Синдром андрогенной резистентности (САР) – наследственные нарушения, обусловленные дефектом андрогенных рецепторов у индивидуумов с кариотипом ХУ с нарушением связывания либо распознавания андрогенов и приводящие к ряду фенотипических аномалий мужского организма (от формирования нормального женского фенотипа до изолированной аноспермии/азооспермии [19]).

Частота встречаемости. F. Jagiello и J. Atwell в 1962 г. на основании обнаружения у девочек паховых грыж, содержащих мужские гонады, подсчитали частоту встречаемости САР: 1 на 65 000 мужских генотипов [8]. L. DeGroot называет другую цифру: 1 на 60 000 [6], G. Hauser — 1 на 2 000 [7], W. Adams-Smith — 1 на 20 000 [1]. Наиболее точными из доступных на сегодняшний день считаются результаты датского исследователя S. Bangsboll: 1 на 20 400 младенцев мужского пола (учитывались только госпитализированные случаи, поэтому истинная частота встречаемости, безусловно, гораздо выше) [4].

Полный САР стоит на 3-м месте среди причин первичной аменореи после дисгенезии гонад (синдром Тернера) и врожденного отсутствия влагалища (синдром Майера—Рокитанского—Кустера—Хаусена) [15]. Частота встречаемости частичной формы САР, безусловно, выше, но точными данными мы не располагаем.

САР включает феминизацию или снижение маскулинизации наружных половых органов при рождении, аномалии развития вторичных половых признаков в период пубертата, бесплодие [14].

Диагноз САР выставляется пациентам: 1) с кариотипом 46 XY; 2) с нарушением маскулинизации наружных половых органов; 3) с нарушением сперматогенеза на фоне нормально развитых яичек; 4) с отсутствием или рудиментами мюллеровых структур; 5) с нормальным или повышенным синтезом тестостерона; 6) с нормальной конвергенцией тестостерона в дигидротестостерон; 7) с нормальным или повышенным уровнем лютеинизирующего гормона; 8) с дефицитом или дефектом андроген-связывающей способности фибробластов кожи гениталий; 9) с дефектом АР-гена (хромосомальный локус Xq11-q12), подтвержденным молекулярно-генетическим тестированием. При полном САР последний подтверждается в 95% случаев.

Мутации гена рецепторного протеина [12] можно условно разделить на две категории: 1) нарушения, приводящие к изменению последовательности структуры андрогенного рецептора (включение преждевременных конечных кодонов, сдвиг рамки генетического кода, удаление, вставление или замена участков РНК). Андрогенный рецептор (АР), образовавшийся в результате перечисленных генетических изменений, чаще всего ассоциируются с полной андрогенной резистентностью; 2) нарушения, возникающие в результате замены одной аминокислоты (АК) в структуре АР-протеина. В отличие от 1-го типа нарушений, данные мутации способны вызывать полный спектр фенотипов, обусловленных андрогенорезистентностью. Эти мутации в зависимости от локализации своего домена в рецепторном протеине также делятся на две большие группы: мутации ДНК-связывающего домена и мутации гормон-связывающего домена. АК-замещение ДНК-домена влечет за собой нарушение способности АР распознавать вещества-мишени   в пределах или в смежных с андроген-чувствительными генах. Замещение АК-остатков внутри гормон-связывающего домена приводит к различным нарушениям способности связывания лиганда АР.

Диагностика САР осуществляется на одном из следующих жизненных этапов: у ребенка после выявления грыжи или нестандартных гениталий; у подростков при обращении по поводу первичной аменореи; у взрослых обычно в случае случайной находки.

Вначале необходимо выяснить состав полового хроматина пациента: 1) путем исследования хроматина в мазке, взятом с внутренней боковой поверхности щеки (достаточно грубый метод, поскольку определение основано на обнаружении под микроскопом изменения цвета клеток); 2) исследованием крови (определение кариотипа основано на различиях по форме Х и Y хромосом); 3) в 2002 г. английский генетик I. Hughes, специализирующийся на САР, предложил новый метод, который назвал Fluoro In Situ Hybridisation (FISH), при котором Х хромосома светится зеленым цветом, а Y — красным.

Для пациента с преимущественно женским фенотипом на фоне отсутствия мюллеровых структур наличие мужского кариотипа является доказательством САР, тогда как больным с преимущественно мужским фенотипом необходимо провести еще ряд исследований для исключения иной патологии половой дифференцировки.

Существует множество классификаций САР, однако наиболее часто в зарубежной литературе применяются нижеследующие:

Классификация С.Quigley (1995) [16] (наиболее полно и подробно характеризует многообразие фенотипических нарушений) – см. бумажную версию журнала.

В последнее время широкое распространение получила классификация G. Sinnecker (1997) [18], удобная в практическом использовании – см. бумажную версию журнала.

Исследование крови: 1) определение кариотипа (обязательно для всех); 2) 17-гидроксипрогестерон (при подозрении на врожденную надпочечниковую гиперплазию); 3) тестостерон: нормальный или повышенный; 4) дигидротестостерон: в норме; 4) андростендион; 5) проба с хориогонадотропином (ХГТ) человека (3-дневный или 3-недельный тест). ХГТ человека похож на гипофизарные рилизинг-гормоны, поэтому в ответ на его введение уровень тестостерона будет повышаться, что поможет отдифференцировать САР от недостаточной продукции андрогенов; 6) гонадотропины (ФСГ, ЛГ).

Исследование мочи: экскреция стероидов с мочой (не всегда информативна), может быть полезна при определении недостаточности фермента 5-aльфа-редуктазы.

Инструментальные исследования: 1) УЗИ органов малого таза. Позволяет установить наличие или отсутствие структур – производных мюллеровых протоков и отдифференцировать САР от синдрома Свиэра, дисгенезии гонад; 2) УЗИ брюшной полости и паховой области (может помочь обнаружить яички); 3) ЯМР — при неинформативности предыдущих методов исследования; 4) синография в настоящее время не используется, но ранее применялась для уточнения степени вагинальной гипоплазии.

Исследование с использованием общего наркоза: диагностическая лапароскопия применяется при недостаточно информативной картине на фоне других инструментальных исследований либо непосредственно при планировании операции для уточнения расположения яичек. Диагностическая лапаротомия в настоящее время не применяется.

Биопсия кожи гениталий: 1) применялась ранее в научных целях, в настоящее время иногда используется для получения ДНК (чаще применяют кровь); 2) для выявления нарушений андроген-связывающей способности фибробластов кожи гениталий [11].

Биопсия гонад. Исследуют яички, выделенные оперативным путем. В случае САР ткани имеют нормальное строение и их функция сохранена (несмотря на то что они не производят зрелых сперматозоидов). В других ситуациях гонады могут быть в виде продольных полос, могут быть недоразвитыми, бывают даже зачатки яичек. В настоящее время биопсия применяется редко, в основном для подтверждения истинного гермафродитизма в случае обнаружения зачатков яичек.

Исследование ДНК [5]. Для выделения ДНК обычно используется кровь. При полном САР ген-носитель мутации может быть идентифицирован более чем в 2/3 случаев. При его обнаружении на носительство мутантного гена обследуются остальные члены семьи. Постоянно такие исследования проводятся в Кембридже (Великобритания), в штате Даллас (США) и во Франции. Другие европейские и американские центры выполняют подобные исследования исключительно в научных целях, учитывая их дороговизну, трудоемкость и существенные временные затраты.

Антимюллеров гормон. Известен также как мюллер-ингибирующий фактор, или МИФ. Мюллеровы протоки дают начало матке и фаллопиевым трубам, эти структуры регрессируют в ответ на антимюллеров гормон, продуцируемый яичками. Данное исследование широко применяется в США и считается хорошим маркером присутствия яичек [17].

Семейный анамнез. Менее 1/3 случаев САР возникает в виде спонтанных мутаций, тогда как в остальных случаях прослеживается стойкое наследование только по материнской линии [2]. При выявлении похожего состояния среди родственников по отцовской линии либо в случае кровного родства между родителями следует предположить наличие другой патологии, наследуемой аутосомным путем (не Х-сцепленное наследование).

Пренатальная диагностика. САР может быть выявлен на 9—12-й неделе гестации путем забора ворсин хориона. После 16 недель патологию можно обнаружить с помощью УЗИ либо амниоцентеза (при исследовании амниотической жидкости) [13]. Тем не менее методы пренатальной диагностики используются достаточно редко, в основном в случаях семейного заболевания.

Объективный осмотр [14]: 1) отсутствие экстрагенитальных аномалий; 2) наличие двух недиспластичных яичек; 3) отсутствие или рудимент мюллеровых структур (фаллопиевых труб, матки, шейки), гипоплазия влагалища; 4) нарушение сперматогенеза и/или развития вторичных половых признаков в период пубертата.

Методы, применяемые для выявления носителя мутантного гена. В 1960—1970-х годах с помощью биопсии кожи гениталий оценивалась андроген-связывающая способность, у носителей мутантного гена она составляла 50%. Недостатком метода является то, что суть некоторых мутаций АР гена заключается не в нарушении связывания, а в нарушении распознавания нужной последовательности нуклеотидов [11]. C 1990 г. применяется исследование ДНК (ДНК выделяют из образца крови пациента либо из биоптата внутренней поверхности щеки). Вначале получают образец от члена семьи с САР, далее устанавливается последовательность ДНК и проводится скрининг на наличие данной мутации у одной из ХХ женщин семьи. В настоящее время применяется метод определения так называемых «повторяющихся участков», содержащих выбранную пару АК. Длина повторяющегося участка устанавливается у индивидуума с САР, а далее проводится поиск соответствия данного участка участку на Х хромосоме ХХ женщины из семьи больного индивидуума. Метод достаточно прост и не требует специальных лабораторных условий [9].

При невозможности проведения биохимических исследований можно выявить носителя мутантного гена на основании следующих сведений [2]: 1) наличие родственников с САР по материнской линии; 2) отсутствие пубертата у XX женщины; 3) сниженное оволосение лобковой/подмышечной области у XX женщины; 4) асимметричное лобковое/подмышечное оволосение у ХХ женщины; 5) снижение костной плотности у ХХ женщины.

Подходы к лечению САР [14] — хирургические, психологическая поддержка, гормональная заместительная терапия и др. — зависят от степени выраженности фенотипических аномалий.

Полный САР. Чаще всего прибегают к хирургическому удалению тестикулов после пубертата, когда феминизация считается завершенной. Феминизация имеет место частично благодаря тестикулярным эстрогенам, частично благодаря конверсии периферических андрогенов в эстрогены. Основанием для постпубертатной гонадэктомии является высокая вероятность малигнизации. Препубертатная гонадэктомия применяется только в тех случаях, когда тестикулы являются причиной физического и эстетического дискомфорта или при наличии паховой грыжи. В последнем случае терапия эстрогенами назначается для моделирования наступления пубертата, для установления феминизации и предотвращения остеопороза [21]. Учитывая гипоплазию влагалища, может потребоваться его растяжение (для предотвращения диспареунии) или даже пластика.

Частичный САР (предоминантно-женский). Подходы к лечению схожи с таковыми при полном САР, за исключением того, что в данном случае чаще применяется тестикулэктомия (до наступления пубертата), которая предотвращает развитие выраженной клиторомегалии.

В некоторых случаях для сохранения либидо в постпубертатном периоде используют комбинированную эстроген-андрогенную терапию.

Частичный САР (предоминантно-мужской). Практикуется назначение препаратов андрогенов, начиная с периода пубертата; контроль за ростом и развитием наружных половых органов; при необходимости на фоне андрогенотерапии применяется фаллопластика. Однако эффективность долговременной андрогенотерапии до сих пор считается спорной [20]. При развитии гинекомастии в пубертате прибегают к маммопластике.

Легкий САР. При развитии гинекомастии требуется маммопластика, при нарушенной вирилизации — терапия андрогенами.

Литература 

1.      Adams-Smith W.N., Peng M.T. // J. Embryol. Morph. — 1967. — V. 17. — P.171.

2.      AIS Support Group UK http://www.medhelp.org/www/ais/ Q. Wang, F.J. Ghadessy, A. Trounson et al.

3.      Androgen Receptor Gene Mutations Database http://www.mcgill.ca/androgendb/

4.      Bangsboll S. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1992. — V. 71. — P.63—66.

5.      Chang C.S., Kokontis J., Liao S.T. // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1988. — V. 85. — P.7211—7215.

6.      DeGroot L.J. (ed.) Endocrinology. — Philadelphia PA, Saunders, 1989. — V. 2 (ed. 2).

7.      Hauser G.A. Testicular Feminization. — New York: Acad. Press, 1963.

8.      Jagiello F., Atwell J.D. // Lancet. — 1962. — N 1.— P. 329.

9.      Lumbroso R., Beitel L.K., Vasiliou D.M. et al. // Hum. Genet. — 1997. — V. 101. — P.43—46.

10.    McKusick. Androgen Insensitivity Syndrome. — 2003.

11.    Michael J. McPhaul // Rec. Progress in Hormone Res. — 2002. — V. 57. — P.181—194.

12.    Michael J. McPhaul, James E. Griffin Male // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — V. 84 (10). — P. 3435—3441.

13.    Pinhas-Hamiel, Yaron Zalel, Eric Smith et al. // Ultrasound J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — V. 87(10). — P. 4547—4553.

14.    Pinsky, Trifiro М. Androgen Insensitivity Syndrome. — 2002.

15.    Puck T.T., Robinson A., Tjio J.H. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1960. — V. 103. — P. 192—196.

16.    Quigley C.A., De Bellis A., Marschke K.B. et al. // Endocrinol. Rev. — 1995. — V.16. — P.271—316.

17.    Rey R., Mebarki F., Forest M.G. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1994. — V.79. — P. 960—964.

18.    Sinnecker G.H., Hiort O., Nitsche E.M. et al. // Eur. J. Pediatr. — 1997. — V.156. — P.7—14.

19.    Wang F.J., Ghadessy A., Trounson D. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998. — V. 83(12). — P. 4303—4309.

20.    Weidemann W., Peters B., Romalo G. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998. — V. 83. — P.1173—1176.