Недавно было завершено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, посвященное оценке эффективности применения периндоприла для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний при стабильном течении ишемической болезни сердца (ИБС). Результаты исследования были представлены в сентябре 2003 г. на Европейском конгрессе кардиологов в Вене. Они привлекли внимание кардиологов и интернистов всего мира. Итоги исследования имеют существенное значение для дальнейшего развития клинической и теоретической кардиологии. Проект EUROPA открывает новые подходы к лечению больных ИБС [4].

Почти год в медицинской литературе идет интенсивное обсуждение результатов исследования. Однако многие врачи-терапевты, да и часть кардиологов либо вообще не слышали об исследовании EUROPA, либо весьма смутно представляют его клиническое значение, не знают рекомендаций по практическому применению результатов.

Цель публикации — довести до врачебной общественности основные положения и результаты одного из крупнейших и безупречных с позиций доказательной медицины европейских исследований в области кардиологии.

Предпосылки к проведению исследования EUROPA. Ишемическая болезнь сердца — одна из самых частых причин обращения взрослых за медицинской помощью. Из 53% смертей от сердечно-сосудистых заболеваний в нашей стране половина приходится на ИБС. Между тем результаты лечения одного из наиболее частых проявлений ИБС — стабильной стенокардии — не удовлетворяют ни участковых терапевтов, ни врачей-кардиологов. На это же указывают и итоги проведенного в европейских странах международного эпидемиологического исследования при поддержке Рабочей группы Европейского кардиологического общества по кардиоваскулярной фармакологии и лекарственной терапии — ATP Survey (Angina Treatment Pattern Survey). В нем оценивалась эффективность амбулаторного лечения больных стенокардией.

Оказалось, что, несмотря на ежедневный прием пациентами в среднем 4,9±1,6 препарата, число приступов стенокардии у каждого больного составило 5,2 в неделю, среднее еженедельное потребление нитроглицерина — 5,1 таблетки. Стенокардия в покое продолжала беспокоить 27% больных, а стенокардия напряжения встречалась у 93% пациентов. Поэтому поиск новых подходов к лечению хронической ИБС весьма актуален.

С другой стороны, имеется огромное число пациентов с безболевой ишемией миокарда на фоне ИБС. У 2—3% из них ежегодно развивается инфаркт миокарда. К тому же хроническая ИБС — основная причина развития хронической сердечной недостаточности (ХСН). Успешное лечение ИБС предупреждает декомпенсацию сердечной деятельности.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) в реальной клинической практике доказали свою эффективность у больных артериальной гипертензией, ХСН, после перенесенного инфаркта миокарда, при сахарном диабете, дисфункции и гипертрофии левого желудочка. В исследовании PROGRESS периндоприл продемонстрировал свои преимущества в профилактике мозговых инсультов [7].

Итоги исследования HOPE [8] с рамиприлом показали, что использование препаратов, блокирующих образование ангиотензина II и активность ренин-ангиотензиновой системы, значительно улучшает прогноз у больных с высоким риском осложнений, включая больных ИБС с наличием дополнительных факторов риска.

Ингибиторы АПФ оказывают прямое защитное действие на сердечно-сосудистую систему, уменьшая негативное влияние ангиотензина II. Доказано, что они могут благоприятно влиять на функцию эндотелия [1, 3, 6]. В экспериментах применение иАПФ сопровождалось замедлением прогрессирования атеросклероза [2]. У периндоприла по сравнению с другими ингибиторами АПФ наиболее выражена аффинность к сосудистой стенке. Предполагали, что многостороннее действие иАПФ на сосудистую стенку должно проявляться и у больных стабильной ИБС.

Для гипотезы исследования был взят постулат, что иАПФ являются эффективным средством вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у определенной категории больных.

В качестве препарата для предупреждения прогрессирования атеросклероза среди множества иАПФ в наибольшей степени подходил периндоприл, известный в Беларуси под названием «Престариум» («Лаборатории Сервье», Франция). Ранее было показано, что периндоприл стимулирует синтез NO-синтазы, способен расширять плечевые артерии у больных артериальной гипертензией, увеличивать коронарный кровоток, влиять на структуру диастолического наполнения, уменьшать гипертрофию левого желудочка, миокардиальный стресс, увеличивать время до появления стенокардии на фоне физической нагрузки.

Открытым оставался вопрос о целесообразности обязательного применения ингибиторов АПФ у всех больных стабильной ИБС, даже при относительно благоприятном течении заболевания. Дело в том, что у значительного числа этих пациентов заболевание протекает без выраженных клинических проявлений ишемии миокарда или только с безболевыми ишемическими эпизодами, даже несмотря на ранее перенесенный инфаркт миокарда (ИМ).

Изучению возможностей улучшить прогноз с помощью иАПФ у такой группы больных и было посвящено исследование EUROPA (European Trial on the Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease).

Основная цель исследования: оценить влияние приема периндоприла на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, частоту развития инфаркта миокарда или остановки сердца у больных со стабильным течением ИБС без сердечной недостаточности или выраженной артериальной гипертензии.

Структура исследования. Исследование EUROPA было проведено в 24 европейских странах. Длительность наблюдения за пациентами составила в среднем 4,2 года. Минимальный период наблюдения — 3 года.

Отбор больных проводили с октября 1997 по июнь 2000 г. В исследование было включено 13655 больных с предшествовавшим ИМ (64%), ангиографическими признаками коронарной болезни сердца (61%), перенесших процедуру реваскуляризации миокарда (55%) или имевших только положительный результат теста с физической нагрузкой (5%). Таким образом, было отобрано большое количество пациентов с подтвержденным диагнозом ИБС, но без клинических признаков сердечной недостаточности. К моменту включения в исследование у 81% больных стенокардия отсутствовала вовсе. Лишь у 2% больных она соответствовала III—IV ФК по критериям Канадского общества кардиологов.

После предварительного вводного периода, продолжавшегося 4 недели, во время которого все больные получали периндоприл (по 4 мг в сутки в течение первых 2 недель, а затем при хорошей переносимости препарата по 8 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель) 12 218 больных были рандомизированы. В случайном порядке их распределили в две группы, в одной из которых (n=6110) назначался периндоприл 8 мг один раз в день, в другой (n=6108) — плацебо. Кроме периндоприла все пациенты получали стандартную терапию ИБС, включающую антиагреганты, гиполипидемические препараты, бета-блокаторы, антагонисты кальция, нитраты и диуретики в различных комбинациях. Исходные характеристики больных, включенных в исследование, отражает таблица (см. бумажную версию журнала).

Первичной конечной точкой исследования было наступление одного из событий — смерти от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркта миокарда или остановки сердца с успешной реанимацией. Обследование больных проводили через 3, 6 и 12 мес после рандомизации, а в последующие годы наблюдения — через каждые 6 мес.

Необходимо отметить несколько особенностей данного многоцентрового исследования. Во-первых, оно охватило большое количество пациентов — 13655 чел. Во-вторых, наблюдали больных только с доказанной ИБС. Большинство из них имели относительно невысокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, что заранее обрекало организаторов проекта на неопределенный результат. В-третьих, впервые для лечения стабильной ИБС использовали высокую дозу периндоприла — 8 мг. Такая доза препарата не всегда назначается врачами даже больным с высокой степенью артериальной гипертензии, не говоря уже о пациентах с отсутствием гипертензии.

Результаты исследования EUROPA. Уже на этапе включения в исследование (вводный период) было отмечено снижение артериального давления в среднем с 138/82 до 128/78 мм рт. ст. Что касается основных конечных точек, то периндоприл достоверно снижал показатель смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, частоту развития нефатального инфаркта миокарда или остановки кровообращения с успешной реанимацией. В группе больных с периндоприлом таких событий за время наблюдения было 488 (8%), а в группе плацебо — 603 (10%) (Р=0,0003). Снижение относительного риска составило 20%. Положительный эффект периндоприла проявлялся уже через год приема препарата, а затем постоянно повышался на протяжении всего периода наблюдения.

Под влиянием периндоприла исход болезни улучшился во всех возрастных группах, независимо от наличия или отсутствия артериальной гипертензии, сахарного диабета, перенесенного в прошлом ИМ.

Уникальными являются отдельные дополнительные критерии оценки эффективности периндоприла у больных ИБС. Применение периндоприла привело к снижению риска развития фатального и нефатального инфаркта миокарда на 23,9% (Р<0,001) и риска развития хронической сердечной недостаточности на 39,2% (Р=0,002). Необходимо подчеркнуть, что в исследование включали пациентов без клинических проявлений сердечной недостаточности. За время наблюдения только у 63 (1,0%) больных появились клинические признаки сердечной недостаточности. При этом риск общей смертности уменьшился на 11%, частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности — на 39%.

Полученные результаты убедительно доказывают, что для профилактики развития сердечной недостаточности у больных со стабильной ИБС без признаков левожелудочковой дисфункции необходимо назначать периндоприл. По мнению авторов исследования, снижение рисков, отмеченное при лечении периндоприлом, не всегда связано с его антигипертензивным действием.

В исследовании EUROPA была продемонстрирована хорошая переносимость 8 мг периндоприла. Через 3 года 81% больных в группе ингибитора АПФ и 84% больных в группе плацебо продолжали принимать предписанный препарат. Специфические побочные действия, такие как кашель, гипотония, повышение уровня креатинина в крови, регистрировались редко и были сопоставимы с плацебо.

Есть еще одна отличительная особенность исследования EUROPA. Для лучшего понимания механизмов действия периндоприла у больных стабильной ИБС, изучения его плейотропных эффектов в рамках исследования EUROPA были организованы дополнительные проекты [5]. Их цель — уточнить влияние ингибирования АПФ с помощью периндоприла на нейрогуморальную активность, тромбообразование, эндотелиальную дисфункцию, маркеры воспаления и состояние коронарного русла. В нашей статье мы лишь перечислим эти дополнительные субисследования.

·              PERSUADE — оценка влияния периндоприла на клиническое течение заболевания у больных с ИБС и сопутствующим сахарным диабетом (около 12% включенных в исследование EUROPA пациентов). Одновременно будет анализироваться риск развития диабетической нефропатии в данной группе.

·              PERSPECTIVE — изучение влияния периндоприла на течение атеросклероза коронарных артерий по данным количественной коронарной ангиографии и внутрисосудистого ультразвукового исследования.

·              PERFECT — оценка влияния периндоприла на функциональное состояние эндотелия плечевой артерии по результатам ультразвукового исследования высокого разрешения и пробы с реактивной гиперемией.

·              PERTINENT — исследование прогностического значения определения некоторых сывороточных и плазменных маркеров, ассоциированных с развитием атеросклероза (воспалительные факторы и др.), и влияния периндоприла на их уровень.

·              PERGENE — изучение генетических характеристик больных, включенных в исследование EUROPA, путем анализа ДНК.

Результаты этих субисследований будут опубликованы в течение ближайшего года, и мы получим новые данные по влиянию периндоприла на ИБС.

Итоги исследования EUROPA расширили представления о возможности применения периндоприла у больных ИБС.

Важной особенностью исследования было включение самой многочисленной группы больных стабильной ИБС без признаков хронической сердечной недостаточности с относительно невысоким риском развития неблагоприятных клинических исходов. Врачи получили возможность с помощью периндоприла (престариума) уменьшить частоту сердечно-сосудистых осложнений и их последствий у пациентов, страдающих ИБС. Предупрежден один смертельный исход у каждых 50 больных, леченных периндоприлом в течение 4 лет.

Почти 65% больных, включенных в исследование, имели в анамнезе инфаркт миокарда, в связи с чем принимали бета-адреноблокаторы. Наибольший эффект периндоприла был получен именно в группе больных, получавших бета-адреноблокаторы. Следовательно, исследование EUROPA еще раз подтвердило, что сочетание ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов не только возможно, но и весьма эффективно.

Важным для клинической практики является вопрос: эффект периндоприла при стабильной ИБС характерен только для него или же это класс-эффект всех ингибиторов АПФ? Специалисты считают, что с позиций доказательной медицины оптимальным следует считать тот препарат и в той дозировке, эффективность и безопасность применения которых для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний были доказаны в ходе рандомизированных клинических исследований. Следовательно, сегодня лишь периндоприл (престариум) может использоваться для лечения стабильной ИБС. Эффективность других ингибиторов АПФ, имеющихся на фармацевтическом рынке Беларуси, у больных стабильной ИБС в международных исследованиях пока не изучалась, и они не должны применяться в подобных клинических ситуациях.

Следует отметить высокую приверженность пациентов лечению в связи с однократным в сутки приемом периндоприла, что особенно важно на фоне одновременного использования других лекарственных препаратов (антиагрегантов, статинов и т.п.).

В отличие от результатов исследования HOPE [8], в которое включались больные с высоким риском осложнений, в исследовании EUROPA доказана вероятность улучшения прогноза у больных ИБС с относительно низким риском осложнений. Это дает врачам дополнительную возможность с помощью периндоприла уменьшить частоту сердечно-сосудистых осложнений и их неблагоприятных последствий при этом распространенном заболевании.

Рекомендации по лечению стабильной ИБС в свете результатов исследования EUROPA. Результаты исследования EUROPA позволяют несколько пересмотреть подходы к лечению стабильной ИБС. Наряду с аспирином, статинами, бета-адреноблокаторами рекомендуется назначать периндоприл (престариум) в дозе 8 мг в сутки всем больным стабильной ИБС, независимо от наличия факторов риска и показателей сократительной функции левого желудочка. Включение в комплексную терапию стабильной ИБС периндоприла способствует снижению риска развития инфаркта миокарда, замедляет прогрессирование хронической сердечной недостаточности, улучшает прогноз. Лечение периндоприлом может оказаться эффективным у данной категории больных независимо от наличия или отсутствия стенокардии и уровня артериального давления, сопутствующего лечения и других заболеваний.

Таким образом, исследование EUROPA расширило показания к применению периндоприла. Сегодня периндоприл (престариум) с успехом может использоваться у больных ХСН в дозе 2—4 мг в сутки, при артериальной гипертензии — в суточной дозе 4—8 мг, при хронической ИБС — в суточной дозе 8 мг.

Ингибиторы АПФ, по современным представлениям, влияют на все звенья сердечно-сосудистого континуума, начиная от факторов риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет) и заканчивая сердечно-сосудистой смертью.

Ингибиторы АПФ, в частности периндоприл (престариум), стали четвертым классом лекарственных средств для лечения больных стабильной ИБС наряду с антитромбоцитарными, гиполипидемическими препаратами и бета-адреноблокаторами. Новая стратегия лечения больных ИБС по результатам исследования EUROPA в ближайшее время должна войти в методические рекомендации по терапии этого заболевания.