Половое развитие, или пубертат, представляет собой процесс созревания гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы (ГГГС), при котором происходит развитие гонад, характеризующееся появлением вторичных половых признаков и продукцией зрелых половых клеток (гамет), а также становление физических, функциональных и психологических процессов в организме ребенка. Все вместе взятое впоследствии и определяет совершеннолетие и способность к репродукции. Иными словами, пубертат — это переходный процесс между детством и периодом зрелости.

Два независимых, но связанных между собой процесса, контролируемых разными механизмами, которые также временно взаимосвязаны, вовлечены в повышение секреции половых стероидов и их предшественников. Первый из них, адренархе, обусловленный повышением секреции надпочечниковых андрогенов, опережает примерно на 2 года второй процесс — гонадархе, являющийся следствием пубертатного повышения активности ГГГС. Центральную роль в этом процессе играет гонадотропин-рилизинг гормон, или гонадолиберин, который вырабатывается и секретируется в синхронном пульсаторном ритме ядрами гипоталамуса, стимулируя синтез и секрецию гонадотропных гормонов гипофиза — лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ). Последние, в свою очередь, инициируют процесс полового развития, воздействуя непосредственно на половые железы, секретирующие мужские (андрогены) и женские (эстрогены) половые гормоны.

Несмотря на значительные достижения последних десятилетий в области нейроэндокринологии, до сих пор точно не удалось определить нейробиологические механизмы и гормоны, вовлеченные в начало пульсаторной секреции гонадолиберина нейронами гипоталамуса и приводящие к становлению полового развития в определенном возрасте. Известно, что секреция гонадолиберина нейронами гипоталамуса находится под стимулирующим влиянием множественных нейротрансмиттеров и нейропептид-содержащих систем ЦНС, таких как нор-эпинефрин, нейропептид Y, стимулирующие аминокислоты (глютамат), окситоцин, эндотелин, галанин и гипофизарный аденилциклаза-активирующий пептид, которые потенциально модулируют действие гонадолиберина. Опиоидные пептиды и g-аминомасляная кислота (ГАМК) являются главными факторами, ингибирующими секрецию гонадолиберина [8].

Так, исследования D. Mitsushima et al. показали, что нейроны ГАМК ингибируют препубертатный выброс гонадолиберина и, таким образом, являются ведущими в инициации процесса полового развития [16]. Согласно другой теории, главную роль в стимуляции выброса гонадолиберина играет нейротрансмиттер глютамат, который связывается как минимум с двумя типами рецепторов, представленных на нейронах, секретирующих гонадолиберин [21]. Исходя из результатов других наблюдений, в последние годы было показано, что именно глютаматергическая активация блокирует ингибирующий эффект ГАМК в отношении выброса гонадолиберина [17]. Помимо вышеописанных транссинаптических механизмов нейросекреция гонадолиберина регулируется астроцитами головного мозга посредством продукции ими ростовых факторов (трансформирующий ростовой фактор, инсулиноподобный фактор роста-1, ростовой фактор фибробластов, семейство пептидов эпидермального фактора роста и др.), прямо или косвенно стимулирующих выброс гонадолиберина и поэтому, возможно, также способствующих реактивации пульсаторной секреции гонадолиберина и началу пубертата [18].

Возраст начала полового развития колеблется в зависимости от пола, генетических и метаболических факторов, а также от факторов окружающей среды. В последнее тысячелетие средний рост человеческой популяции в целом увеличился, а средний возраст начала пубертата значительно снизился [12]. Однако сохранилась ли подобная тенденция в настоящее время, остается темой для дискуссий. Исследования, проведенные в США, показывают, что возраст начала пубертата продолжает снижаться, тогда как многие исследователи из европейских стран, не поддерживая данную точку зрения, утверждают, что в последние десятилетия тенденция «омоложения» начала полового развития не наблюдается [10].

У девочек выброс гипофизом гонадотропинов начинается в возрасте между 8 и 10 годами, причем пульсаторный характер их секреции (с максимальными значениями во время сна) устанавливается не сразу, а на протяжении нескольких лет. Первые признаки полового развития у девочек (телархе) наблюдаются в среднем между 10,5 и 11 годами, примерно через 2—2,5 года появляются первые менструации (в среднем в возрасте 12 лет) с наличием первой овуляции примерно через 6—12 мес от начала менархе. У мальчиков процесс пубертата начинается приблизительно на 1 год позже, чем у девочек, т. е. после 9 лет. Первые признаки полового развития (увеличение объема тестикул свыше 4,0 мл) отмечаются в среднем в 12 лет. У обоих полов имеет место тесная взаимосвязь между степенью (стадией) полового развития и началом «ростового скачка», или пика роста. У девочек достоверное ускорение роста начинается одновременно с началом развития грудных желез (стадия 2 по Таннеру), у мальчиков период ускоренного роста начинается значительно позже, не ранее чем через 2 года от начала роста в объеме тестикул (стадия 3—4 по Таннеру, объем тестикул более 10,0 мл).

Задержка полового развития (ЗПР)определяется отсутствием развития признаков полового созревания в возрасте 13 лет у девочек (отсутствие телархе) и в возрасте 14 лет у мальчиков (объем тестикул менее 4,0 мл) [1]. Однако если пубертат наступает между 13 и 14 годами у девочек и между 14 и 15 годами у мальчиков, речь идет о так называемом позднем пубертате, что является вариантом нормы. В случае, если половое развитие началось в срок, но медленно прогрессирует и проходит более 5 лет от его начала до полного завершения, следует говорить о замедленном пубертате.

Известны многочисленные причины ЗПР. Чаще всего этот факт вовсе не означает наличие патологического процесса. У 60% мальчиков и у 30% девочек речь идет о конституциональной задержке пубертата и роста (КЗПР), или о простой задержке пубертата, в остальных случаях ЗПР, скорее всего, обусловлена тяжелыми хроническими заболеваниями, чрезмерными физическими нагрузками у спортсменов (особенно у девочек), недостаточным питанием и наличием эмоционального или физического стресса, нежели первичной эндокринной патологией.

Клиническая картина КЗПР характеризуется наличием низкого роста по сравнению с генетическим ростом ребенка, что обусловлено замедлением скорости роста, начиная с 2—4-летнего возраста, и особенно в препубертатном периоде (в 10—11 лет). Низкорослость сочетается с задержкой примерно на 2 года полового развития и костного созревания. Клинический диагноз основывается на половой принадлежности пациента (чаще мужской пол) и семейном анамнезе.Тщательный сбор анамнеза в 60—90% случаев выявляет наличие позднего пубертата у кого-либо из родственников, чаще всего у одного из родителей, однако встречаются и спорадические случаи. Наилучшим критерием, подтверждающим простую, а не патологическую задержку полового развития, является соответствие костного возраста ребенка тому хронологическому возрасту, которому соответствует его настоящий рост. Другим, очень верным критерием считается размер яичек, который в случае КЗПР граничит с размерами, характерными для периода, близкого к началу пубертата (объем 3,5—3,8 мл).

Эндокринологическое обследование должно включать определение базальных уровней гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) и половых стероидов в сыворотке крови. Они, как правило, соответствуют нормальным препубертатным уровням, что не позволяет отличить КЗПР от гипофизарного дефицита гонадотропинов (гипогонадотропный гипогонадизм), однако исследование может помочь в диагностике первичного гипогонадизма (гипергонадо-тропного гипогонадизма), при котором уровни ЛГ и ФСГ высокие. Тем не менее, когда речь идет о мальчиках с простой задержкой пубертата, уровень тестостерона может быть на верхней границе нормы, характерной для препубертатного периода (0,3—0,4 нмоль/л), тогда как при патологической задержке его цифры очень низкие. Содержание надпочечниковых андрогенов (дегидроэпиандростерона,   4-андростендиона)в сыворотке кровисоответствует нормальным возрастным уровням. Проведение пробы с гонадолиберином в данном случае не является диагностическим тестом, так как при КЗПР наблюдается нормальный препубертатный ответ гонадотропинов на стимуляцию гонадолиберином, в то время как исследование секреции гонадотропинов в период ночного снаможет оказаться очень полезным в плане диагностики. Ночная пульсаторная секреция ЛГ, в норме присутствующая несколько месяцев до формирования первичных половых признаков и являющаяся первым эндокринным признаком наступления пубертата, имеет место при простой задержке полового развития и отсутствует при вторичном гипогонадизме. У девочек с задержкой пубертата и низкорослостью в первую очередь следует исключить синдром Тернера.

Наиболее веским диагностическим тестом является тест с человеческим хорионическим гонадотропином (чХГ),основанный на стимуляции в яичках клеток Лейдига, вырабатывающих тестостерон. Тест проводят только мальчикам, так как введение чХГ девочкам может привести к развитию синдрома гиперстимуляции яичников. Имеется две разновидности теста: короткий и пролонгированный. При проведении короткоготеста чХГ вводится внутримышечно по 1500 МЕ через день (№ 3) или по 2000 МЕ ежедневно в течение 3 дней (№ 3), уровень тестостерона в сыворотке крови определяют до начала теста и на следующий день утром (ровно через 24 часа после последней инъекции чХГ). Пролонгированный тест выполняют в случае сомнения при отсутствии достоверного ответа на короткую пробу, при этом чХГ вводится внутримышечно по 1500 МЕ через день (№ 7). Достоверным является повышение уровня тестостерона в сыворотке крови в 5—10 раз, что и имеет место в случае простой задержки пубертата. Данный тест не только диагностический, но и лечебный, так как после его проведения возможно спонтанное наступление пубертата [7].

Вследствие высокой распространенности (около 3% в общей популяции), наличия семейных ассоциаций и доброкачественности клинической картины, а также того факта, что большинство пациентов достигают конечного роста, соответствующего одному из родителей, КЗПР не рассматривается как патологический процесс, т.е. заболевание [2]. Лечение чаще всего не требуется, так как пубертат наступает спонтанно. Однако в последние годы были показаны негативные психосоциальные последствия задержки созревания и медленного роста, которые включают депрессию, конфронтационное поведение, низкую самооценку, плохую успеваемость в школе, плохой контакт со сверстниками и даже агрессивность по отношению к ним [15]. Кроме того, не все пациенты достигают ожидаемого роста, могут отмечаться нарушения пропорции тела (взрослые, не получавшие лечения по поводу КЗПР, имеют относительно короткое туловище по сравнению с длиной конечностей) [19] и снижение костной массы в периоде зрелости [6], что может способствовать в будущем частым переломам.

Таким образом, иногда во избежание нежелательных психологических последствий, особенно у мальчиков, целесообразно назначение заместительной терапии.

Существует несколько терапевтических подходов к лечению КЗПР.

Половые стероиды

Мальчики. У мальчиков самым простым способом стимуляции роста и вторичных половых признаков является назначение малых доз тестостерона на короткий промежуток времени. Действительно, клинический опыт показывает, что благодаря лечению очень быстро наступает спонтанная прогрессия пубертата, хотя механизм этого процесса не известен. Этот вид терапии, без сомнения, приводит к ускорению роста и развитию вторичных половых признаков, однако способен ли он индуцировать более быстрое спонтанное половое развитие, остается загадкой и темой для дискуссий. Оптимальный возраст для начала терапии и оптимальные ее схемы до сих пор не определены. Однако большинство авторов считают, что лечение не следует начинать до достижения пациентом костного возраста 12 лет или хронологического возраста 14 лет [20, 22], поскольку ранее этого возраста вследствие ускоренного костного созревания имеется повышенный риск преждевременного закрытия зон роста и, как следствие, значительного снижения конечного роста.

Наиболее часто тестостерон назначается в виде препаратов пролонгированного действия с длинным периодом полужизни (энантат или ципионат), в сочетании с другими эфирами, имеющими короткий период полужизни (пропионат), или без них, однократно внутримышечно по 50—100 мг 1 раз в месяц. Данная форма назначения тестостерона эффективна, удобна, дешева и приемлема для пациентов.

В результате лечения отмечается ускорение роста, увеличение размеров полового члена, появление или заметный рост лобкового оволосения. В большинстве случаев увеличивается объем тестикул, несмотря на теоретически ожидаемое торможение гипоталамо-гипофизарно-гонадной области, что является хорошим индикатором отсутствия гипогонадотропизма. После прекращения лечения половое развитие продолжается спонтанно и поддерживается нормальная скорость роста. Рекомендуются циклы по 3—6 мес, чередующиеся с аналогичными периодами наблюдения, во время которых следует проводить тщательный мониторинг прогрессии спонтанного пубертата (увеличение тестикулярного объема и тест с гонадолиберином) [14, 20]. Возможно назначение нескольких циклов лечения до тех пор, пока не начнется спонтанный пубертат или не будет подтвержден гипогонадотропный гипогонадизм, что потребует продолжения лечения. Терапия может длиться до 1 года, но чаще всего достаточно одного цикла для того, чтобы добиться роста яичек и увеличения уровня тестостерона в сыворотке крови до нормы. Однако если эффект не наступает и после проведения трех циклов, следует заподозрить наличие гипогонадизма.

Назначение тестостерона внутрь по 20—40 мг в сутки ежедневно в течение 3—6 мес или трансдермально — альтернативный метод лечения КЗПР. Полученные результаты аналогичны таковым после внутримышечного введения препарата [4], однако пероральные препараты тестостерона труднодоступны и опыт лечения ограничен. Преимуществами трансдермального назначения тестостерона с помощью аппликаторов являются безболезненность метода и более физиологичный фармакокинетический профиль. Однако опыт подобного лечения у мальчиков в препубертате и пубертате очень незначительный. Трансмошоночные аппликаторы велики для молодых пациентов, а негенитальные аппликаторы выделяют слишком большую дозу тестостерона для лечения КЗПР и, кроме того, часто вызывают раздражение кожи.

Один из альтернативных методов лечения КЗПР, широко использовавшихся ранее, — назначение синтетических стероидов. Большинство из них представляют собой 17α-алкилированные андрогены (метилтестостерон, флюоксиместерон, оксиметолон, оксандролон) и могут быть назначены внутрь. Серьезным побочным эффектом данных препаратов является их гепатотоксичность. Оксандролон — производное тестостерона, имеет как анаболическую, так и андрогенную активность в соотношении 6:1. Его влияние на скорость роста и ускорение костного созревания аналогично таковому при назначении малых доз тестостерона с преимуществом перорального назначения и малого эффекта вирилизации либо полного его отсутствия, что не подходит для более старших мальчиков, желающих наряду со стимуляцией роста повлиять на развитие вторичных половых признаков. Таким образом, использование оксандролона показано для пациентов в препубертате с костным возрастом 9—10 лет, для которых основной проблемой является низкий рост и у которых этот препарат ускоряет темпы роста без ухудшения прогноза для финального роста. В препубертатном периоде эффект оксандролона исчезает сразу же после прекращения лечения. С другой стороны, даже при проведении однократного и относительно короткого курса лечения в течение 3 мес могут появиться начальные признаки полового развития (тестикулярный объем 4—6 мл). Однако риск развития подобного эффекта незначителен, если оксандролон назначается при костном возрасте 9—10 лет и в малых дозах (≤0,1 мг/кг).

При наличии КЗПР дозовый режим обычно соответствует 1,25—2,5 мг в сутки внутрь в течение длительного времени (не менее 6 мес) для поддержания ускоренных темпов роста и до достижения объема яичек 4—6 мл.

Развитие побочных эффектов при терапии андрогенами зависит от типа и дозы используемого стероида. В целом любой препарат может вызвать неадекватно ускоренное костное созревание, супрессию ГГГС, акне, вирилизацию, нарушение сна либо эритроцитоз, однако при условии назначения малых доз как производных тестостерона, так и алкилированных андрогенов, а также при лечении короткими курсами (3—6 мес) подобные эффекты, как правило, отсутствуют. В начальной стадии лечения частичная конверсия тестостерона в эстрогены может стимулировать развитие гинекомастии.

Девочки. У девочек КЗПР встречается намного реже, чем у мальчиков, и опыт лечения половыми стероидами значительно меньше. При наличии КЗПР лечение эстрогенами целесообразно начинать не ранее хронологического возраста 13 лет (оптимально после 14 лет) или костного возраста 11—12 лет [11, 20]. Эстрогены следует назначать в очень малых дозах, что предотвращает избыточное ускорение костного созревания и, как следствие, раннее закрытие зон роста, приводящее к значительному ухудшению прогноза окончательного роста. Более того, при назначении высоких доз эстрогенов в начальном периоде лечения происходит избыточное развитие грудных желез в субареолярном регионе, что становится впоследствии косметическим дефектом.

Наиболее популярным препаратом является пероральный этинилэстрадиол, который следует назначать в дозе 0,05—0,1 мкг/кг в день (2,5—5,0 мкг/сут) ежедневно [13]. Альтернативными препаратами считаются конъюгированные (комбинированные) эстрогены или 17b-эстрадиол. Конъюгированные эстрогены назначаются в дозе 0,3 мг через день в течение 6 мес, затем при необходимости в дозе 0,3 мг ежедневно. Обычная дозировка 17β-эстрадиола — 5,0 мкг/кг в день, спустя 6 мес лечения (при необходимости) — 10,0 мкг/кг в день.

Другим методом лечения КЗПР, альтернативным назначению эстрогенов внутрь, являются трансдермальные аппликации 17b-эстрадиола, однако опыт их использования у девочек-подростков весьма ограничен. Аппликации обычно накладываются в области ягодиц или бедер, где нормальный период выделения эстрогенов составляет 3—4 дня, что требует использования двух аппликаций в неделю. В настоящее время выпускаются и достаточно доступны аппликации, выделяющие 25 мкг эстрогенов в день, что эквивалентно 0,3 мг конъюгированных эстрогенов внутрь. Дополнительным преимуществом является возможность их деления на более мелкие части, к тому же доза абсорбируемого эстрадиола прямо пропорциональна размеру наложенной аппликации. Один из недостатков данного метода лечения — индивидуальная вариабельность всасывания эстрадиола, приводящая к необходимости частого контроля уровня эстрогенов в сыворотке крови во время лечения и постоянной модификации дозы вводимого препарата. Другими проблемами могут стать отклеивание аппликации, раздражение и зуд кожи, в связи с чем данный метод лечения может быть отвергнут подростком.

Независимо от выбранного метода терапии, будь то пероральный прием эстрогенов или трансдермальное их введение, лечение должно продолжаться в течение 6—12 мес до достижения роста грудных желез 3 стадии по Таннеру. С этого момента терапия может быть остановлена, поскольку пубертат впоследствии обычно прогрессирует спонтанно.

Альтернативные методы лечения

Гонадотропины. Назначение гонадотропинов или чХР, в сочетании с ФСГ или без него, с целью стимуляции физиологической секреции тестостерона ранее использовали у мальчиков с КЗПР. Однако это лечение не имеет особых преимуществ, к тому же оно дорогостоящее и требует еженедельных инъекций, поэтому рекомендовано к применению лишь в ограниченных случаях при гипогонадотропном гипогонадизме.

Гормон роста (ГР). Клинические исследования показали, что не все пациенты с КЗПР достигают своего генетического ростового потенциала. Причина этого феномена неизвестна, однако позднее половое развитие может способствовать замедленному росту верхних отделов туловища, уменьшая тем самым конечный рост ребенка, причем половые стероиды не способны улучшить ситуацию. Было установлено также, что нарушение роста у этих пациентов может быть обусловлено (хотя бы частично) нарушением секреции ГР, поэтому его применяли в лечении пациентов с КЗПР и плохим прогнозируемым ростом. Результаты подобного лечения оказались неутешительными, поскольку, несмотря на временное ускорение темпов роста под действием ГР, конечный рост пациентов не улучшался [3]. Кроме того, терапия должна быть длительной (что очень дорого), требующей ежедневных инъекций, к тому же нет четких данных, подтверждающих улучшение эффекта от применения менее дорогостоящих и более широко используемых половых стероидов.

Ингибиторы ароматазы. В последние годы доказана важная роль эстрогенов в процессе роста и особенно в закрытии эпифизарных зон роста у представителей обоих полов [9]. Это позволило предположить, что использование ингибиторов ароматазы (ключевого фермента в процессе конверсии андрогенов в эстрогены) в комбинации с андрогенами улучшит конечный рост у мальчиков с КЗПР. Предварительные клинические исследования показали хорошие результаты, а именно: ускорение темпов роста без прогрессии костного созревания, улучшение прогнозируемого конечного роста и отсутствие побочных эффектов [5].

Таким образом, в большинстве случаев единственно необходимым лечением пациентов с КЗПР является доступное и внятное объяснение им и их родителям того факта, что существует широкая вариабельность нормы в возрасте начала полового развития и что имеется возможность нормального роста и созревания, но несколько позже. Бесспорно, при этом должны присутствовать адекватный клинический контроль и психологическая поддержка. Медикаментозному лечению должны подвергаться только дети с очень значительной задержкой роста и при наличии нежелательных психологических и социальных последствий. В любом случае терапия требует тщательной периодической оценки костного возраста с целью исключения любого негативного воздействия выбранного лечения на финальный рост подростка.

Литература 

1.       Argente J. // Horm. Res. — 1999. — V. 51 (Suppl. 3). — P.95—100.

2.       Arrigo T. et al. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 1996. — V.9. — P.511—517.

3.       Bierich J.R. et al. // Acta Endocrinol. (Copenhagen). — 1992. — V.127. — P.392—396.

4.       Butler G.E. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1992. — V.75. — P.37—44.

5.       Dunkel L., Wickman S. // Horm. Res. — 2002. — V.57 (Suppl. 2). — P. 44—52.

6.       Finkelstein J.S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1989. — V.69. — P.776—783.

7.       Grossman A. // Clinical endocrinology. — Oxford: Blackwell scientific publ., 1992. — P.1063.

8.       Grumbach M.M. // Horm. Res. — 2002. — V.57 (Suppl. 2). — P.2—14.

9.       Grumbach M.M. // J. Pediatr. Endocrinol. Metab.— 2000. — V.13. — P.1439—1455.

10.     Hauspie R.C., Vercauteren M., Susanne C. //Horm. Res. — 1996. — V.45. — P.8—17.

11.     Heinrichs C., Bourguignon J.P. // Horm. Res. — 1991. — V. 36. — P. 147—152.

12.     Karlberg J. // Horm. Res. — 2002. — V.57 (Suppl. 2). — P.19—30.

13.     Kiss W. et al. // Horm. Res. — 2002. — V. 57. — P.66—71.

14.     Kulin H.E. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1996. — V.81. — P.3460—3464.

15.     Mazur T., Clopper R.R. // Endocrinol. Metab. Clin. North Amer. — 1991. — V.20. — P.211—230.

16.     Mitsushima D., Hei D.L., Terassawa E. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1994. — V.91. — P.395—399.

17.     Ojeda S.R. et al. // Horm. Res. — 2003. — V. 60 (Suppl. 3). — P. 15—20.

18.     Ojeda S.R., Ma Y.J. // J. Neurobiol. — 1999. — V.40. — P.528—540.

19.     Ranke M.B. et al. // Horm. Res. — 1995. — V.44. — P.152—157.

20.     Rosenfield R.L. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1990. — V.70. — P.559—562.

21.     Urbanski H.F., Ojeda S.R. // Endocrinology. — 1990. — V.126. — P.1774—1776.

22.     Zachmann M. // Horm. Res. — 1991. — V.36. — P.141—146.