Изучение эмбриотоксических и тератогенных эффектов алкоголя началось во второй половине XIX в. В последнее время наблюдается усиление интереса к алкогольной эмбриопатии, что связано с ростом уровня злоупотребления алкоголем среди беременных женщин. Так, в США от 3 до 10% беременных злоупотребляют алкоголем. С 1991 по 1995 г. уровень потребления алкоголя беременными женщинами вырос на 15,3% [13].

Как самостоятельная нозологическая единица алкогольный синдром плода (АСП) впервые описан во Франции в 1968 г. [20], а затем в США в 1973 г. [16]. АСП представляет собой сочетание симптомов поражения ЦНС, отставания в росте и специфических проявлений лицевого дисморфизма. Дети с такой патологией рождаются у матерей, которые употребляли алкоголь во время беременности. Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что АСП встречается с частотой 1—3 на 1000 новорожденных, причем указывается на недостаточную диагностику этого синдрома. В США ежегодно рождается около 8 тыс. детей с АСП и около 40 тыс. детей с различной степенью последствий пренатальной алкоголизации. Особенно часто этот синдром встречается среди коренных американцев и представителей беднейших социальных слоев. АСП считается наиболее частой причиной умственной отсталости у детей [3].

Диагноз АСП ставится при наличии трех компонентов синдрома: отставание в росте, признаки поражения ЦНС и специфические уродства. Под этот диагноз подходит лишь небольшая часть нарушений, которые отмечаются у детей, подвергшихся воздействию алкоголя в пренатальный период развития. В литературе встречаются такие термины, как «эмбриональный алкогольный синдром», «алкогольная эмбриопатия», «фетальные алкогольные эффекты», которые часто трактуются как синоним АСП. Они обычно используются для описания врожденных дефектов, вызванных внутриутробным воздействием алкоголя, в том случае, когда отсутствуют какие-либо компоненты полной клинической картины АСП. В англоязычной литературе для описания нарушений со стороны нервной системы в результате пренатального воздействия алкоголя применяют термин «связанный с алкоголем дефект неврологического развития» (Alcohol-related neurodevelopmental disorder, ARND). Для постановки такого диагноза аномалии физического развития и лицевой дисморфизм не обязательны. В том случае, если имеют место аномалии скелета и внутренних органов, вызванные пренатальным воздействием алкоголя, пользуются термином «связанный с алкоголем дефект рождения» (Alcohol-related birth defect, ARBD). Считается, что ARBD развивается вследствие злоупотребления алкоголем матерью в первый триместр беременности.

Клиника АСП. Клиническая картина АСП включает комплекс соматических и неврологических дизэмбриогенетических стигм. Характерной особенностью синдрома является сочетание стигм и пороков развития с задержкой формирования локомоторных и психических функций. В комплекс диагностических признаков, характерных для АСП, входят:

1.       Пренатальная и постнатальная гипотрофия.

2.       Признаки поражения ЦНС разной степени выраженности: задержка психомоторного развития в сочетании с симптомами гипервозбудимости, мышечной гипотонией; нарушение черепной иннервации (страбизм, птоз, асимметрия глазных щелей, косоглазие); различной степени умственная отсталость.

3.       Проявления черепно-лицевого дисморфизма: микроцефалия, микрофтальмия, узкие и короткие глазные щели (блефарофимоз), эпикантус, маленький седловидный нос, большой рот с тонкими губами и выпуклой верхней губой с узкой красной каймой, выступающий лоб, гипоплазия верхней или нижней челюсти, дисплазия ушных раковин.

У значительной части детей с АСП отмечаются и другие пороки развития: аномалии конечностей в виде неправильного расположения и сращения пальцев, дисплазия тазобедренных суставов, неполное разгибание локтевых суставов. Дефекты развития скелета проявляются атипичной формой грудной клетки, неправильным ростом зубов. Часто отмечаются пороки сердца в виде дефекта межжелудочковой или межпредсердной перегородки, незаращение артериального протока [1]. Аномалии развития мочеполовой сферы проявляются гипо-плазией и неопущением семенников, клитеромегалией, гипоплазией малых срамных губ, удвоением мочевыводящих путей [26]. Полиморфизм симптоматики АСП определяется сроком беременности, в котором реализовывалось токсическое действие алкоголя, длительностью и интенсивностью этого воздействия, генетическими факторами (имеется в виду генетически детерминированный полиморфизм алкогольметаболизирующих ферментов), наличием сопутствующих неблагоприятных факторов (токсикоз беременности, хронические соматические заболевания, курение) [29]. Характер злоупотребления алкоголем и вид алкогольного напитка также влияют на выраженность проявления симптоматики АСП. Особенно вредно однократное употребление больших доз алкоголя (так называемый интоксикационно-ориентированный паттерн потребления алкоголя). Имеются данные, согласно которым пиво обладает наиболее выраженным тератогенным эффектом.

Следует отметить высокую пренатальную летальность при АСП (до 20%), причинами которой являются гипоксия и гипотрофия плода, а также наличие врожденных уродств, несовместимых с жизнью. В целом риск спонтанных абортов и преждевременных родов у женщин, злоупотребляющих алкоголем во время беременности, увеличивается в 2—3 раза. В первые дни после рождения у детей с АСП может наблюдаться синдром отмены алкоголя, который проявляется тремором, гиперрефлексией, плохим сном, затруднением сосания и глотания, угнетением дыхания. Это состояние требует интенсивной терапии.

Основное клиническое проявление АСП — гипотрофия. Задержка роста особенно выражена в первые месяцы и годы постнатального развития. В дошкольном возрасте для детей с АСП характерны нарушения внимания, отставание в умственном развитии. Общее снижение интеллектуальных функций сочетается с нарушением интеграции визуальной информации с координацией точных движений [23]. В связи с нарушением внимания АСП часто ошибочно диагностируют как гипердинамический синдром. Однако у детей с гипердинамическим синдромом превалируют сложности с фокусированием и удерживанием внимания, в то время как дети с АСП испытывают затруднения с переключением внимания с одного объекта на другой. По мере взросления на первый план выходит церебрастенический синдром с выраженными нарушениями функции внимания, памяти, двигательной расторможенностью, агрессивностью, асоциальным поведением, склонностью к бродяжничеству. Характерными расстройствами при АСП являются также эмоциональные нарушения (депрессивные состояния), синдром Туретта, аутизм. Синдром Туретта — неврологическое расстройство, характеризующееся тиками, т.е. внезапными непроизвольными повторяющимися движениями. Этот синдром встречается у детей, матери которых в период беременности употребляли в больших дозах алкоголь, кофе (более двух чашек в день), курили (более десяти сигарет в день). Электроэнцефалографические исследования при АСП регистрируют снижение амплитуды альфа-волновой активности.

Структурные аномалии мозга при АСП. Неврологические, поведенческие и когнитивные нарушения, ассоциированные с АСП, обусловлены структурными и функциональными нарушениями головного мозга. Исследования головного мозга с помощью компьютерной томографии и ядерного магнитного резонанса выявили широкий спектр нарушений морфогенеза и гистогенеза при АСП. Структурные изменения мозга могут проявляться микроцефалией, гидроцефалией, порэнцефалией, аплазией и гипоплазией различных отделов мозга (варолиева моста, мозолистого тела, передней и задней комиссур, продолговатого мозга, мозжечка), нарушением миграции нервных клеток в виде гетеротопий нейронов в белом веществе головного мозга. Особенно уязвим к пренатальному воздействию алкоголя мозжечок, который отвечает не только за координацию движений, но и за такую когнитивную функцию, как внимание. Недавние исследования выявили уменьшение размеров самого мозжечка, червя мозжечка, количества и размеров клеток Пуркинье, обусловленные влиянием алкоголя. Пренатальная алкоголизация приводит к уменьшению числа пирамидных клеток в гиппокампе (структура мозга, вовлеченная в процессы обучения). С дефектом формирования базальных ганглиев связывают нарушения памяти при АСП. Частой находкой при этой патологии является отсутствие corpus callosum (нервных волокон, связывающих оба полушария) [19]. Нередко встречаются нарушения развития полушарий головного мозга в виде складок и инвагинатов из ткани стенок полушарий. Нарушения развития корковой пластинки с нарушениями миграции нейроглиальных элементов — структурная основа умственной отсталости при АСП [9]. При этом выявлена закономерность: чем интенсивнее алкоголизация матери, тем более выражены структурные аномалии развития мозга плода.  

Патогенез АСП. В период беременности алкоголь оказывает тератогенное, мутагенное и токсическое действие на плод [28]. Следствие этих эффектов — АСП. По мнению большинства исследователей, ведущими факторами в патогенезе АСП являются сам алкоголь [24], а также его метаболит ацетальдегид [14]. Алкоголь способен легко проникать через плацентарный барьер и оказывать прямое токсическое действие на клетки плода. Наиболее выраженный эмбриотоксический эффект алкоголь и ацетальдегид вызывают в период интенсивного деления клеток плода. В связи с этим   самым опасным периодом беременности (в плане возникновения АСП) является первый триместр, когда происходит процесс органогенеза и клетки зародыша наиболее уязвимы к действию алкоголя и ацетальдегида. Одним из механизмов тератогенного воздействия алкоголя на ранних этапах эмбриогенеза является повреждение молекул L1, отвечающих за нормальную миграцию развивающихся клеток [22]. Токсическое влияние алкоголя в первые три недели беременности приводит к «клеточной смерти», сопровождающейся грубыми пороками развития ЦНС, сердца, почек и других органов плода, и часто является причиной его внутриутробной гибели. Клеточная смерть может быть следствием двух механизмов: некроза как реакции на прямое повреждающее действие алкоголя и апоптоза. Апоптоз — запрограммированное саморазрушение клетки, которое может запускаться токсическим влиянием этанола [6]. Алкоголь включает механизмы апоптоза путем блокирования протективных эффектов фактора роста нервных клеток и инсулиноподобного фактора роста (IGF). Процесс преобразования генетической информации в белок называется генной экс-прессией. Алкоголь нарушает экспрессию гена bcl-2 и таким образом запускает механизм апоптоза. Следует отметить, что механизмы апоптоза играют ключевую роль в патогенезе многих заболеваний ЦНС, в том числе болезни Альцгеймера.

Изучение влияния алкоголя на экспрессию генов в критические периоды развития плода является перспективным направлением исследования патогенеза АСП. Эмбриотоксические эффекты алкоголя в более поздние сроки беременности обусловлены воздействием на нейроэндокринные и нейрохимические процессы, повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера, угнетением биосинтеза белка в мозге [2]. Алкоголь оказывает значительное влияние на две нейротрансмиттерные системы, играющие важную роль в развитии мозга, — серотониновую и глутаматную. Установлено, что ранняя пренатальная алкоголизация задерживает развитие серотониновой системы, снижает уровень серотонина [12]. Введение беременным крысам, подвергшимся пренатальной алкоголизации, антидепрессанта буспирона, стимулирующего серотониновые рецепторы, предотвращало нарушение формирования серотониновой системы [18].

Одним из возможных механизмов формирования АСП является воздействие алкоголя на систему возбуждающих и тормозных нейротрансмиттеров. Возбуждающий нейротрансмиттер глутамат играет важную роль в функционировании ЦНС. Активирование одного из подтипов глутаматных рецепторов NMDA (N-methyl-D-aspartate) имеет ключевое значение в процессе формирования синапсов. Пренатальная экспозиция этанола вызывает уменьшение числа NMDA-рецепторов [15]. Алкоголь, блокируя NMDA-рецепторы, способствует развитию апоптозной нейродегенерации в переднем мозге, что может быть причиной уменьшения массы мозга, различных психических нарушений, а также снижения способности к обучению у потомства. В эксперименте показано, что назначение препаратов, блокирующих NMDA-рецепторы, снижает выраженность некоторых поведенческих последствий АСП, таких, например, как гиперактивность [30]. 

Появление у потомства под влиянием алкоголя специфических уродств указывает на их мутационную природу, что подтверждается экспериментальными исследованиями. Имеются данные, свидетельствующие о повреждении генетического аппарата половых клеток под влиянием алкоголя [1]. Повреждение генома половых и зародышевых клеток может наблюдаться на любой стадии их развития. Основные мутагенные эффекты связывают с ацетальдегидом, который способен повреждать ДНК и увеличивать частоту мутаций [28]. Введение ацетальдегида беременным животным практически полностью воспроизводит симптоматику АСП.

Хроническая алкогольная интоксикация сопровождается оксидативным стрессом, активацией процессов перекисного окисления липидов. Свободнорадикальные механизмы играют важную роль в патогенезе АСП [5]. Свободные радикалы, взаимодействуя с ДНК, структурно модифицируют ее. Кроме того, они повреждают клеточные мембраны, а также мембраны органелл клетки, в частности митохондрий. Дефицит нутриентов антиоксидантов, таких как витамины А, Е, фолиевая кислота, железо, цинк, селен, также является важным механизмом мутагенеза. Снижение уровня ретиноловой кислоты (дериват витамина А) на фоне пренатальной алкоголизации способствует апоптозу клеток, что является причиной кранио-лицевого дисморфизма [11]. В эксперименте установлено, что добавление антиоксидантов (витаминов С, Е, глутатиона) в культуру клеток предотвращает их гибель [8]. 

Важное значение в патогенезе АСП имеют патологические изменения в плаценте. Хроническая алкогольная интоксикация приводит к снижению массы плаценты, уменьшению разветвленности сосудов, возникновению белых инфарктов и межворсинчатых тромбов [25]. Деструктивно-пролиферативные изменения в плаценте обусловливают нарушения плацентарного кровотока, гипоксию, снижение транспорта питательных веществ и в конечном итоге гипотрофию плода (фетопатический эффект) [4]. Деструктивные изменения в плаценте играют важную, но не решающую роль в патогенезе АСП. Снижение массы тела детей женщин, злоупотреблявших алкоголем, но воздерживавшихся от его употребления в период беременности, указывает на важную роль генетических факторов в патогенезе этого синдрома.

Экспериментальные модели АСП. В экспериментах были продемонстрированы тератогенные эффекты алкоголя в отношении развивающегося эмбриона. Установлено, что употребление алкоголя во время зачатия и в первые недели развития эмбриона сопровождается цитотоксическим и мутагенным действием, приводящим к его гибели [10]. Особенно чувствительны к токсическим эффектам нервные клетки. Предполагаемым цитотоксическим и мутагенным механизмом влияния алкоголя на нервные клетки является нарушение процессов митоза и синтеза ДНК. Эмбриотоксические эффекты на более поздних сроках беременности проявляются задержкой созревания плода. Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что изменения поведенческих реакций и условнорефлекторной деятельности обнаруживаются не только у животных, непосредственно подвергшихся воздействию алкоголя в пренатальный период, но и у их потомства, т.е. во втором поколении. Результаты этих исследований выявили также нарушения белкового обмена в мозге крыс, подвергшихся воздействию алкоголя в период беременности, и у их потомства [1]. На важную роль нарушения белкового обмена при АСП указывают результаты исследований на мышах, в которых продемонстрировано, что пептид NAP, состоящий из восьми аминокислот, значительно снижал эмбриотоксические эффекты алкоголя [21]. Имеются экспериментальные данные, указывающие на повреждение генетического аппарата половых клеток под влиянием алкоголя. Так, было установлено нарушение материнского поведения, половой функции, формирования следов памяти во 2-м и 4-м поколениях потомства крыс, получавших этанол перед спариванием [7]. Функциональные нарушения ЦНС и обусловленные ими нарушения поведения могут иметь место при отсутствии структурных изменений в головном мозге. Результаты исследований в области поведенческой тератологии свидетельствуют о том, что у животных, перенесших алкогольную интоксикацию в период внутриутробного развития, нарушаются высшие интегративные функции и ориентировочно-исследовательская активность, замедляется выработка условных рефлексов, преобладают пассивно-оборонительные реакции и депрессивноподобное состояние, нарушается восприятие, снижается способность к обучению, ухудшается кратковременная и долгосрочная память, что связано с нарушением синтеза белка в мозге [1,2].

Профилактика АСП.  Поскольку в настоящее время эффективные способы лечения АСП отсутствуют, особое значение имеет профилактика этой патологии. 100%-ной профилактикой АСП является полный отказ от употребления алкоголя во время беременности. Универсальные подходы к профилактике АСП включают такие стратегии, как антиалкогольные кампании в средствах массовой информации, направленные на снижение потребления алкоголя всеми женщинами детородного возраста, и предупреждение их о последствиях алкоголизации. Селективные подходы направлены на беременных женщин, а также на женщин, злоупотребляющих алкоголем. Одним из важных аспектов профилактики АСП является предоставление информации беременным женщинам о пагубном влиянии алкоголя на их будущего ребенка.

Другая стратегия профилактики — проведение скрининговых исследований среди беременных и женщин репродуктивного возраста на предмет злоупотребления алкоголя. Для этой цели можно применять такие скрининговые опросники, как AUDIT и CAGE. В случае, если выявлены проблемы, связанные с алкоголем, необходимо использовать специальные техники, направленные на создание мотивации к лечению. Важную роль в профилактике АСП должны играть участковые гинекологи. Существует ряд причин, по которым врачи уделяют мало внимания вопросам профилактики АСП: это и недостаток у них знаний и навыков в диагностике злоупотребления алкоголем, и отсутствие времени и мотивации, и нежелание обидеть пациентку.

Поскольку тяжесть симптоматики АСП прямо зависит от длительности алкоголизации, прекращение употребления алкоголя на любом этапе беременности может снизить неблагоприятные последствия для плода. Согласно проведенным исследованиям, из 85 беременных женщин, злоупотреблявших алкоголем и вовлеченных в терапевтическую программу, 65 снизили его потребление на 50%. У 89% детей женщин, которые продолжали злоупотреблять алкоголем, были обнаружены признаки АСП, в то время как среди детей женщин, снизивших потребление алкоголя, признаки АСП отмечены у 40% [27]. Однако тератогенные и эмбриотоксические эффекты алкоголя проявлялись даже при употреблении небольших доз. Дети в возрасте 6—7 лет, матери которых в период беременности выпивали одну дозу алкоголя в неделю (одна доза эквивалентна 10 г абсолютного алкоголя), отличались от сверстников агрессивностью и делинквентным поведением. Согласно другому исследованию, подростки, матери которых во время беременности выпивали по две дозы алкоголя ежедневно, отставали от сверстников в интеллектуальном развитии, хуже успевали в школе, были склонны к асоциальному поведению, употребляли алкоголь и наркотики [17].

Воздерживаться от употребления алкоголя следует также в период лактации. Установлено, что дети, матери которых употребляли одну стандартную порцию алкоголя в день в период кормления грудью, отставали от сверстников в приобретении моторных навыков.

Таким образом, поскольку не существует нижнего порога риска АСП, наилучшей стратегией профилактики является полный отказ от употребления алкоголя накануне беременности, весь период беременности и лактации.