Наркологические заболевания — одна из самых актуальных проблем современной медицины. Это обусловлено их широкой распространенностью, недостаточной изученностью патогенеза, трудностью терапевтического воздействия с невысоким процентом излечения и многочисленными отрицательными последствиями [8, 13, 19, 20]. В последнее десятилетие в Беларуси отмечается увеличение заболеваемости алкоголизмом и нарко(токсико)маниями, а также распространение потребления психоактивных веществ, особенно среди молодежи [10—12, 16].

Алкоголь является одним из самых распространенных психоактивных веществ, которое обладает опьяняющими свойствами, выраженным седативным эффектом, способностью вызывать расстройство сознания с развитием коматозного состояния и возможностью летального исхода. Хроническая интоксикация этанолом приводит к развитию физической зависимости с неудержимым влечением к алкоголю, запойным пьянством, к развитию абстинентных расстройств после прекращения его систематического приема. В тяжелых случаях алкогольного абстинентного синдрома (ААС) могут отмечаться судорожные явления и психотические расстройства. Помимо нервно-психических нарушений формируется ряд соматических последствий, являющихся причиной высокой смертности среди больных алкоголизмом [8, 19, 20, 53]. Наиболее частые из них — алкогольный гепатит и цирроз, т.е. повреждения печени — основного органа-мишени для этанола. Кроме печени повреждается миокард (миокардиопатия, миокардиодистрофия), скелетная мускулатура (миопатии), периферическая и центральная нервная система (полинейропатии и энцефалопатия). Подобные повреждения обусловлены длительным токсическим воздействием этанола и основного продукта его метаболизма — ацетальдегида, а также в определенной степени опосредованы нарушением поступления и развитием дефицита ряда незаменимых нутриентов в организме больных алкоголизмом [19, 64].

К таким необходимым соединениям относятся аминокислоты, содержание и метаболизм которых нарушаются при алкоголизме [5, 9, 21, 66]. Общеизвестно, что свободные аминокислоты являются материалом для синтеза белков и биологически активных веществ, гормонов, ферментов, пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеиновых кислот и витаминов в организме. Данные исследований однозначно указывают на наличие нутриентного, т.е. внешнего, контроля биосинтеза белка в организме [53, 60]. Недостаток в пище тех или иных незаменимых аминокислот имеет следствием снижение скорости белкового синтеза в различных тканях. Отсутствие в пищевых продуктах одной или нескольких незаменимых аминокислот нарушает процесс связывания рибосом с информационной РНК.

Обеспеченность организма аминокислотами регулирует также скорость катаболизма тканевых белков, что заслуживает не меньшего внимания, чем процессы биосинтеза. По меньшей мере восемь аминокислот (лейцин, фенилаланин, тирозин, глутаминовая кислота, пролин, гистидин, триптофан и метионин) могут угнетать внутриклеточный протеолиз в ткани печени [28, 56]. Следовательно, мы вправе утверждать, что аминокислоты являются основными компонентами системы метаболического контроля как синтеза, так и катаболизма белков и создают регуляторные предпосылки для внешнего контроля. В связи с этим все больше внимания уделяется изучению влияния аминокислот и их производных на метаболические нарушения при алкоголизме и наркоманиях, поиску новых биологически активных препаратов на их основе для лечения этих заболеваний. Исследования показали, что включение аминокислот и их производных в комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий при наркологических заболеваниях может быть патогенетически обоснованным.

Корригирующие эффекты аминокислот при экспериментальной алкоголизации

Токсические эффекты этанола, как известно, обусловлены основным продуктом его метаболизма — ацетальдегидом. Последний является высокоактивным в химическом отношении соединением, способным легко взаимодействовать со многими другими молекулами, в том числе белками, пептидами и аминокислотами [41, 47]. Поэтому одним из путей уменьшения токсического действия этанола на организм может быть использование веществ, способных прямо взаимодействовать со свободным ацетальдегидом и снижающих его уровень в крови, органах и тканях. Из природных соединений привлекают внимание некоторые аминокислоты, которые легко метаболизируются тканями организма и не являются для него чужеродными, такие как гистидин, лизин и цистеин. В частности, лизин повышал ЛД50 у крыс и снижал продолжительность сна, вызванного алкоголем [67]. Цистеин не влиял на уровень этанола в крови кроликов, но повышал его выведение с мочой и одновременно уменьшал токсичность за счет связывания ацетальдегида [39]. Другие аминокислоты — глицин и серин — не оказывают существенного воздействия на величину ЛД50, однако препятствуют развитию снотворного эффекта этанола и укорачивают его продолжительность [32].

В последнее время интерес исследователей вызывает таурин — условно незаменимая аминокислота, которая не используется у млекопитающих для белкового синтеза, но имеет важное функциональное значение в составе простых пептидов и в свободном виде [25, 40, 51, 68]. Метаболическое действие таурина включает конъюгацию с желчными кислотами, стабилизацию мембранных структур. В головном мозге таурин играет интегральную роль в таких физиологических процессах, как осморегуляция, нейропротекция, нейромодуляция [51]. На ЦНС таурин оказывает действие, подобное этанолу: таурин известен как положительный модулятор Cl^--каналов в составе ГАМК_А-ергических и глицинергических рецепторов и отрицательный модулятор возбуждающих NMDA-рецепторов и Ca²⁺-каналов. Таурин способен корригировать стимулирующий и мотивационные эффекты этанола дозозависимым образом [51, 68]. По другим данным, таурин сокращал длительность этанол-индуцированного сна у мышей после однократного внутрибрюшинного введения 25% раствора этанола. Острое введение этанола приводит к увеличению уровня таурина в нескольких отделах головного мозга [68]. Таурин и его производное акампросат (Са-ацетилгомотаурин) способны снижать тягу к потреблению этанола у людей и экспериментальных животных [6, 51, 54].

Ряд других аминокислот обнаруживает выраженное корригирующее воздействие на метаболические изменения при алкогольной интоксикации. Глутамат способствовал коррекции метаболических нарушений и увеличивал выживаемость крыс после введения им летальных доз этанола [22]. Введение комбинации L-аланина и L-орнитина (или глутамина) мышам повышало индекс выживаемости животных после поступления в организм летальной дозы этанола. У крыс введение этих аминокислот предотвращало наступление этанол-индуцированного сна, стимулировало глюконеогенез в печени, ускоряло элиминацию этанола из крови и противодействовало алкогольному кетозу и депрессии редокс-равновесия [62]. Аргинин, как было показано, также препятствует развитию снотворного эффекта этанола и укорачивает его продолжительность [32]. Триптофан не влиял на концентрацию этанола в крови у крыс, однако его введение ускоряло развитие толерантности к двигательным нарушениям и гипотермии, развившимся под влиянием этанола [23].

Некоторые из природных аминокислот усиливают окисление этанола в изолированных гепатоцитах. Глутамин оказывал влияние на активность ферментов метаболизма этанола и ацетальдегида [18]. Глицин, серин, треонин и цистеин оказывали защитное действие в отношении вызываемого этанолом и ацетальдегидом ингибирования синтеза белка в клетках печени крысы [52]. Следовательно, дезинтоксикационные свойства некоторых аминокислот в отношении алкогольной интоксикации могут быть основаны на их способности связывать ацетальдегид, стимулировать окисление этанола и ацетальдегида, повышать ЛД₅₀ в экспериментах на животных. Некоторые аминокислоты, препятствуя развитию снотворного эффекта этанола, проявляют отрезвляющий эффект, противодействуют ингибированию синтеза белка, вызываемого этанолом и ацетальдегидом, т.е. обладают протекторными свойствами.

Во многих странах мира акампросат применяют для лечения больных алкоголизмом, других неврологических заболеваний (эпилепсии, болезни Альцгеймера) [25], уменьшения тяги к алкоголю [6, 26, 54, 72]. Экспериментально установлено, что акампросат действует как антагонист NMDA-рецепторов, уменьшающий глутаматергическое проведение в нескольких отделах мозга — коре больших полушарий, мозжечке, но не в стволе [54]. Акампросат активно используется для увеличения периодов воздержания у алкоголиков после детоксикации, что было также подтверждено в опытах на крысах [72]. В мозге экспериментальных животных на фоне отмены этанола акампросат, подобно таурину, приводил к снижению содержания глутамата и ослаблению поведенческих проявлений алкогольной абстиненции [46]. Было выдвинуто предположение, что в мозге хронически алкоголизированных экспериментальных животных и у больных алкоголизмом увеличивается число глутаматергических рецепторов вследствие нейротоксичности этанола [36].

Одним из перспективных препаратов, проходящих клинические испытания, является салсоколлин — 3% спиртовой экстракт солянки холмовой (Extractum herbae salsolae collinae), произрастающей в Сибири. Кроме широкого спектра биологически активных соединений, препарат содержит до 55% разветвленных аминокислот (лейцин, изолейцин, валин), ароматических и других незаменимых аминокислот [7]. В опытах на животных продемонстрированы разнообразные, в том числе гепатопротекторный, эффекты препарата при его назначении на фоне хронической алкогольной интоксикации [14]. 7-дневное введение салсоколлина на фоне отмены этанола крысам приводило к нормализации аминокислотного дисбаланса в плазме крови животных. Среди других эффектов следует указать на активацию системы антиоксидантной защиты печени за счет увеличения активности каталазы и уменьшения содержания малонового диальдегида в ткани печени [7, 14].

В последние годы установлена важная роль возбуждающих аминокислот (глутамата, аспартата) и нарушений метаболизма серотонина и триптофана в головном мозге при алкогольной абстиненции [24, 49]. Увеличение содержания в мозге глутамата на пике алкогольной отмены может свидетельствовать как об активации глутаматергического возбуждения, так и о поражении мозга за счет нейротоксичности этой аминокислоты [30, 33]. В других исследованиях было показано, что внутрибрюшинное введение таурина крысам на фоне отмены этанола уменьшало повышенный уровень глутамата в мозге и ослабляло признаки ААС [30].

Заслуживает внимания «аминокислотно-нейротрансмиттерная» концепция патогенеза нервно-психических расстройств при алкоголизме. Например, с нарушениями обмена фенилаланина, тирозина и триптофана связывают активацию катехоламинергической нейротрансмиссии при ААС [2, 33, 45]. Определенное место в генезе ААС отводится также дисбалансу образования в мозге возбуждающих (глутамат, аспартат) и тормозных (ГАМК, глицин) аминокислот и нарушениям их обмена [3, 4, 33]. Максимально выраженные симптомы абстиненции у животных отмечались через 24 ч после отмены этанола и сопровождались достоверным снижением концентрации ГАМК и активацией катаболизма этой нейромедиаторной аминокислоты в отделах головного мозга [3]. У пациентов с максимальным проявлением ААС (судороги) зафиксировано достоверное снижение содержания ГАМК в спинномозговой жидкости [33]. Глутамин повышал уровень эндогенного этанола в тканях и снижал потребление растворов этанола животными в условиях свободного выбора, повышал уровень ГАМК в головном мозге крыс [18]. Для компенсации дефицита ГАМК в ЦНС на пике алкогольной абстиненции применяют препараты ГАМК-ергического действия, в частности ингибиторы ГАМК-трансаминазы и ЯПА-дегидрогеназы (вальпроат натрия или депакин) [1, 3, 44]. Имеются данные о нормализации ряда показателей ГАМК-ергической системы ЦНС при внутрибрюшинном введении вальпроата натрия крысам на пике отмены этанола [3]. Таким образом, в лечении алкогольного абстинентного синдрома перспективным является назначение препаратов — положительных модуляторов ГАМК-ергической системы ЦНС.

Аминокислоты и их производные в лечении алкоголизма

Дефицит аминокислот (особенно незаменимых) при хронической алкогольной интоксикации, большая потребность в белке у больных алкоголизмом [9, 19] делают обоснованным применение аминокислот и их композиций при данной патологии. Это позволяет использовать аминокислоты не только в качестве пластического или энергетического материала, но и как соединения, обладающие специфическими функциями.

Хроническое потребление этанола всегда приводит к нарушению в той или иной степени всасывания аминокислот в желудочно-кишечном тракте, повреждению печени и нарушению питания организма [19, 64]. Это в свою очередь вызывает ряд метаболических нарушений по типу «порочного круга», нарушение синтеза белка с последующими дистрофическими и некротическими нарушениями в органах и тканях, особенно в печени [19, 20]. По данным литературы, злоупотребление алкоголем обусловливает дефицит в организме фолиевой кислоты за счет ее абсорбции в желудочно-кишечном тракте, уменьшения ее захвата и утилизации гепатоцитами [38]. У страдающих алкоголизмом дефицит фолиевой кислоты усиливает нарушение реакций трансметилирования и синтеза метионина, что и объясняет снижение в крови содержания этой аминокислоты [27, 38].

Проведенные исследования пула свободных аминокислот в крови больных алкоголизмом показали серьезные нарушения их содержания и метаболизма [9, 66]. В сыворотке крови таких пациентов мы наблюдали дефицит треонина, метионина, изолейцина, лейцина, лизина, орнитина и гистидина, что может указывать на нарушения их всасывания и недостаточность питания [9]. Одновременно в крови больных алкоголизмом отмечалось повышение концентраций a-аминомасляной кислоты, глицина, валина, фенилаланина и резкое снижение глутамина при высоких уровнях аммиака и мочевины. Такие изменения могут свидетельствовать как об усиленном катаболизме белка в тканях, так и о нарушении межуточного обмена аминокислот. При этом у больных алкоголизмом в состоянии абстиненции в сыворотке крови имело место повышение активности сывороточных трансфераз — аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и гаммаглутамил-транспептидазы (ГГТП), маркерных показателей, характеризующих функциональное состояние печени и проницаемость мембран гепатоцитов [58]. С увеличением «стажа» и тяжести алкоголизма выявленные сдвиги в содержании аминокислот отличались стойкостью по отношению к общепринятым лечебным мероприятиям, что может объясняться глубокими нарушениями аминокислотного обмена, а также белковой и функциональной недостаточностью печени, процессов всасывания и транспорта аминокислот у таких больных [66]. Поэтому в их лечении и реабилитации все большее распространение получает применение биологически активных соединений — естественных метаболитов организма человека. Их введение позволит, с одной стороны, ликвидировать эндогенный дефицит незаменимых нутриентов, а с другой — получить фармакотерапевтический эффект после поступления подобных соединений (или их композиций) в организм.

Клинические исследования продемонстрировали, что некоторые аминокислоты могут уменьшать токсические эффекты этанола и продуктов его метаболизма, использоваться в коррекции метаболических нарушений у больных алкоголизмом и лечении соматических последствий хронической алкогольной интоксикации. Так, применение таурина у испытуемых, употреблявших этанол, приводило к снижению содержания ацетальдегида в крови по сравнению с контрольной группой, не получавшей препарат [70].

Как известно, гепатотоксическое действие этанола в значительной мере связано с истощением запасов глутатиона, холина, метионина и сульфаденозилметионина (SАМ) в печени [43]. По последним данным, злоупотребление алкоголем нарушает в печени реакции трансметилирования и синтеза метионина, что приводит к гипергомоцистинемии в плазме крови алкоголиков, уровень которой определяется тяжестью заболевания [27]. Назначение SАМ для лечения 20 больных с активным циррозом печени, алкогольным гепатитом и гипоактивным циррозом (в дозе 200 мг внутримышечно ежедневно в течение 30 дней) привело к улучшению как клинических, так и биохимических показателей: в сыворотке крови наблюдали нормализацию ГГТП, АсАТ, АлАТ, билирубинемии, пробы Квика и холестеринемии [63]. В другом исследовании после лечения этим производным метионина у пациентов отмечали более длительный период воздержания от приема алкоголя в сравнении с контрольной группой, не получавшей SAM [29].

При применении комбинации L-аланина и глутамина в течение от нескольких месяцев до одного года у 38 больных алкоголизмом с патологией печени в 80% случаев наблюдалось улучшение общесоматического состояния и показателей лабораторных тестов [62]. Глутамин улучшает мочевинсинтетическую функцию печени, способствует усвоению свободных аминокислот, не усугубляя гипераминоацидемию.

Проведенные исследования свидетельствуют об эффективности аминокислотных смесей при лечении последствий алкоголизма [37, 66, 71]. Как было показано, до 70% аминокислот при инфузии поглощается внутренними органами человека, остальная часть — мышечной системой [37]. Лечение больных острым алкогольным гепатитом введением раствора аминокислот улучшало общесоматический статус пациентов, способствовало снижению концентрации билирубина и повышению содержания альбумина в сыворотке крови [48, 50, 66].

Клинические исследования парентерального введения смеси аминокислот также дали положительные результаты: курс дезинтоксикационной терапии у больных алкоголизмом с ААС в течение 8 дней препаратом «Полиамин» (аминозоль для внутривенного введения в объеме 400 мл, содержащий 13 аминокислот, 8 из которых — незаменимые) [9] способствовал сравнительно быстрой нормализации клинических признаков хронической алкогольной интоксикации (астения, вегетативная дисфункция, тяжесть или боли в подложечной области и правом подреберье, тошнота, анорексия, метеоризм, диарея). Заметно улучшалось общее физическое состояние, восстанавливались вес и работоспособность больных, нормализовались метаболические показатели [9]. Применение препарата зарегистрировано как способ купирования алкогольного абстинентного синдрома (изобретение № 4293072/14).

Механизм действия «Полиамина» сложный и многофакторный, поскольку входящие в его состав аминокислоты различаются по своим специфическим функциям и лечебным свойствам. Выраженный дезинтоксикационный эффект «Полиамина», вероятно, определяется такими входящими в его состав аминокислотами, как гистидин и лизин. Последние, как отмечалось выше, способны активно взаимодействовать с ацетальдегидом, снижая его содержание в крови и нейтрализуя токсичность этого продукта метаболизма этанола. Несколько меньшей способностью вступать в реакцию с альдегидами, как было показано [42], обладают триптофан и аргинин, также входящие в состав препарата.

В ходе дезинтоксикационной терапии «Полиамином» у больных алкоголизмом быстрее нормализовалась в крови активность ферментов — ГГТП, АлАТ и АсАТ, что в определенной мере указывает на мембраностабилизирующее и гепатопротекторное действие препарата [9]. Так, входящие в состав аминозоля триптофан и аргинин в экспериментальных исследованиях предотвращали некоторые деструктивные эффекты этанола в отношении внутриклеточных мембран, дезагрегацию связанных полисом и нарушение синтеза альбуминов в печени [56] Показано также, что сниженный уровень в крови незаменимой аминокислоты — лизина отмечается у больных алкогольными гепатитами и особенно циррозами и рассматривается как один из основных патогенетических факторов, вызывающих нарушения белковосинтетической функции печени при алкогольной природе заболевания [5]. Можно полагать, что лизин оказывает положительное влияние на эту функцию печени и его применение является патогенетически обоснованным при алкогольном поражении органа. Установлено также, что аминокислоты очень важны для синтеза ДНК [28]. Особенно активны в этом отношении триптофан, метионин, фенилаланин, лейцин, валин, изолейцин, треонин, которые стимулировали рибонуклеотидредуктазу, лимитирующую синтез ДНК.

Известно также, что ацетальдегид в процессе метаболизма образует свободные радикалы с последующей индукцией ПОЛ и влиянием на ферментативную и неферментативную антиоксидантные системы. Экспериментально показано, что введение аминозолей «Полиамин» и «Левазин» крысам, длительно потреблявшим этанол, благоприятно влияет на ПОЛ, снижая количество малонового диальдегида и гидроперекисей липидов, повышает активность каталазы, особенно в ткани мозга, и антиоксидантную активность [21]. Среди аминокислот, обладающих этими свойствами, выделяются серосодержащие — метионин и его производные. Их применение оказывает аналогичное действие в ткани печени [43]. В эксперименте аргинин, вводимый внутрибрюшинно в дозе 1,2 г/кг, также снижал в печени крыс содержание диеновых конъюгатов на 42—64%, а оснований Шиффа — на 7—15% [61]. Следовательно, эффект аминозоля в определенной степени связан с непосредственным повышением количества аминокислот в плазме крови, тканях печени и мозга, поскольку многие из вводимых аминокислот могут принимать участие в реакциях свободнорадикального окисления. Парентеральное введение стабилизированной смеси аминокислот после резкого увеличения содержания свободных аминокислот в крови и тканях, по-видимому, интенсифицирует их утилизацию в организме, ликвидируя аминокислотный дисбаланс.

По данным зарубежных исследователей, назначение таурина больным алкоголизмом на первых стадиях детоксикации приводило к улучшению общего состояния их [69]. С другой стороны, у таурина обнаружены гепатопротекторные свойства, что на фоне алкогольной интоксикации приводит к ослаблению ПОЛ и стеатоза. Предполагается, что защитное действие таурина на печень реализуется за счет синтеза тауропроизводных желчных кислот, которые способствуют ингибированию активности некоторых микросомальных ферментов [25, 40].

Как известно, в некоторых европейских странах акампросат применяется для увеличения периодов воздержания у алкоголиков после детоксикации [6, 26, 30]. Было показано, что назначение акампросата алкоголь-зависимым пациентам после детоксикации эффективнее плацебо удлиняло периоды воздержания, нормализовало активность ГГТП и ряд биохимических показателей крови [72]. Авторы наблюдали наилучший терапевтический эффект при сочетанном назначении акампросата и дисульфирама, а также психотерапевтических методик в постдетоксикационный период.

Как известно, у больных, подвергающихся хронической алкогольной интоксикации, даже в период длительного отказа от этанола развивается ряд патологических симптомов, связанных с нарушением психического и эмоционального статуса. Механизмы, лежащие в основе этих нарушений, недостаточно изучены, хотя их выяснение может иметь важное значение для разработки патогенетически обоснованной терапии алкоголизма. Одно из ярких клинических проявлений алкоголизма — алкогольный абстинентный синдром, представляющий собой симптомокомплекс вегетативных, соматических, неврологических и психопатологических расстройств, возникающих при прекращении систематического употребления алкоголя или снижении его доз. Наиболее часто отмечаются такие симптомы, как тремор, депрессия, астения, нарушение сна, раздражительность, тревога, снижение или отсутствие аппетита, потливость, жажда, влечение к алкоголю, изменение частоты пульса и артериального давления. В тяжелых случаях наблюдаются судорожные припадки, галлюцинации. Патогенез ААС интенсивно изучается.

Синдром отмены у человека состоит из двух фаз: исчезновение признаков депрессии ЦНС и развитие гипервозбудимости. Развитие второй фазы коррелирует с рядом нейрохимических сдвигов в ЦНС. Гиперадренергический статус, который наблюдается при ААС, подтверждается повышенным содержанием катехоламинов в плазме крови у таких пациентов [2]. Появление основных вегетативных симптомов абстиненции и тремор связывают с накоплением в мозге и на периферии организма дофамина и продуктов его метаболизма [33]. В выраженных случаях ААС центральный обмен серотонина снижен, о чем свидетельствует низкое содержание 5-оксииндолуксусной кислоты в спинномозговой жидкости больных [57].

Купирующий эффект «Полиамина», его «мягкое» седативное, антистрессорное и антидепрессивное действия у пациентов с ААС в определенной мере могут быть связаны с присутствием в его составе триптофана — предшественника серотонина. Результаты экспериментальных и клинических исследований [24, 57] однозначно указывают на сниженный уровень триптофана и серотонина в плазме крови и мозге животных и человека при хронической алкогольной интоксикации и особенно при абстиненции. Применение 5-окситриптофана в дозе 300 мг в день в два приема у больных алкоголизмом ослабляло проявления ААС, улучшало сон [73].

Парентеральное введение аминокислотных композиций рекомендуют в тяжелых случаях энцефалопатии, которая характеризуется повышенным содержанием в крови ароматических аминокислот и сниженным — аминокислот с разветвленной углеродной цепочкой [34]. Аналогичные сдвиги в содержании свободных аминокислот обнаружены в крови больных алкоголизмом в состоянии ААС [9]. Экспериментально показано [55], что в этих условиях мозг усиленно поглощает ароматические аминокислоты, повышается синтез ложных нейротрансмиттеров — октамина и оксифенилэтаноламина. Внутривенное введение композиции с повышенным содержанием незаменимых аминокислот с разветвленной углеродной цепочкой — валина, лейцина и изолейцина — приводило к нормализации нарушенного спектра аминокислот крови, положительному азотистому балансу и улучшению психического статуса. У животных с хронической алкогольной интоксикацией после введения «Полиамина» уже через час исчезали признаки гипервозбудимости [59]. Аналогичное действие оказывал и препарат «Левамин», также являющийся сбалансированной смесью свободных аминокислот. Менее физиологически полноценные по составу аминокислотные препараты (например, «Альвезин»), содержащие небольшой набор аминокислот либо их D-дериватов, вызывают более слабый терапевтический эффект.

Таким образом, полученные результаты указывают на эффективность и перспективность использования некоторых аминокислот и аминокислотных композиций в качестве метаболической терапии при лечении алкоголизма и его последствий. Анализ данных литературы и собственных исследований позволяет предположить, что механизм корригирующего влияния композиции аминокислот на метаболические нарушения реализуется через торможение процессов ПОЛ и стабилизацию биомембран, активацию антиокислительной активности, нормализующее влияние на пул аминокислот в тканях и органах.

Перспективы использования аминокислот при наркоманиях

Существуют различные гипотезы относительно причин, приводящих к развитию зависимости от наркотиков. Однако, как и в случае с алкоголизмом, единой теории, объясняющей механизмы формирования наркотической зависимости и других проявлений наркоманий, нет. Одна из известных теорий развития наркоманий — нейромедиаторная, согласно которой употребление наркотиков в течение длительного времени приводит к существенным изменениям функционального состояния катехоламиновой нейромедиации и дисбалансу в продукции тормозных и возбуждающих нейромедиаторных аминокислот в головном мозге. Это основная причина снижения общего тонуса и повышения возбудимости больных наркоманией, особенно в состоянии отмены потребления наркотиков [2].

Действительно, формирование болезненного пристрастия к опиатам сопровождается сдвигами в обмене биогенных аминов и нейроактивных аминокислот в ткани головного мозга, что обусловливает физиологические проявления физической зависимости и абстинентного синдрома. В частности, для нормализации нейромедиаторных нарушений при кокаиновой наркомании предложено включить в схему лечения больных аминокислоты — предшественники дофамина, серотонина и ГАМК [65]. Предположительно такая терапия способна уменьшить патологическое влечение к наркотику, сократить частоту отказов от лечения, предотвратить развитие депрессии после прекращения злоупотребления. В связи с этим в последние годы проводятся исследования по изучению и изысканию природных соединений — естественных метаболитов среди аминокислот и их производных, способных оказывать корригирующее влияние на нарушения обменных процессов в органах и тканях, связанных с наркотизацией.

Результаты наших исследований показали, что хроническая морфиновая интоксикация вызывает нарушение обмена и содержания нейроактивных аминокислот в ЦНС, и некоторые симптомы наркомании могут быть связаны с нейротоксичным действием возбуждающих аминокислот и гипоактивностью тормозных [15]. В частности, хроническая морфиновая интоксикация (введение морфина крысам в течение 14 дней) характеризуется достоверным и значительным возрастанием уровней ГАМК (на 168 %) и аланина (на 69 %), а также активацией ферментов катаболизма ГАМК и сукцинатдегидрогеназы [15]. Продукты метаболизма морфина взаимодействуют с SH-группами белков, ферментов, что приводит к снижению содержания в клетках восстановленного глутатиона, являющегося одним из компонентов антиоксидантной системы организма [25]. Активируя перекисное окисление липидов, морфин обладает гепатотропным действием. В то же время аминокислоты способны изменять обменные процессы в органах и тканях. Так, входящий в состав «Тавамина» таурин, являющийся продуктом превращения серосодержащих аминокислот, активирует дофаминовую и серотониновую систему, транспорт незаменимых аминокислот в ткани, гликолиз, цикл лимонной кислоты, вызывает антиоксидантный и мембраностабилизирующий эффекты [25]. Показано также, что аминокислоты с разветвленной углеродной цепочкой (лейцин, валин и изолейцин) оказывают детоксицирующее, антиоксидантное, нейромодуляторное и иммунокорригирующее действие на организм. Эти аминокислоты активируют синтез ДНК, белка, транспорт тРНК, ингибируют процесс протеолиза [21]. Следовательно, назначение аминокислотной композиции «Тавамин» на фоне морфиновой интоксикации способствует нормализации в головном мозге животных обмена ГАМК и содержания некоторых нейроактивных аминокислот, нарушенных при длительной нагрузке морфином. Вторичные нарушения нейротрансмиттеров частично могут уменьшаться за счет гепатопротективных свойств препарата.

На основе результатов фундаментальных исследований, а также данных о нарушениях обмена аминокислот в крови больных опийной наркоманией нами был разработан и апробирован в клинике способ купирования опийного абстинентного синдрома, основанный на внутривенном капельном введении препарата «Полиамин», а также оксибутирата натрия в изотоническом растворе хлористого натрия. Способ успешно прошел испытания и зарегистрирован как изобретение (А.с. № 2478А).

Таким образом, применение аминокислот, их производных, а также композиций этих соединений представляется перспективным для коррекции метаболических нарушений и лечения висцеральной патологии при алкоголизме и наркоманиях. Результаты проведенных исследований указывают на необходимость дальнейшего изучения биохимических и молекулярных механизмов влияния аминокислот на метаболические и морфологические последствия хронического потребления алкоголя и наркотиков.

Литература 

1.      Альтшулер В.Б. // Человек и лекарство: Тез. докл. I нац. рос. конгресса. — М., 1993. — С. 423.

2.      Анохина И.П., Коган Б.М., Маньковская И.В. и др. // Фармакология и токсикология. — 1990. — Т. 53, № 4. — С. 4—9.

3.      Виницкая А.Г. Алкогольная интоксикация и ферменты метаболизма ГАМК в мозге при действии некоторых нейроактивных соединений: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. — Мн., 1994. — 20 с.

4.      Виницкая А.Г., Лелевич В.В., Канунникова Н.П. // Весцi АН Беларусi. Сер. бiял. навук. — 1999. — № 4. — С. 121—127.

5.      Ганиев Х.Г. Патогенетическое и дифференциально-диагностическое значение содержания свободных аминокислот в печени и биологических жидкостях при гепатитах и циррозах: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1986.— 47 с.

6.      Головко С.И., Зефиров С.Ю., Головко А.И. и др. // Эксперим. и клин. фармакология. — 2000. — Т. 63, № 3. — С. 70—73.

7.      Данченко Е.О. // Медицинские и социально-психологические проблемы алкогольной и наркотической зависимости: М-лы 1-й Рос.-Бел. конф. — Витебск, 2002. — С.119—123.

8.      Князев Ю.Н. // Там же. — С.49—51.

9.      Козловский А.В. Характеристика фонда свободных аминокислот сыворотки крови в динамике алкогольного абстинентного синдрома: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1993. — 20 с.

10.    Козловский А.В., Лелевич В.В., Виницкая А.Г., Максимчук В.П. // Мед. новости. — 2001. — № 2 .— С.34—36.

11.    Козловский А.В., Лелевич В.В., Виницкая А.Г. // Вопр. наркологии. — 1999. — № 1. — С. 79—84.

12.    Козловский А.В., Разводовский Ю.Е., Лелевич В.В. // Мед. новости. — 2000. — № 7. — С. 58—60.

13.    Козловский А.В., Лелевич В.В., Виницкая А.Г. // Медицинские и социально-психологические проблемы алкогольной и наркотической зависимости: М-лы 1-й Рос.-Бел. конф. — Витебск, 2002. —С.53—55.

14.    Козловский А.В., Лелевич В.В., Шейбак В.М., Воробьев В.В. // Биологически активные соединения в регуляции метаболического гомеостаза: М-лы междунар. науч. конф. — Гродно, 2000. — Ч.1. — С. 243—246.

15.    Лелевич В.В., Виницкая А.Г., Дорошенко Е.М., Нефедов Л.И. // Нейрохимия. — 2000. — Т. 17, № 3. — С. 202—206.

16.    Лелевич В.В., Козловский А.В., Виницкая А.Г. и др. // Медицинские и социально-психологические проблемы алкогольной и наркотической зависимости: М-лы 1-й Рос.-Бел. конф. — Витебск, 2002. — С.68—70.

17.    Морозов Г.И. // Вестн. АМН СССР. — 1988. — № 3. — С. 5—10.

18.    Островский Ю. М., Садовник М. Н., Сатановская В.И. // Вести АН БССР. Сер. биол. наук. — 1979. — № 2. —С.81—83.

19.    Пауков В.С. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. — 1996. — Т. 122, № 12. — С. 604—610.

20.    Угрюмов А.И. // Вопр. наркологии. — 1990. — № 3. — С. 47—50.

21.    Шейбак В.М. Обмен аминокислот и кофермента А при алкогольной интоксикации. — Гродно, 1998. — 153 с.

22.    Шишов В.И. // Фармакология и токсикология. — 1978. — Т.41, № 2. — С.230—235.

23.    Anh Dung L., Khanna G. M., Kalant H. // Psychopharmacology. — 1979. — V. 61, N 2. — P. 125—129.

24.    Badawy A.B. // Alcohol and Alcoholism. — 1998. — V. 33, N 1. — P. 66—72.

25.    Birdsall T.C. // Altern. Med. Rev. — 1998. — V. 3, N 2. — P. 128—136.

26.    Bolo N., Nedec J.F., Muzet M. et al. // Psychiatry Res. — 1998. — V. 82, N 2. — P. 115—127.

27.    Carmel R., James S.J. // Nutr. Rev. — 2002. — V. 60, N 7. — P. 215—221.

28.    Chiba T., Kawai K., Ikenaka K. // BBA. — 1983. — V. 755, N 3. — P. 420—427.

29.    Cibin M., Gentile N., Fessi M. // Biomed. & Soc. Aspects Alcohol.: Proc. of the IV Congr. of the ISBRA. — Amsterdam, 1988. — N 177. —77 р.

30.    Dahchour A., De Witte Ph. // Prog. Neurobiol. — 2000. — V. 60, N 4. — P. 343—362.

31.    Dorato M.A. // G. Pharm. Sci. — 1977. — V. 66, N 1.— P. 35—39.

32.    Erickson C.K. // Pathog. Alcohol.: Biol. Factors. — New York; London, 1983. — P. 591—611.

33.    Fadda F., Rossetti Z.L. // Progress in Neurobiol. — 1998. — V. 56. — P. 385—431.

34.    Fisher J.E., Yoshimura N., Aguirre A. // Amer. J. Surg. — 1974. — V. 127. — P. 40—47.

35.    Freed W. // Pharmacol. Biochem. and Behav. — 1978. — V. 8, N 5. — P. 509—514.

36.    Freund G., Anderson K.J. // Alcohol Clin. Exp. Res. — 1999. — V. 23, N 1. — P. 1—6.

37.    Gelfand B.A., Glickman M.G., Jacol R. // Amer. J. Physiol. — 1986. — V. 250. — P. 407 — 413.

38.    Halsted C.H., Villanueva J.A., Devlin A.M., Chandler C.J. // J. Nutr. — 2002. — V. 132, N 8 (Suppl.). — P. 2367S—2372S.

39.    Hashii L. // Nichidai Igaku Zasshi . — 1980. — V. 39, N 3. — P. 231—240.

40.    Kerai M.D., Waterfield C.J., Kenyon S.H. et al. // Amino Acids. — 1998. — V. 15, N 1—2. — P. 53—76.

41.    Kervinen K., Sarolainen M.G., Tikkanen M.G., Kesaniemi Y.A. // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1991. — V. 15, N 6. — P.1050—1055.

42.    Kitamoto Y., Maeda H. // J. Biochem. — 1980. — V. 87, N 5. — P. 1519 —1530.

43.    Lieber Ch.S. // Drugs. —1990. — V. 40, N 3. —P. 23—44.

44.    Lцscher W. // Brain Res. — 1989. — V. 501, N 1. — P. 198—203.

45.    Majumdar S.K., Shaw G.K., Thomson A.D. // Med. Hypothesis. — 1983. — V. 12. — P. 239—251.

46.    Mason B.J. // J. Clin. Psychiatry. — 2001. — V. 62, Suppl. 20. — P. 42—48.

47.    Medina V.A., Donohue T.M., Sorrell M.F., Tuma D.G. // G. Lab. & Clin. Med. — 1985. — V. 105, N 1. — P. 5—10.

48.    Moxly E., Caballeria J., Mitchell M.C. // Hepatology. — 1991. — V. 14, N 6. — P. 1090—1096.

49.    Myrick H., Brady K.T., Malcolm R. // Amer. J. Addict. — 2001. — N 10. Suppl. — P. 3—15.

50.    Nasrallan S.M., Galambos J.T. // Gastroentеrol. Clin. et Biol. — 1981. — V. 5, N 5. — P. 594 — 595.

51.    Olive M.F. // Amino Acids. — 2002. — V. 23, N 4. — P. 345—357.

52.    Perin A., Sessa A. // Pharmacol. Biochem. and Behav. — 1980. — V. 12, N 2. — Р. 324.

53.    Preedy V.R., Marway G.S., Macpherson A.G.S., Peters T.G. // Drug and Alcohol Depend. — 1990. — V. 26, N 1. — P. 1—8.

54.    Rammes G., Mahal B., Putzke J. et al. // Neuropharmacology. — 2001. — V. 40, N 6. — P. 749—760.

55.    Rossi-Fanelli F., Freund H. // Gastroenterology. — 1986. — V. 83, N 3. — P. 664—671.

56.    Rotskild M. // Biochem. Pharmacol. Etanol. — New York; London, 1975. — P. 179 —194.

57.    Roy A., Virkkunen M., Linnoila M. // Progr. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. — 1987. — V. 11, N 2—3. — P. 173—177.

58.    Salaspuro M. // Scand. J. Gastroenterol. — 1989. — V. 24, N 7. — P. 769—780.

59.    Sheibak V.M., Kozlovsky A.V., Zimatkin S.M. // New trends the Treatment of Alcoholism: Abstr. of the Intern. Conf. — Trieste, Italy, 1993. — P. 18.

60.    Shibata K., Onodera M., Suruhi T. // Biosci., Biotechnol. and Biochem. — 1992. —V. 56, N 10. — P. 1670.

61.    Shugalei V.S., Ananian A., Milutina N.P., Chi Rim Т.T. // Vopr. Med. Khim. — 1991. — V. 37, N 4. — Р. 51—54.

62.    Suda T., Matsuike T., Bun Y. // Gastroenterology. — 1989. — V. 96, N 5 (Suppl.) — P.664.

63.    Terg R., Levi D., Podesta A. // Prensa med. argent. — 1986. — V. 73, N 4. — P. 171—180.

64.    Theimer H. // Ernahr. Nutr. — 1986. — V. 10, N 6. — P. 415.

65.    Treatment of cocaine addiction / K. Blum, M.C. Trachtenberg. Matrix Technologies, Inc. (Houston, TX, USA). Patent N 523300. May 14, 1990.

66.    Toshikozu S., Musayuki N., Kiyoshi N. // Gop. G. Alcohol Stud. & Drug Depend. — 1993. — V. 28, N 3. — P. 120—127.

67.    Ward C.O. // Toxicol. and Appl. Pharmacol. — 1972. — V. 22, N 3. — P. 422— 426.

68.    Ward R.J., Colantuoni C., Dahchour A. et al. // Neuropharmacology. — 1997. — V. 36, N 2. — P. 225—232.

69.    Ward R.J., Martinez J., Ball D. et al. // Adv. Exp. Med. Biol. — 2000. — V. 483. — P. 375—381.

70.    Watanabe A., Hobara N., Kobayachi M., Nagashima H. // Res. Commun. Subst. Abuse. — 1985. —V. 6, N 4. — P. 247—250.

71.    Weber F. L., Bagby B.S., Licato L. // Hepatology. — 1990. — V. 11, N 6. — P. 942—950.

72.    Wilde M.I., Wagstaff A.J. // Drugs. — 1997. — V. 53, N 6. — P. 1038—1053.