого классифицируют дислипопротеидемии (ДЛП), рассчитывают по формуле:

(ОХС — ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП.

При риске атерогенности меньше 3,5 риск развития ИБС считается минимальным. Еще раз подчеркнем необходимость исследования полного липидного профиля. Содержание ХС ЛПВП меньше 39 мг/дл (1 ммоль/л) у мужчин и меньше 43 мг/дл (1,1 ммоль/л) у женщин увеличивает риск развития ИБС при любых уровнях других липидов.

Результаты определения ХС часто выражают в мг/дл; для пересчета в ммоль/л надо разделить это значение на 38,7 или умножить на 0,02586.

Классификация дислипопротеидемий

Различают следующие типы дислипопротеидемий:

I тип — нормальный или несколько повышенный уровень ОХС, резко повышенный уровень ТГ;

IIA тип — резко повышенный уровень ОХС, нормальное содержание ТГ;

IIB тип — резко повышенный уровень ОХС и умеренно повышенный уровень ТГ;

III тип — резко повышенные уровни ОХС и ТГ;

IV тип — нормальное или умеренное содержание ОХС, повышенная концентрация ТГ (индуцируемая углеводами гипертриглицеридемия);

V тип — нормальный или несколько повышенный уровень ОХС, резко повышенный уровень ТГ на фоне сахарного диабета.

Наиболее высокий индекс атерогенности отмечают при ДЛП IIB типа. ДЛП III типа часто ассоциируется со смешанным атеросклерозом, ДЛП IIB и IV типа — с ожирением, снижением уровня тестостерона в крови, повышением содержания кортизола и инсулинорезистентностью. ДЛП IIA, IIB, III и IV типа, как правило, сопровождаются гиперинсулинемией.

Многочисленные исследования проводятся, чтобы, во-первых, определить наличие одного из самых значимых факторов риска, во-вторых, чтобы при имеющихся признаках дислипопротеидемии выяснить, к какому типу относится пациент. Это делается для правильного подбора лекарственных препаратов, которых сейчас достаточно в арсенале врачей. В-третьих, результаты этих исследований позволяют определить степень так называемого коронарного риска пациента (табл. 2, см. бумажную версию журнала) и, как следствие, алгоритм профилактических мероприятий для каждого больного.

Алгоритмам первичной (рис. 3, см. бумажную версию журнала) и вторичной профилактики (рис. 4, см. бумажную версию журнала) посвящены целые разделы Национальной образовательной программы США по холестерину — National Cholesterol Education Program (1988, 2001—2002) [12, 13].

В большинстве стран, имеющих государственные программы профилактики атеросклероза среди здорового населения, рекомендовано определять содержание ОХС каждые пять лет у всех лиц, достигших 20-летнего возраста. Если уровень ОХС больше 5,2 ммоль/л, то даже при отсутствии других факторов риска ИБС определение ОХС в целях своевременного назначения терапии желательно повторять каждые 2—3 мес на протяжении года. Если уровень ОХС превышает 6,0 ммоль/л, то определение содержания ХС ЛПВП и ЛПНП, ТГ и индекса атерогенности обязательно.

Результаты многоцентровых исследований, которые проводятся в последние десятилетия во всем мире, доказывают эффективность гиполипидемической терапии для снижения риска развития и прогрессирования ишемической болезни сердца [10, 11]. Речь идет о профилактических мерах и остановке развития атеросклеротических изменений [8]. Крупные верифицированные исследования с высокой достоверностью показали, что регрессия атеросклероза возможна: примерно через два года активного медикаментозного лечения диаметр просвета сосудов увеличивается, что доказано данными ангиографии [3]. По данным многоцентровых исследований ASAP (Atorvastatin versus Simvastatin on Aterosclerosis Рrogression study) и REVERSAL (Reversal of Aterosclerosis with Aggressive Lipid Lowering), только интенсивное снижение уровня ХС ЛПНП, которое достигалось применением высоких доз липидснижающих препаратов, приводило к стабилизации и даже замедлению прогрессирования атеросклероза в коронарных и периферических артериях [2]. Хотелось бы подчеркнуть, что все многоцентровые исследования, проведенные с участием многих тысяч пациентов, контролировались в первую очередь по наиболее доступным, достаточно легко осуществимым на практике критериям: уровням общего холестерина, холестерина низкой, высокой, очень низкой плотности и уровню триглицеридов. Неслучайно в настоящее время напоминание о проблеме, беспокоящей медиков во всем мире, исходит от сотрудников Республиканского научно-практического центра кардиологии.

В РНПЦ «Кардиология» была начата и на протяжении нескольких десятилетий ведется большая работа по исследованию различных аспектов патогенеза атеросклероза под руководством академика НАН РБ Г.И. Сидоренко. Успешно внедряются конкретные схемы гиполипидемической терапии [5, 6], ведутся разработки по лечению дислипопротеидемий различных типов на этапе предоперационной подготовки больных ишемической болезнью сердца к аортокоронарному шунтированию [4]. Ежедневно в нашем центре выполняется 4—5 операций аортокоронарного шунтирования, за год таких операций проводится в среднем до 500. В отделении острой коронарной патологии за год обследуются и проходят лечение почти 1300 пациентов. К сожалению, поток больных не уменьшается. По наблюдениям специалистов, больше половины пациентов узнают о состоянии собственного липидного спектра только после обращения к нам в центр, когда у них уже имеется серьезная коронарная патология, требующая консервативной или хирургической помощи.

Никого не удивляет знание пациентами группы крови или уровня глюкозы: это нормальное явление. Почему же мы не считаем обязательным знание собственного уровня холестерина, хотя бы общего? Ведь последствия нарушения его обмена могут быть намного более разрушительными. Возможно, внимательное отношение к своему здоровью помогло бы избежать осложнений атеросклероза, продлить жизнь и улучшить ее качество большому числу наших сограждан.

Литература 

1.       Бокарев И.Н. // Клин. лабор. диагностика. — 2001. — №9. — С. 16.

2.       Бубнова М.Г. // Кардиология. — 2004. — №8. — С. 96—104.

3.       Грацианский Н.А. // Кардиология. — 1994. — №3. — С. 49—59.

4.       Константинова Е.Э., Иванова Л.А., Цапаева Н.Л. и др. // Мед. новости. — 2001. — №10. — С. 72—75.

5.       Константинова Е.Э., Цапаева Н.Л., Иванова Л.А. и др. // Мед. панорама. — 2002. — №6. — С. 36—41.

6.       Константинова Е.Э., Цапаева Н.Л., Толстая Т.Н., Иванова Л.А. // Мед. новости. — 2001. — №9. — С. 54—59.

7.       Оганов Р.Г.// Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 1998. — №1. — С. 18—23.

8.       Сидоренко Г.И. // Мед. новости. — 1997. — №5. — С. 3—8.

9.       Чиркин А.А., Доценко Э.А., Юпатов Г.И. // Липидный обмен. — М., 2003. — С. 122.

10.     Boersma E., Manini M., Wood D.A. et al. Cardiovascular Diseases in Europe. Euro Heart Survey and National Registres of Cardiovascular Diseases and Patient Management 2002. — Sophia Antipolis, European Society of Cardiology, 2002.

11.     Heart Protection Study Group. MRC/BHF Heart Protection Study of Cholesterol Lowering with Simvastatin in 20.536 high risk individuals: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. — 2002. — V. 360. — P. 7—22.

12.     National Cholesterol Education Program. Public screening strategies for measuring blood cholesterol in adults — issues for special concern. US Department of Health and Human Servicies, National Institutes of Health: Office of Prevention, Education and Control, National Heart, Lung and Blood Institute, 1988.

13.     National Cholesterol Education Program. Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults // Arch. Intern. Med. — 1988. — V.148. — P. 36—69.