Антагонисты кальция (АК) — органи­ческие соединения, ингибирующие деятельность потенциалзависимых кальци­евых каналов и тем самым ограничивающие поступление ионов кальция в клетку. Эти препараты уменьшают потребление миокар­дом кислорода, изменяют силу сердечных сокращений, скорость атриовентрикулярного проведения, вызывают сосудорасширя­ющий эффект.

История изучения АК началась 30 лет назад. При исследовании свойств новых коронарорасширяющих препаратов из группы фенилалкиламинов — прениламина и вера-памила A. Fleckenstein обнаружил у них от­рицательный инотропный эффект. Добавле­ние кальция уменьшило феномен ухудше­ния сократимости мышечных волокон. В про­веденной серии опытов было продемонст­рировано блокирование этими препарата­ми возбуждения, вызванного притоком кальция по специфическим каналам внутрь клеток. Так появился термин "антагонисты кальция". В качестве близких понятий не­редко используются словосочетания "блокаторы кальциевых каналов", "блокаторы медленных кальциевых каналов" [14], од­нако их нельзя считать синонимами поня­тия "антагонисты кальция". Блокада каль­циевого тока несовместима с жизнью орга­низма, поэтому в практической кардиоло­гии целесообразнее употреблять термин "ан­тагонисты кальция".

Антагонисты кальция быстро завоевали популярность среди практических врачей и с начала 70-х годов прочно вошли в меди­цинскую практику. Этому способствовал, во-первых, очень широкий спектр показаний к применению АК (лечение артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), вазоспастических состояний, нарушений сердечного ритма). Во-вторых, АК, особенно группы нифедипина, казались безопасными, не требующими частого вра­чебного контроля по сравнению с бета-адреноблокаторами, другими антиаритмичес­кими средствами, многими гипотензивны­ми препаратами. Поэтому в 80-х годах АК широко применяли в фармакотерапии ИБС и АГ.

Однако исследование SPRINT на боль­шом материале показало увеличение числа повторных инфарктов миокарда под влияни­ем лечения нифедипином в течение 10 мес по сравнению с плацебо [36]. В последнее десятилетие были проведены новые обшир­ные проспективные исследования эффек­тивности и безопасности АК у больных с разнообразной патологией. Так, в 1995 г. по­явились три очень важные работы. В первых двух отмечено, что АК короткого действия, в частности нифедипин, при длительном лечении способны повышать риск развития инфаркта миокарда и внезапной смерти у больных АГ [30, 31]. В третьей работе продемонстрировано увеличение смерт­ности при использовании нифедипина у постинфаркт­ных больных, у лиц со стабильной и нестабильной сте­нокардией [15].

Научная полемика о месте и роли АК в кардиоло­гии продолжается до сих пор.

В настоящем обзоре сделана попытка отразить со­временные данные об эффективности и безопасности АК и дать практические рекомендации по их примене­нию.

Имеется несколько классификаций АК, что свиде­тельствует о сложности и незавершенности проблемы. Самой удачной, на наш взгляд, является классифика­ция, предложенная ВОЗ в 1987 г. Ее можно назвать хи­мико-фармакологической, так как выделенные по хи­мическому признаку категории включают препараты с близким фармакологическим эффектом (табл. 1).

 

Таблица 1. Классификация антогонистов кальция

 

К сожалению, ни одна из предложенных классифи­каций, в том числе ВОЗ, не удовлетворяет клиницис­тов в полной мере, поскольку все они построены по принципу учета какого-то одного критерия: химичес­кой структуры препарата, преимущественного влияния на сосуды или сердце, проводимости и т. п.

Препараты первой категории снижают сократитель­ную функцию миокардиоцитов (отрицательное инотропное действие), подавляют активность синоатриального узла (урежение сердечного ритма), замедля­ют атриовентрикулярную проводимость, оказывают умеренное вазодилатирующее действие, в том числе на коронарные артерии.

Препараты второй категории практически не обла­дают отрицательным инотропным действием, не влия­ют на синоатриальный узел и атриовентрикулярную проводимость, но оказывают выраженное вазодилатирующее действие (в том числе на коронарные артерии), способствуют развитию рефлекторной тахикардии.

Препараты третьей категории сочетают в себе каче­ства двух первых категорий с преобладанием первой.

Препараты четвертой категории избирательно дей­ствуют на мозговые артерии, практически не изменяя тонус коронарных и периферических артерий.

Средства, относящиеся к пятой категории, в насто­ящее время не применяются из-за их кардиотоксичности.

В литературе можно встретить понятия "АК первого и второго поколений". К препаратам первого поколе­ния относятся верапамил, нифедипин и дилтиазем. Все остальные средства причисляются ко второму поколе­нию, за исключением мибефрадила.

Существует также термин "селективность АК". Под ним понимают значительное преобладание сосудорас­ширяющего действия над эффектами в отношении миокарда и проводящей системы. Высокоселективные средства (амлодипин, фелодипин) практически не вли­яют на сердечную мышцу и проводящую систему. К со­жалению, понятие "селективность" носит скорее экс­периментальный, нежели клинический характер. В опы­тах показано, что нисолдипин в 1000 раз селективнее по отношению к венечным артериям, чем к миокарду. Можно предположить, что высокоселективный нисол­дипин у больных ИБС будет гораздо эффективнее несе­лективного верапамила. Однако в сравнительных иссле­дованиях показано, что верапамил у больных ИБС во многих случаях предпочтительнее нисолдипина [28].

В кардиологии применяются препараты первых трех категорий. Средства, относящиеся к четвертой катего­рии (флунаризин, циннаризин), используются при ле­чении сосудистых заболеваний головного мозга.

Основные эффекты АК представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Основные эффекты антагонистов кальция

Препарат	Периферическая вазодилатация	Гипотензивное действие	Подавление функции синусового узла и AV-проводимости	Отрицательное инотропное действие	Воздействие на сосуды мозга	Частота сердечных сокращений
Амлодипин	++	+	-	-		-
Бепридил	+	-	+	+		-
Дилтиазем	+	+	+	+		-
Фелодипин	++	+	-	-		-
Флунаризин	+	-	-	-	+	-
Исрадипин	++	+	-	-		-
Никардипин	++	+	-	-	+	-
Нифедипин	++	+	-	-		-
Нимодипин	++	+	-	-	+	-
Верапамил	+	+	+	+

 

Аритмии. Антиаритмическим действием обладают препараты первой и третьей категорий. В эквивалент­ных концентрациях они подавляют активность синоатриального узла и угнетают атриовентрикулярную про­водимость, поэтому показанием к применению этих средств являются наджелудочковые аритмии.

Анипамил и галлопамил по фармакологическим эффектам идентичны верапамилу, но оказывают более мягкое действие. Бепридил — относительно новое сред­ство, которое расценивается как сильный антиангинальный препарат резерва, используемый при неэффектив­ности рутинной терапии. В качестве антиаритмического средства бепридил не применяется из-за недостаточ­ной изученности и медленного развития эффекта (око­ло недели от начала терапии) [28].

Антиаритмические свойства верапамила более вы­ражены, чем у дилтиазема. Положительным качеством дилтиазема является меньшее отрицательное инотропное действие. Поэтому фирмы-производители многих стран выпускают дилтиазем для внутривенного введе­ния и рекомендуют применять его в ситуациях, когда сократительная функция сердца скомпрометирована. Так, дилтиазем эффективен при длительной внутри­венной инфузии для купирования и профилактики фибрилляции и трепетания предсердий в кардиохирур­гии [10].

Верапамил и дилтиазем используются при следую­щих аритмиях:

*       наджелудочковая экстрасистолия (лечение и профилактика);

*       наджелудочковая пароксизмальная тахикардия (лечение и профилактика);

*       купирование пароксизмов фибрилляции и трепе­тания предсердий (внутривенное введение или инфузия);

*       профилактика пароксизмов фибрилляции и тре­петания предсердий (прием внутрь);

*       лечение постоянной формы мерцательной арит­мии (совместно с дигоксином).

Сообщалось, что верапамил также эффективен при желудочковой пароксизмальной тахикардии, исходящей из задней ветви левой ножки пучка Гиса (конфигурация на ЭКГ, как при блокаде правой ножки пучка Гиса) [2].

Использова­ние верапамила и дилтиазема при аритмиях имеет два серь­езных ограниче­ния. Во-первых, эти препараты нельзя приме­нять у пациен­тов с синдро­мом Вольфа—Паркинсона—Уайта вслед­ствие значитель­ного риска уча­щения сердеч­ного ритма и развития фиб­рилляции желу­дочков. Во-вто­рых, сочетание этих средств с некоторыми препаратами таит потенци­альную угрозу.

Верапамил нельзя вводить внутривенно одновременно или последовательно с сердечными гликозидами, бета-адреноблокаторами и антиаритмическими препаратами I класса (новокаинамид, пропафенон, этацизин). Такие сочетания нередко приводят к развитию блокад и асис­толии. Комбинация внутривенного введения дилтиазема с указанными средствами допустима, но с соблюдени­ем двух правил: уменьшение доз вводимых препаратов и мониторирование ЭКГ.

Комбинированная терапия верапамилом или дилтиаземом с сердечными гликозидами (прием внутрь) яв­ляется общепринятой. Следует помнить, что верапамил, как ни одно лекарственное средство, увеличивает со­держание в крови и тканях сердечных гликозидов. Это требует уменьшения доз гликозидов как минимум на 1/3. Комбинация верапамила и бета-адреноблокаторов внутрь допустима, но также потенциально опасна. Опи­саны случаи развития выраженной брадикардии даже при использовании бета-блокатора тимолола (в виде глаз­ных капель) совместно с верапамилом [28]. Комбина­ция АК дигидропиридинового ряда с бета-блокаторами безопасна.

Безопасность длительного использования верапамила и дилтиазема в качестве антиаритмических средств спе­циально не изучалась. Обычно ссылаются на обширные проспективные исследования верапамила и дилтиазе­ма у постинфарктных больных.

В исследовании MDPIT дилтиазем назначали 1232 больным после инфаркта миокарда в дозе 240 мг/сут на протяжении 25 мес. Аналогичная группа пациентов по­лучала плацебо. Общая летальность в обеих группах была одинаковой. Однако после выделения подгруппы с до­статочной сократительной функцией сердца (фракция выброса (ФВ) более 40%) отмечено увеличение выжи­ваемости у больных, получавших дилтиазем [27].

В исследовании DAVIT-II верапамил назначался, начиная с подострого периода инфаркта миокарда, по 120 мг три раза в день (360 мг/сут) в течение 18 мес. Контролем служилианалогичные больные, получавшие плацебо. Общая летальность в группе верапамила со­ставила 11,1%, в группе плацебо — 13,8%. После выде­ления больных с дисфункцией левого желудочка (ФВ менее 40%) в подгруппе с достаточной сократитель­ной способностью сердца отмечено достоверное уменьшение общей смертности и случаев повторного инфаркта миокарда: 9% в группе верапамила против 16% в контрольной [38].

Таким образом, можно считать, что у больных ИБС без сердечной недостаточности длительное назначение верапамила или дилтиазема является безопасным.

Стабильная стенокардия. Общепризнано, что нифе­дипин и другие дигидропиридиновые препараты корот­кого действия небезопасны, так как создают потенци­ально серьезные изменения АД и симпатической актив­ности [25]. Поэтому в последние годы обсуждается роль АК второго поколения (амлодипин, фелодипин, никардипин, нисолдипин), препаратов продленного действия, а также верапамила и дилтиазема в лечении ИБС.

Конечной целью лечения стабильной стенокардии является предупреждение внезапной смерти, инфарк­та миокарда и других сердечно-сосудистых осложнений. В терапии стенокардии традиционно применяются три основные группы препаратов: нитраты, бета-адреноблокаторы и АК. При этом большинством кардиоло­гов АК не расцениваются как средства первого ряда, за исключением случаев вазоспастической стенокардии. Дигидропиридиновые АК вызывают рефлекторную та­хикардию и активацию симпатоадреналовой системы. Поэтому в большинстве случаев при лечении стенокар­дии АК дигидропиридинового ряда комбинируются с бета-адреноблокаторами или нитратами. Возможна мо­нотерапия верапамилом или дилтиаземом, которые не­сколько замедляют сердечный ритм [15].

В 2-летнем исследовании TIBET изучалась эффек­тивность терапии и влияние на прогноз у больных ста­бильной стенокардией бета-блокатора атенолола, нифедипина пролонгированного действия и их комбина­ции. 682 больных были разделены на три группы. Пер­вая получала атенолол в дозе 50 мг два раза в сутки, вторая — нифедипин пролонгированного действия по 20—40 мг два раза в сутки, третья — атенолол и нифе­дипин в указанных дозах. В пересчете на один год слу­чаи смерти от сердечных причин и нефатального ин­фаркта миокарда среди больных, получающих атено­лол, составили 3,8%, среди получавших нифедипин — 4,5%, при комбинированной терапии — 2,5% [7].

В исследовании APSIS сравнивалось лечение вера­памилом и метопрололом у 809 больных стабильной сте­нокардией в течение более трех лет. Выбор этих лекар­ственных препаратов обусловлен тем, что метопролол эффективен у больных ИБС, а верапамил по меньшей мере не увеличивал летальность у постинфарктных боль­ных [38]. Число неблагоприятных исходов было при­мерно одинаковым: 2,6% в группе метопролола и 2,4% в группе верапамила в пересчете на один год лечения [32]. Селективные АК с выраженной коронародилатирующей активностью (амлодипин и фелодипин) не влияли на прогноз и не уменьшали риск внезапной смерти и инфаркта миокарда у больных ИБС [3, 29].

Таким образом, монотерапия стабильной стенокар­дии наиболее целесообразна селективными бета-адре­ноблокаторами или верапамилом. Эффективны комби­нации дигидропиридиновых АК с бета-адреноблокато­рами. Эффективность нитратов повышается в комбинации с бета-адреноблокаторами или АК. Следует иметь в виду, что нитраты значительно улучшают качество жизни у больных стенокардией, тем не менее в насто­ящее время нет оснований считать, что нитраты (даже при длительном приеме) улучшают прогноз у больных ИБС [8, 19].

Безболевая ишемия миокарда. Эта разновидность ИБС имеет ту же прогностическую значимость, что и ста­бильная стенокардия. Подавление эпизодов безболевой ишемии предупреждает внезапную смерть и инфаркт миокарда.

Результаты исследований последних 10 лет показы­вают, что дигидропиридиновые производные коротко­го действия менее эффективны в предупреждении ишемических эпизодов, нежели недигидропиридиновые АК или бета-адреноблокаторы [21, 23].

В исследовании ACIP сравнивалась эффективность нескольких препаратов у больных с безболевой ише­мией миокарда. Показано, что ишемические эпизоды наиболее надежно подавляются комбинацией нифеди­пин пролонгированного действия + атенолол или дил­тиазем + изосорбида динитрат [35].

Новый АК мибефрадил проявляет сильное антиишемическое действие. В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании мибефрадил существенно умень­шал число и длительность ишемических эпизодов. Ам­лодипин обладает менее выраженными антиишемическими свойствами по сравнению с мибефрадилом [37].

Нестабильная стенокардия. Цель лечения нестабиль­ной стенокардии — ее перевод в стабильную, что зна­чительно уменьшает риск инфаркта миокарда и вне­запной смерти. Все дигидропиридиновые АК (за исклю­чением амлодипина) вызывают рефлекторную тахикар­дию. Их коронарорасширяющий эффект не может ком­пенсировать учащение сердечного ритма, что небла­гоприятно сказывается на исходе болезни.

В метаанализе, проведенном Furberg с соавт. [16], оценивалась роль нифедипина у больных с различны­ми формами ИБС, в том числе нестабильной стено­кардией. Риск смерти при дозе нифедипина 30—50 мг/ сут составлял 1,06. Доза 60 мг/сут повышала риск до 1,18, а доза 80 мг/сут — до 2,83. Работа Furberg неоднократно подвергалась критике из-за включения в анализ различных форм ИБС. Но даже после вычлене­ния больных со стабильной стенокардией в данной груп­пе умерло 320 человек, принимавших нифедипин, в контрольной группе — 291 пациент [26].

Влияние нифедипина изучалось у 515 больных не­стабильной стенокардией. Это исследование было прекращено досрочно, так как монотерапия нифедипином повышала риск развития инфаркта миокарда в 1,5 раза [33].

Считается, что дилтиазем и верапамил эффектив­ны и безопасны для больных нестабильной стенокар­дией. АК дигидропиридинового ряда должны приме­няться только в комбинации с бета-адреноблокатора­ми [13, 33].

Возможности использования основных антиангинальных препаратов у больных стенокардией с сопут­ствующей патологией приведены в табл. 3.

 

Таблица 3. Основные антиангинальные средства для лечения стенокардии при наличии сопутствующих заболеваний

Сопутствующие заболевания	Нитраты	Бета-блокаторы	Антагонисты кальция
			Нифедипин	Дилтиазем	Верапамил
Артериальная гипертензия	±	++	?	+	+
Недавний инфаркт миокарда и постинфарктный кардиосклероз	++	++	-	±	+
Дисфункция левого желудочка и сердечная недостаточность	+	±	-	-	-
Суправентрикулярные аритмии	0	++	-	+	++
Бронхообструктивные заболевания	+	-	+	++	++
Заболевания периферических артерий	++	+	++	++	++
Инсулинзависимый диабет	++	±	++	++	++
Инсулиннезависимый диабет	++	+	++	++	++
Хронические заболевания почек	++	+	++	++	++
Синусовая брадикардия или атриовентрикулярная блокада 1 ст.	++	-	++	±	-

 

Инфаркт миокарда. В зависимости от конкретного препарата, срока назначения и величины инфаркта миокарда (ИМ) результаты исследований эффектив­ности АК у данной категории больных значительно различались.

Попытки применять различные АК в остром перио­де болезни либо не влияли на исход, либо ухудшали прогноз [38, 39]. Принято считать, что в остром перио­де ИМ оправдано внутривенное применение дилтиазе­ма у больных с тахисистолической формой фибрилля­ции предсердий [4, 10]. Использование нифедипина после ИМ ухудшает выживаемость больных [36].

Из всех АК, изучавшихся в проспективных иссле­дованиях у больных ИМ, только два препарата оказа­лись эффективными и безопасными при длительном приеме. Верапамил и дилтиазем, назначаемые с подострого периода, улучшали прогноз у больных без сис­толической дисфункции левого желудочка. Прием ве­рапамила на протяжении 18 мес по сравнению с пла­цебо существенно уменьшал общую смертность и чис­ло случаев повторного ИМ (9% против 16%) [38]. Дил­тиазем у больных инфарктом миокарда без формиро­вания зубца Q уменьшал вероятность внезапной смер­ти и повторного инфаркта (уровень риска 0,77 при Р=0,05) [27].

Применение дигидропиридиновых АК в любом пе­риоде ИМ и в постинфарктном периоде нецелесооб­разно [4, 23, 28]. Ве­рапамил или дилти­азем могут считать­ся препаратами пер­вого ряда в лечении больных после ИМ без систолической дисфункции.

Артериальная ги­пертензия. Несмот­ря на большой опыт применения АК у больных с различ­ными формами АГ, здесь существует не­мало нерешенных проблем. АК наряду с диуретиками, бета-адреноблокаторами и ингибитора­ми ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) применяются у мил­лионов пациентов.

Psaty и соавт. [31] ретроспективно изучали лечение 1492 больных, у которых развился ИМ. Оказалось, что риск возникновения ИМ был непосредственно связан с приемом некоторых препаратов. Контрольной груп­пой с риском развития ИМ 1,0 считались больные, принимавшие по поводу АГ небольшие дозы бета-адреноблокаторов. По мере увеличения дозы риск разви­тия ИМ уменьшался. В отношении АК (нифедипин, дилтиазем и верапамил короткого действия) наблюда­лась обратная связь. Риск развития ИМ у лиц, прини­мавших небольшие, средние и большие дозы АК, со­ставлял 1,13; 1,42 и 1,81 соответственно. Подобная дозозависимость имела математически значимый харак­тер для всех пациентов с гипертонической болезнью [31]. Сходные данные получены у пожилых людей, при­нимавших АК по поводу гипертензии [30].

В исследовании MIDAS изучалась роль исрадипина (АК второго поколения) у больных атеросклерозом сон­ных артерий и гипертензией. Лечение продолжалось око­ло трех лет. Больные, получавшие исрадипин, по срав­нению с пациентами, принимавшими гидрохлортиазид, имели повышенный риск ИМ, внезапной смерти и инсульта (уровень риска 1,78 при Р=0,07) [24]. В дру­гом исследовании 1017 больных получали АК по пово­ду гипертензии. Эта группа сравнивалась с 1025 паци­ентами, принимавшими ИАПФ. Риск сердечно-сосу­дистых осложнений у больных, принимавших АК, был значительно выше и составил 3,0 при Р=0,02 [11].

В настоящее время в Северной Америке и Европе проводится 6 исследований влияния амлодипина, верапамила, фелодипина, нитрендипина и дилтиазема на долгосрочный прогноз у больных АГ. Предполагается включение в программу более 70 тыс. пациентов [4].

Из исследований DAVIT-1, DAVIT-II и MDPIT пу­тем метаанализа была выделена подгруппа больных с АГ. В этой подгруппе (более 5000 чел.) многомесячный прием верапамила или дилтиазема у лиц после инфар­кта без сердечной недостаточности (СН) улучшал про­гноз [25].

Таким образом, рекомендации по долгосрочному использованию АК у больных с АГ в настоящее время затруднительны. Считается, что наиболее безопасны ве­рапамил и дилтиазем. Кроме того, могут применяться длительно действующие препараты дигидропиридинового ряда. Лечение АГ следует начинать с бета-адреноблокаторов, ИАПФ, салуретиков и их комбинаций. АК в качестве монотерапии или в виде комбинаций могут быть присоединены в случае недостаточной эф­фективности указанных средств. Короткодействующую форму нифедипина можно использовать для купирова­ния гипертонического криза и для лечения АГ в дозах не более 40 мг/сут в качестве временной терапии, если нет других способов эффективного контроля АД [1].

Сердечная недостаточность. По мере развития уль­тразвуковых методов исследования и эксперименталь­ной кардиологии в практической медицине все проч­нее утверждались понятия систолической и диастолической дисфункции сердца. Под сердечной недостаточ­ностью в зарубежной литературе понимают систоли­ческую дисфункцию левого желудочка с клинически­ми признаками. Диастолическую дисфункцию опреде­ляют как неполноту или нарушение расслабления мио­карда, изменения тонуса миокарда в диастолу. Диастолическая дисфункция, как правило, предшествует си­столической у больных АГ, гипертрофической кардиомиопатией, многими формами ИБС. При систоличес­кой дисфункции заметно снижается ФВ левого желу­дочка.

Теоретически АК должны вызывать благоприятный эффект при обоих видах дисфункций. Одним из глав­ных патогенетических моментов диастолической дис­функции является так называемая кальциевая контрак­тура миокарда. При этом состоянии из-за перегрузки миокардиоцитов кальцием последние не могут полно­стью расслабиться, что нарушает процесс расслабле­ния (диастолы) целостного миокарда. АК потенциаль­но должны быть полезными при этом виде дисфунк­ции.

Работа сердца облегчается также при уменьшении пред- и постнагрузки. Именно такой эффект обуслов­ливают АК. В терапевтических концентрациях АК (за ис­ключением верапамила и дилтиазема) практически не обладают отрицательным инотропным действием и вы­зывают коронародилатирующий эффект.

Некоторые АК показаны для лечения диастоличес­кой дисфункции, но ни один АК достоверно не улуч­шает течение и прогноз при систолической дисфунк­ции и СН.

Диастолическая дисфункция.В развитии этого пато­логического состояния, помимо нарушения тока ионов через кальциевые каналы мембран клеток миокарда, большую роль играет длительность диастолы. При тахи­кардии, когда имеется укорочение диастолы, дисфун­кция миокарда развивается гораздо чаще. Вероятно, по­этому у больных с диастолической дисфункцией эф­фективен верапамил. Верапамил (и в меньшей степени дилтиазем) оказывал наиболее благоприятное влияние на диастолические параметры [21].

Гипертрофическая кардиомиопатия, при которой диастолическая дисфункция миокарда является ранним и обязательным признаком, особенно эффективно ле­чится верапамилом в комбинации с бета-адреноблока­торами [18]. Дилтиазем оказывает хорошее действие при дилатационной кардиомиопатии [12]. Эффективной комбинацией для лечения пожилых больных с диасто­лической дисфункцией, обусловленной АГ, считается верапамил + тиазидные диуретики [23]. АК дигидропиридинового ряда (нисолдипин, нифедипин) достаточ­ного эффекта при диастолической дисфункции не вы­зывают [21].

Систолическая дисфункция.Верапамил и дилтиазем обладают отрицательным инотропным действием. Их непригодность в терапии СН была продемонстрирова­на в трех больших работах. Дилтиазем применялся у больных после инфаркта миокарда с ФВ менее 40% в виде монотерапии. По сравнению с аналогичными больными, получавшими плацебо, отмечено увеличе­ние летальности [27].

В другом исследовании дилтиазем совместно с диу­ретиками, ИАПФ и дигоксином использовался у боль­ных дилатационной кардкомиопатией, осложненной СН. Контролем служили больные, получавшие выше­названный комплекс без дилтиазема. Через два года в основной группе умерло 12% больных, в контрольной — 17% (различие недостоверно). Таким образом, не­смотря на комбинированную терапию, дилтиазем не оказывал существенного влияния на исход болезни [12].

В исследовании DAVIT-II верапамил применялся у больных после инфаркта миокарда в течение 18 мес. В подгруппе с дисфункцией левого желудочка (ФВ ме­нее 40%) верапамил заметно не влиял на выживае­мость [38].

После этого внимание исследователей в лечении СН переключилось на АК дигидропиридинового ряда, ко­торые не обладают отрицательным инотропным эффек­том. Однако нифедипин в виде монотерапии ухудшал течение СН, а в комбинации с изосорбида динитратом не повышал выживаемость больных [9].

Фелодипин (вазоселективный препарат) в пролон­гированной форме назначался 451 пациенту с СН в дозе 2,5—5 мг дважды в сутки. Исходно больные получали эналаприл, петлевые диуретики, некоторые пациенты принимали дигоксин. Добавление фелодипина не по­вышало выживаемость больных [3].

Определенные надежды возлагались на работу, в ко­торой оценивалась эффективность амлодипина у боль­ных с выраженной СН (ФВ в среднем 21%). Амлодипин считается элитным препаратом — он высокоселекти­вен по отношению к сосудистой стенке, не влияет на состояние сердечной мышцы, обладает большим пе­риодом полувыведения, что позволяет создавать устой­чивые концентрации. Исследование проводилось среди 1153 больных на протяжении 14 мес. Больные были рандомизированы по этиологическому признаку: ИБС или неишемические поражения миокарда. Предполагалось, что амлодипин будет особенно эффективен у больных ИБС. За время исследования в группе контроля умерло 38% пациентов, в основной группе — 33% (Р=0,07). Та­ким образом, было достигнуто уменьшение риска об­щей смертности на 16%, но это уменьшение не было статистически значимым. Отмечен парадоксальный факт, что в подгруппе неишемических поражений сердца амлодипин уменьшил смертность на 46%.

Таким образом, амлодипин проявил неожиданную эффективность улиц без ИБС. Это послужило основа­нием для начала нового исследования PRAISE-II: ам­лодипин у больных дилатационной кардиомиопатией [29].

Амлодипин не влиял на частоту обострений СН, требующих госпитализации, и на частоту развития ИМ. Среди больных, получающих амлодипин, чаще встре­чались отеки ног, острая левожелудочковая недостаточ­ность, почечная недостаточность.

В настоящее время проводится крупное (2400 боль­ных) исследование по оценке АК 6-й категории — мибефрадила [22]. Это препарат с необычными фармако­логическими свойствами.

Несмотря на системную вазодилатацию и антиишемические свойства, ни один АК не продемонстрировал способ­ности существенно улучшать те­чение и прогноз у больных СН как в виде монотерапии, так и в комбинациях. Возможно, амлодипин может применяться при лечении СН, что требует дальнейшего изучения. Отрица­тельные результаты лечения СН были зарегистрированы в пер­вую очередь у больных, которые не принимали ИАПФ. Предпо­лагается, что совместное при­менение некоторых АК с ИАПФ может улучшать прогноз [17].

Первичная легочная гипертензия.Это редкая патология с быстронарастающей СН по правожелудочковому типу. С момен­та установления диагноза сред­няя продолжительность жизни составляет около трех лет. На­значение АК в очень высоких дозах (нифедипин до 240 мг/сут или дилтиазем до 720 мг/сут) на 25% снижает давление в ле­гочной артерии и улучшает по­казатели выживаемости [6, 34].

Синдром Рейно.АК эффек­тивны при болезни и синдроме Рейно. Чаще других применяют нифедипин в дозе 30—60 мг/ сут, что уменьшает частоту и выраженность спастических приступов у 30—90% больных. Замечено, что эффек­тивность терапии выше при первичном феномене (бо­лезни) Рейно по сравнению с аутоиммунными забо­леваниями и вторичным синдромом Рейно [5, 20].

Таким образом, лекарственные препараты группы АК сегодня достаточно широко применяются для лече­ния различных заболеваний сердечно-сосудистой сис­темы. Их с успехом назначают при аритмиях, ИБС, АГ и других патологических состояниях. Рекомендации по клиническому применению АК представлены в табл. 4.

 

Таблица 4. Рекомендации по клиническому применению антагонистов кальция

 

До сегодняшнего дня, несмотря на многочислен­ные, в том числе кооперативные международные ис­следования, нет полной ясности относительно безопас­ности применения антагонистов кальция у больных не­стабильной стенокардией, инфарктом миокарда и ар­териальной гипертензией. Большинство исследователей весьма сдержанно относятся к широкому использова­нию дигидропиридиновых производных короткого дей­ствия. Следует учитывать показания и противопоказа­ния к применению данной группы лекарственных средств и в каждом случае использовать дифференци­рованный подход к выбору оптимального препарата. Ан­тагонисты кальция, назначенные по показаниям, мо­гут вызвать терапевтический эффект. Применение их без достаточных оснований во многих случаях неблагопри­ятно сказывается на исходе болезни и влияет на про­должительность жизни пациента.

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Современная концепция применения антагонистов кальция в кардиологии: Решение ученого Совета НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова КНЦ РАМН // Клин. медицина. – 1996. – № 4. – С. 70–71.

2. Belhassen В., Shapiro J., Pelleg A. et al. //Amer. Heart J. – 1984. – V. 108. – P. 1034–1037.

3. Cohn J. N., Ziesche S. M., Smith R. et al. // Circulation. – 1997.–V. 96.–P. 856–863.

4.Conti C.R. //Amer. J. Cardiol. – 1996. – V. 78, snppl. 9A. – P 13–18.

5.Corbin D. О. С., Wood D. A., Macintyre С. C. A., Hously E. //Eur. Heart J. – 1986. –V. 7. – P. 165–170.

6.D’Alonzo G. E., BamR. J., Ayers S. M. et al. //Ann. Intern. Med. – 1991. –V. 115. – P. 343–347.

7.Dargie H. J., Ford I., Fox К. M. // Eur. Heart J. – 1996. – V. l.–P. 104–112.

8.Deedwania P. C, Carbajal E. V., Nelson J. R., Halt H. //Amer. Coll. Cardiol. – 1991. – V. 17. – P. 963–969.

9.Elkayam U., Amin I., Mehra A. et al. // Circulation. – 1990. – V. 82. – P. 1954–1961.

10.Ellenbogen K. A., Dias V. C., Plumb V. I. et al. //Amer. J. Coll. Cardiol. – 1991. –V. 18. – P. 891–897.

11.Ferguson I. J., Momomura S. // Circulation. – 1994. – V. 90. –P. 2194–2196.

12.Figulla H. R., Gietzen F., Zeymer U. et al. // Circulation. – 1996. – V. 94. – P. 346–352.

13.Fisher M., GrottaJ. // Drugs. – 1994. – V.47. – P. 331–336.

14.Fleckenstein A., Tritthard H., Fleckenstein B. et al. // Pflugers Arch. Physiol. – 1969. – V. 307. – P. 25.

15.Frishman W.. Charlap S., Kimmel B. et al. // Circulation. – 1988.–V. 77.–P. 774–786.

16. Furberg C. D., Psaty В. M., Meyer I. V. // Circulation. – 1995.–V. 92.– P. 1326–1331.

17.Gheorghiade M., Benatz D., Konstam M.A. et al. //Amer. J. Cardiol. – 1997. – V. 80, Suppl. 8B. – P. 14H–27H.

18.GouserM., Vetter K., NoakF.// Lancet. – 1995. – V. 345. –P. 1304–1309.

19.Hjemdahl P., Eriksson S. V., Held K., Rehnqvist N. //Amer. J. Cardiol. – 1996. –V. 77. – P. 6D–15D.

20.Kiowsky W., Erne P., Buhler F. R. //Cardiovasc. Drugs Ther. – 1990. – V. 4. – P. 935–940.

21.Lahiri A., Rodrigues E. A., Carbony G. P.. Raftery E. B. // Circulation. – 1996. – V. 27. – P. 426–432.

22.Levine Т. B. // Clin. Cardiol. – 1997. – V. 20. – P. 320–326.

23.Luscher T. F, Wenzel R. R., Noll L. // Deutch. Med. Wochenschr. – 1996. – Bd 126. – S. 532–536.

24.Mc Clellan T. // Inpharma Wkly. – 1994. – V. 932. – P.4.

25.Messerli F. H., Boden W. E., Fisher N. J., Schechtman К. B. //J. Amer. Coll. Cardiol. – 1996. – V. 7. – P. 178A.

26.MesserliF. H. //Amer. J. Cardiol. – 1996. – V. 78, suppl. 9A. – P. 19–23.

27.Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. – 1988. – V. 319. – P. 385–392.

28.Myocardial Protection by Calcium Antagonists / Ed. L. H.Opie. – New York: Author’s Publ. House, 1994. – 195p.

29.Packer M., O’Connor С. M., Ghali I. K. et al. // N. Engl. J. Med. – 1996.–V. 335.– P. 1107–1114.

30.Pahor M., Guralnik I. M., Corti M. C. et al. // J. Amer. Geriatr. Soc. – 1995. –V. 43.–P. 1191–1197.

31.Psaty В. M., Heckbert S. R., Koepsell T. D. et al. // JAMA. –1995.–V. 274. –P. 620–625.

32.Rehnqvist N., Hjemdahl P., Billing E. et al. //Eur. Heart J. – 1996. – V. 17. – P. 76–81.

33.Report of the Holland Interuniversity Nifedipine / Metoprolol Trial (HINT) Reseach Group. Early treatment of unstable angina in the coronary unit: a randomised, double–blind, placebo–controlled comparison of reccurcnt ischemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both // Brit.Heart J.– 1986. – V. 56. – P. 400–413.

34.Rich S. // Amer. J. Cardiol. – 1995. – V. 75, suppl. – P. 63A–66A.

35.Rogers W. J., Bourassa M. G., Andrews Т. C. et al. //J. Amer. Coll. Cardiol. – 1995. – V. 26. – P. 594–605.

36.The Israeli SPRINT Study Group. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial (SPRINT). A randomised interventional trial of nifedipine in patients with acute myocardial infarction // Eur. Heart J. – 1988. – V. 9. – P. 354– 364.

37.Tzivoni D., Braun S., Shelling A., Kobrin I. //J. Amer. Coll. Cardiol. – 1996. – V. 27, suppl. A. – P. 185A.

38.Yusuf S., Held P., Furberg C. D. // Amer. J. Cardiol – 1991. – V. 67.–P.1295–1297.

39.Zaunad F., Sadoul N. // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1990.– V. 16, suppl. – S. 16, 19.

 

Медицинские новости. – 1998. – №11. – С. 3-10. 

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.